為及時滿足國內(nèi)臨床用藥需求，國家衛(wèi)生健康委員會分別于2019年10月、2021年2月發(fā)布2批《鼓勵仿制藥品目錄清單》。檢索并整理了《鼓勵仿制藥品目錄（第二批）》納入品種的適應(yīng)證、批準(zhǔn)文號數(shù)量、臨床試驗登記等信息，結(jié)合美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布的生物等效性研究個藥指南，對目錄中涉及的相關(guān)品種生物等效性研究要求進行梳理，結(jié)合品種特征與生物等效性研究要求進行了初步分析，以期為國內(nèi)研究機構(gòu)及企業(yè)開展相關(guān)研究提供科學(xué)依據(jù)與參考。
仿制藥在我國醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)中發(fā)揮重要作用。2019年6月，國務(wù)院辦公廳發(fā)布的《關(guān)于印發(fā)深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革 2019 年重點工作任務(wù)的通知》［1］，在國家層面正式提出制定鼓勵仿制藥品目錄要求；同年10月，國家衛(wèi)生健康委員會（簡稱國家衛(wèi)建委）正式發(fā)布《關(guān)于印發(fā)第一批鼓勵仿制藥品目錄的通知》［2］，共納入 33 個品種，首次提出我國臨床急需、鼓勵仿制的品種清單；2021年2月，國家衛(wèi)健委正式發(fā)布《關(guān)于印發(fā)第二批鼓勵仿制藥品目錄的通知》，共納入17個品種。
本文首先對我國鼓勵仿制藥品目錄相關(guān)政策進行梳理；而后，檢索并整理了《關(guān)于印發(fā)第二批鼓勵仿制藥品目錄的通知》［3］納入品種的適應(yīng)證、批準(zhǔn)文號數(shù)量、臨床試驗登記等信息；結(jié)合美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布的《生物等效性研究個藥指南》，對目錄中涉及品種的生物等效性研究要求進行梳理；最后，結(jié)合涉及品種的相關(guān)特征與生物等效性研究要求從批準(zhǔn)文號數(shù)量、適應(yīng)證情況、臨床試驗進展等方面提出分析。以期為國內(nèi)研究機構(gòu)及企業(yè)開展納入品種的相關(guān)研究提供科學(xué)依據(jù)與參考，進一步滿足國內(nèi)臨床用藥需求。
一、鼓勵仿制藥品目錄政策梳理
1.1 政策沿革
2017 年 10 月，國務(wù)院發(fā)布《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》［4］，首次在國家層面提出了降低仿制藥專利侵權(quán)風(fēng)險，鼓勵仿制藥發(fā)展；明確定期發(fā)布專利權(quán)到期、終止、無效且尚無仿制申請的藥品清單，引導(dǎo)仿制藥研發(fā)生產(chǎn)，提高公眾用藥可及性。這是近年來我國鼓勵仿制藥品目錄清單政策的雛形和開端。
2018 年，國務(wù)院發(fā)布《關(guān)于改革完善仿制藥供應(yīng)保障及使用政策的意見》［5］，正式提出制定鼓勵仿制藥品目錄，同時文件中進一步明確，由國家衛(wèi)健委、國家藥品監(jiān)督管理局會同相關(guān)部門制定，定期在國家藥品供應(yīng)保障綜合管理信息平臺等相關(guān)平臺發(fā)布，并實行動態(tài)調(diào)整。同年 12 月，國家發(fā)展和改革委員會、衛(wèi)生健康委員會、藥品監(jiān)督管理局等12部委聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于印發(fā)加快落實仿制藥供應(yīng)保障及使用政策工作方案的通知》［6］，再次強調(diào)要制定鼓勵仿制藥品目錄，并首次劃定了時間表，標(biāo)志著這一政策正式進入落地階段。
2019 年，國務(wù)院辦公廳發(fā)布的《關(guān)于印發(fā)深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革 2019年重點工作任務(wù)的通知》［1］強調(diào)，于 2019年 6月底前發(fā)布首批鼓勵仿制藥品目錄。隨即，國家衛(wèi)健委發(fā)布《關(guān)于第一批鼓勵仿制藥品目錄建議清單的公示》［7］，公示稿共涉及 34 個品種；10月初，《關(guān)于印發(fā)第一批鼓勵仿制藥品目錄的通知》［2］正式發(fā)布，共納入 33 個品種。2020 年 12月，國家衛(wèi)健委發(fā)布《關(guān)于第二批鼓勵仿制藥品目錄建議清單的公示》［8］，公示稿共涉及 19 個品種；2021年2月，《關(guān)于印發(fā)第二批鼓勵仿制藥品目錄的通知》［3］正式發(fā)布，共納入17個品種。
1.2 目錄納入原則及相關(guān)情況
鼓勵仿制藥品目錄納入的原則，主要參考《關(guān)于改革完善仿制藥供應(yīng)保障及使用政策的意見》［5］以及《關(guān)于印發(fā)加快落實仿制藥供應(yīng)保障及使用政策工作方案的通知》［6］等文件確定，具體需符合以下條件之一［9］：（1）臨床必需、療效確切、供應(yīng)短缺；（2）重大傳染病防治和罕見病治療所需；（3）處置突發(fā)公共衛(wèi)生事件所需；（4）兒童使用；（5）專利到期前一年尚未提出注冊申請的藥品等。
目錄更新頻率方面，自 2019 年起，每 2 年發(fā)布一批仿制藥品目錄，實行動態(tài)調(diào)整。配套政策方面，將鼓勵仿制藥品目錄內(nèi)的重點化學(xué)藥品、生物藥品關(guān)鍵共性技術(shù)研究列入國家相關(guān)科技計劃年度項目。對仿制企業(yè)而言，仿制納入鼓勵仿制藥品目錄的藥品，有資格進行藥品上市申請的優(yōu)先審評審批，亦有利于加快目錄相關(guān)品種仿制藥的上市速度。
二、鼓勵仿制藥品目錄（第二批）品種特征及FDA生物等效性研究個藥指南
2.1 目錄納入品種特征與臨床試驗登記情況
根據(jù)《關(guān)于印發(fā)第二批鼓勵仿制藥品目錄的通知》［3］中涉及品種情況，經(jīng)檢索國家藥品監(jiān)督管理局藥品監(jiān)管數(shù)據(jù)共享平臺（含進口及國產(chǎn)）、國家藥品監(jiān)督管理局藥審中心藥物臨床試驗登記與信息公示 平 臺（http：//www. chinadrugtrials. org. cn/index.html），從適應(yīng)證、劑型、有效準(zhǔn)文號數(shù)、藥物臨床試驗登記情況等（截至2022年9月15日），對涉及的17個品種逐一進行梳理，見表1。
2.2 目錄品種FDA生物等效性研究個藥指南梳理
按 照 美 國《 聯(lián) 邦 規(guī) 章 典 集 》（CFR）第 21 篇320.24，不同類型的證據(jù)可用于建立藥品一致的生物等效性方法，包括體內(nèi)研究、體外研究或兩者均有。體內(nèi)生物等效性研究是仿制藥研發(fā)和審批過程中必要的組成部分，一般指在相似的試驗條件下單次或多次給予相同劑量的試驗藥物后，受試制劑中藥物的吸收速度和的吸收程度與參比制劑的差異在可接受范圍內(nèi)。常規(guī)生物等效性研究通常是在健康受試者中開展，采用單劑量、雙線交叉研究設(shè)計，分析活動的生物體液樣本，得到藥品濃度和藥動學(xué)測量指標(biāo)，例如藥時曲線下面積（AUC）、峰濃度（Cmax）；采用雙單側(cè)檢驗法對生物等效性參數(shù)AUC、Cmax進行統(tǒng)計學(xué)分析，確定受試制劑和參比制劑給藥后估計的測量指標(biāo)的均值是否相當(dāng)。如果兩種藥品的AUC、Cmax的幾何平均數(shù)比率（GMR）的90% 置信區(qū)間落在 80.00%～125.00% 內(nèi)，通常判定兩藥品生物等效［10］。美國 FDA 自 2010 年 6 月開始陸續(xù)公布和更新《特定藥物的生物等效性指導(dǎo)原則》，目前已累計發(fā)布了 2 032個特定藥品生物等效性指導(dǎo)原則，為我國化學(xué)仿制藥一致性評價以及仿制藥的開發(fā)提供了指導(dǎo)與參考［11-12］。鼓勵仿制藥品目錄（第二批）涉及品種 FDA 生物等效性研究個藥指南見表2［13-27］。
三、鼓勵仿制藥品目錄（第二批）涉及品種淺析
3.1 目錄品種批準(zhǔn)文號及適應(yīng)證情況
鼓勵仿制藥品目錄（第二批）涉及品種共 17 個品種（19個劑型品種）、28個品種規(guī)格。從國內(nèi)現(xiàn)有批準(zhǔn)情況看，按照劑型品種梳理，其中國內(nèi)尚無批準(zhǔn)文號的品種 15個（占比 78.9%）、國內(nèi)已有批準(zhǔn)文號 1至 2個的品種 2個（占比 10.5%）、國內(nèi)已有批準(zhǔn)文號4～7個的品種2個（占比10.5%）?？梢钥闯錾婕暗拇蠖嗥贩N尚無批準(zhǔn)文號，其中僅米拉貝隆緩釋片批準(zhǔn)文號為 7 個，其中 4 個文號為原研廠家的原研進口產(chǎn)品，3個文號近2年批準(zhǔn)的國內(nèi)仿制藥。劑型分布方面，19個劑型品種中口服制劑 13個、吸入制劑3個、注射劑3個。適應(yīng)證方面，鼓勵仿制藥品目錄（第二批）涉及的 17 個品種中，神經(jīng)及精神系統(tǒng)藥物 7 個，呼吸系統(tǒng)藥物 3 個，消化系統(tǒng)藥物 2 個，內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物 2個 ，抗腫瘤藥物、泌尿系統(tǒng)藥物以及罕見病藥物各1個。參比制劑發(fā)布方面，截至 2022 年 9 月 15 日，本目錄涉及的 19 個劑型品種中，16 個已發(fā)布參比制劑，氟替美維吸入粉霧劑、瑪莫瑞林口服溶液、他司美瓊膠囊尚未發(fā)布參比制劑。
3.2 目錄品種臨床試驗進展
從 臨 床 試 驗 開 展 情 況 看 ，鼓 勵 仿 制 藥 品 目錄（第二批）涉及的 19 個劑型品種，可分為以下幾類 ：（1）尚 無 臨 床 試 驗 登 記 的 品 種 5 個（ 占 比26.3%），且涉及品種均未在國內(nèi)批準(zhǔn)上市；（2）臨床試驗正在進行的品種 2 個（占比 10.5%），涉及用于慢性阻塞性肺疾病氟替美維吸入粉霧劑和用于成人慢性特發(fā)性便秘普卡那肽片；（3）已由研究機構(gòu)完成臨床試驗品種 12個（占比 63.2%），其中用于成年膀胱過度活動癥（OAB）患者尿急、尿頻和/或急迫性尿失禁的對癥治療的米拉貝隆緩釋片、用于治療不宜口服降壓藥或口服降壓藥無效的高血壓的氯維地平注射用乳劑均已完成10項及以上臨床研究，有望及時滿足臨床需求。
3.3 目錄品種FDA個藥生物等效性研究要求
經(jīng)檢索、梳理FDA已發(fā)布的生物等效性研究個藥指南，鼓勵仿制藥品目錄（第二批）涉及的19個劑型品種，15 個品種已發(fā)布個藥指南，明確提出了仿制研究開展生物等效性試驗或體外研究的具體要求；初步分析其他 4 個品種屬溶液型注射劑或口服溶液劑，不適用于開展生物等效性研究。
參考 FDA 已發(fā)布的個藥指南的研究類型與試驗設(shè)計看，2 個吸入粉霧劑需開展體內(nèi)臨床終點生物等效性研究與體外研究；氯維地平注射用乳劑則僅需開展體外與參比制劑的對比研究；對于固體口服制劑，大多需開展空腹與餐后進行單劑量、兩交叉體內(nèi)生物等效性試驗，他司美瓊膠囊及 2 個吸入粉霧劑則僅需開展空腹條件下單劑量、兩交叉體內(nèi)生物等效性試驗。從生物等效性試驗受試者納入情況看，大多數(shù)品種需采用健康男性和女性開展研究，而對于普卡那肽片，則建議采用患者作為受試者開展研究；待測物方面，大多數(shù)品種選擇血漿中的活性成分為生物等效性試驗的待測物。
四、結(jié)語
為進一步貫徹落實黨中央國務(wù)院關(guān)于醫(yī)療器械藥品審評審批制度改革，新版《藥品注冊管理辦法》［28］已于2020年7月1日正式實施，其中單獨設(shè)計藥品加快上市注冊程序相關(guān)內(nèi)容，就具有明顯臨床價值的創(chuàng)新藥、仿制艾滋病、惡性腫瘤、重大傳染病及罕見病等疾病的臨床急需藥品實行優(yōu)先審評審批，彰顯出國家支持以人民健康為中心、以臨床價值為導(dǎo)向，持續(xù)推進藥品技術(shù)進步的決心。國家衛(wèi)健委發(fā)布的《關(guān)于印發(fā)第二批鼓勵仿制藥品目錄的通知》對第一批鼓勵仿制藥品目錄清單做了進一步補充與完善［29］，為國內(nèi)藥物研究機構(gòu)指明了產(chǎn)品開發(fā)的方向。
經(jīng)梳理、對比可見，鼓勵仿制藥品目錄（第二批）涉及的19個劑型品種中17個品種（占比89.4%）國內(nèi)現(xiàn)有批文在 3個及以下，且其中的 15個劑型國內(nèi)尚未批準(zhǔn)產(chǎn)品上市；19個劑型品種中的5個（占比26.3%）品種尚無研究機構(gòu)開展相關(guān)臨床試驗登記與研究；生物等效性研究方面，19 個制劑品種中的15個FDA已發(fā)布個藥指南，明確提出了開展生物等效性試驗或體外研究的具體要求；參比制劑方面，我國已發(fā)布目錄涉及 19個劑型品種的 16個已發(fā)布參比制劑。希望國內(nèi)外研究機構(gòu)及企業(yè)開展相關(guān)研究，積極開發(fā)、申報，及時滿足國內(nèi)臨床需求，進一步提升患者的獲得感與幸福感。
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