細(xì)胞治療產(chǎn)品（cell therapy product，CTP）是利用患者自身或供者來源的免疫細(xì)胞，經(jīng)過體外培養(yǎng)擴(kuò)增、活化或基因修飾、基因編輯等操作，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，激發(fā)或增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，從而達(dá)到控制疾病的治療方法 [1]。截至 2021 年國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)兩款 CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品［嵌合抗原受體 T 細(xì)胞（chimeric antigen receptormodifified T cells，CAR-T）］，開啟了中國(guó) CTP 的商業(yè)化道路。然而，細(xì)胞治療產(chǎn)品的研發(fā)和上市后管理都處于摸索階段，由于上市獲批企業(yè)較少，目前仍參考生物制品上市后變更指導(dǎo)原則，但此指導(dǎo)原則尚未考慮 CTP 的特殊性，隨著越來越多的 CTP 產(chǎn)品逐步獲批上市，將面臨更多的變更問題。目前工業(yè)界已經(jīng)上市的 CTP 均為自體療法，須定制生產(chǎn)。CTP 涉及質(zhì)粒，病毒，細(xì)胞等原料的生產(chǎn)步驟繁雜，每一個(gè)工藝步驟涉及原材料眾多，每批產(chǎn)量有限，因此，與傳統(tǒng)藥物相比，CTP 的變更管理更具挑戰(zhàn)性。
1. 我國(guó)現(xiàn)行藥品上市后變更制度下的 CTP 上市后變更管理方法
我國(guó)目前 CTP 的變更主要參照照指導(dǎo)原則并根據(jù)企業(yè)的需求設(shè)置如下管理方法。
1.1 變更管理的指導(dǎo)原則
在技術(shù)層面，已上市藥品制劑變更藥用輔料或藥包材的，或其使用的藥用輔料或藥包材發(fā)生技術(shù)變更的，CTP 上市許可持有人仍然按照《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[2]、《已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[3] 及《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[4] 等要求開展研究，并按照現(xiàn)行藥品注冊(cè)管理有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。
1.2 變更的分類
我國(guó)藥品上市后變更分為注冊(cè)管理事項(xiàng)變更和生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)變更。而注冊(cè)管理事項(xiàng)變更包括藥品注冊(cè)批準(zhǔn)證明文件及其附件載明的技術(shù)內(nèi)容和相應(yīng)管理信息的變更，具體變更管理要求按照《藥品注冊(cè)管理辦法》及相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)變更包括藥品生產(chǎn)許可證載明的許可事項(xiàng)變更和登記事項(xiàng)變更，具體變更管理要求按照《藥品注冊(cè)管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》及藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。對(duì)于生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)變更，一般按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》和省級(jí)藥監(jiān)部門的具體規(guī)定向省藥監(jiān)局生產(chǎn)監(jiān)督部門進(jìn)行申報(bào)并獲得批準(zhǔn)。注冊(cè)變更管理類別根據(jù)法律法規(guī)要求和變更對(duì)藥品安全、有效和質(zhì)量可控性可能產(chǎn)生影響的風(fēng)險(xiǎn)程度，分為審批類變更、備案類變更和報(bào)告類變更，分別按照《藥品注冊(cè)管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》的有關(guān)規(guī)定經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實(shí)施或報(bào)告。藥品上市許可持有人根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，全面評(píng)估、驗(yàn)證變更事項(xiàng)對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響 [5]。
1.3 變更分類及申報(bào)方式的確定
1.3.1 持有人變更
申請(qǐng)變更持有人，藥品的生產(chǎn)場(chǎng)地、處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等與原藥品一致的，由受讓方質(zhì)量部向省藥監(jiān)局生產(chǎn)監(jiān)督部門提出生產(chǎn)許可證新辦或變更申請(qǐng)。
流程準(zhǔn)備申報(bào)資料，向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心提出補(bǔ)充申請(qǐng)。
持有人名稱、生產(chǎn)企業(yè)名稱、生產(chǎn)地址名稱等變更，由質(zhì)量部向省藥監(jiān)局生產(chǎn)監(jiān)督部門提出藥品生產(chǎn)許可證相應(yīng)事項(xiàng)變更，取得變更后的生產(chǎn)許可證后，按照流程要求準(zhǔn)備申報(bào)資料，提交到省局進(jìn)行備案。
持有人可以依據(jù)管理和生產(chǎn)技術(shù)的變化對(duì)變更管理
類別進(jìn)行調(diào)整。降低技術(shù)指導(dǎo)原則中明確的變更管理類別，要與省級(jí)藥品監(jiān)管部門溝通并達(dá)成一致意見后實(shí)施。變更的核心是風(fēng)險(xiǎn)管理，風(fēng)險(xiǎn)管理的核心是可比性研究。如果監(jiān)管方和申請(qǐng)人意見不一致，應(yīng)遵循就高不就低的原則，不得降低變更管理類別。
藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更 ：藥品上市許可持有人向省藥監(jiān)局生產(chǎn)監(jiān)督部門提出生產(chǎn)許可證變更申請(qǐng)，在《藥品生產(chǎn)許可證》變更獲得批準(zhǔn)后，按照已上市產(chǎn)品的藥學(xué)變更流程確定變更分類。受托方的質(zhì)量部按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》等相關(guān)文件要求，辦理《藥品生產(chǎn)許可證》變更。
1.3.2 已上市藥品的藥學(xué)變更
參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，根據(jù)實(shí)際變更內(nèi)容充分評(píng)估該變更可能對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性影響的風(fēng)險(xiǎn)程度，確定變更管理類別。
1.4 以下類別的變更需在實(shí)施前報(bào)國(guó)家藥品監(jiān)管部門審批
按照《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》屬于重大變更和中等 A 類變更的事項(xiàng)。按《已上市藥品臨床變更技術(shù)指導(dǎo)原則》規(guī)定，屬于重大變更及中等變更的事項(xiàng)。平臺(tái)標(biāo)記為Ⅰ的輔料、藥品包裝材料作為輔包來源的變更或增加。申請(qǐng)人完成藥品批準(zhǔn)證明文件載明的研究事項(xiàng)等，按照藥品監(jiān)管部門的要求予以補(bǔ)充，申請(qǐng)方式提交結(jié)果的變更需在實(shí)施前報(bào)持有人所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門備案。
2.CTP 企業(yè)上市后變更面臨的挑戰(zhàn)
2.1 CTP 的獨(dú)特性
CTP 上市后觸發(fā)變更的主要驅(qū)動(dòng)因素是生產(chǎn)成本、生產(chǎn)效率和降低國(guó)外技術(shù)和材料的限制，由于目前CAR-T 的生產(chǎn)特別是在臨床試驗(yàn)階段，很多工藝方法尚不成熟，為了保證臨床試驗(yàn)的進(jìn)行，在最初工藝開發(fā)階段選用進(jìn)口原材料，且臨床階段生產(chǎn)規(guī)模較小，而上市后企業(yè)考慮到成本以及規(guī)模的限制，需要進(jìn)行更換的物料種類較多，這為企業(yè)上市后變更難度帶來嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。
2.2 國(guó)家與地方的協(xié)調(diào)統(tǒng)一的沖突挑戰(zhàn)
目前對(duì)于已上市的產(chǎn)品發(fā)生的變更，涉及注冊(cè)管理方面的以品種為主線，審批類變更的集中于國(guó)家級(jí)藥監(jiān)部門，而備案類和報(bào)告類分散于省級(jí)藥監(jiān)部門。涉及生產(chǎn)監(jiān)管方面，以持有人、生產(chǎn)企業(yè)為主線，全面分散于省級(jí)藥監(jiān)部門。目前的管理模式面臨的挑戰(zhàn)是國(guó)家與省、省與省之間的協(xié)調(diào)統(tǒng)一，信息對(duì)稱，以及對(duì)于審評(píng)的尺度把控和一致性協(xié)調(diào)也是目前面臨的挑戰(zhàn)。
2.3 行政審批要求與技術(shù)要求的沖突挑戰(zhàn)
比如對(duì)于原輔料包材，行政審批涉“Ⅰ”者皆需要審批，而技術(shù)要求則歸為可能中等或微小的變更。又如，對(duì)于進(jìn)口物料的國(guó)產(chǎn)化，行政審批要求按新申請(qǐng)審批，而技術(shù)要求則將生產(chǎn)場(chǎng)地的變更多歸為中等變更。這種沖突帶來的挑戰(zhàn)是行政要求拔高了變更的類別和要求，并且產(chǎn)生了不合理的 “ 技術(shù)困難 ”。
2.4 注冊(cè)管理與生產(chǎn)監(jiān)管的沖突挑戰(zhàn)
對(duì)于場(chǎng)地變更，注冊(cè)管理要求審查具體品種的研究和驗(yàn)證資料等，而生產(chǎn)監(jiān)管則要求只判定是否發(fā)起檢查。對(duì)于細(xì)胞治療產(chǎn)品，藥監(jiān)與企業(yè)過往經(jīng)驗(yàn)較少，遇到不確定問題較多，因此，面對(duì)挑戰(zhàn)，監(jiān)管與行業(yè)須增進(jìn)溝通，共同努力，減少不合理的 “ 一刀切 ” 和 “ 刻板 ” 規(guī)定。提高省級(jí)地方監(jiān)管的注冊(cè)核查能力，增強(qiáng)注冊(cè)管理與生產(chǎn)監(jiān)管的高效聯(lián)動(dòng)。
3.未來已上市 CTP 變更的管理思考
對(duì)于未來布局細(xì)胞治療領(lǐng)域的企業(yè)，建議盡早布局產(chǎn)品規(guī)劃，關(guān)鍵原輔料建議在工藝鎖定或正式上市 BLA前變更，減少變更所產(chǎn)生的影響。變更的主動(dòng)權(quán)可參看國(guó)際通用做法，交給上市許可持有人，鑒于我國(guó)當(dāng)前藥用輔料和藥包材關(guān)聯(lián)審評(píng)制度尚處于初期階段，藥用輔料、藥包材企業(yè)小而散亂，質(zhì)量意識(shí)不足，能力參差不齊，藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)人或藥品上市許可持有人對(duì)藥用輔料和藥包材變更風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及供應(yīng)商質(zhì)量管理體系審計(jì)經(jīng)驗(yàn)不足等實(shí)際情況，仍需發(fā)布評(píng)估藥用輔料、藥包材自身變更對(duì)于藥品的影響及風(fēng)險(xiǎn)的技術(shù)指導(dǎo)原則或者路徑，以實(shí)現(xiàn)政府監(jiān)管、行業(yè)自律、企業(yè)自覺的多維度藥品質(zhì)量保證體系 [6]。
生產(chǎn)監(jiān)管與注冊(cè)監(jiān)管緊密結(jié)合，“ 事前 ” 注冊(cè)申報(bào)前先完成生產(chǎn)許可變更，“ 事中 ” 注冊(cè)審評(píng)過程中按風(fēng)險(xiǎn)核查 / 檢查，“ 事后 ” 對(duì)持有人、生產(chǎn)企業(yè)持續(xù)合規(guī)檢查，建立有效的與監(jiān)管交流機(jī)制，特別是細(xì)胞治療行業(yè)，行業(yè)剛剛起步，可參考的經(jīng)驗(yàn)較少，并且與傳統(tǒng)行業(yè)差別較大，因此對(duì)于變更按照審批類別進(jìn)行分類，按照需要審批，備案和建立年度報(bào)告制度分類管理。
監(jiān)管方與 CTP 企業(yè)還需在如下方面完善 ：境內(nèi)境外同步變更，提高變更效率，加快推進(jìn) ICH Q12 的實(shí)施優(yōu)化 [7]，Q12 在 Q8、Q9、Q10、Q11 良好實(shí)施的基礎(chǔ)上，更注重產(chǎn)品的商業(yè)化階段，基于風(fēng)險(xiǎn)管理和科學(xué)的措施加強(qiáng)產(chǎn)品上市后變更管理統(tǒng)一變更管理可以使企業(yè)與監(jiān)管在產(chǎn)品的整個(gè)生命周期內(nèi)更好地管理 CMC 變更，便于實(shí)現(xiàn)基于風(fēng)險(xiǎn)的法規(guī)監(jiān)管和對(duì)評(píng)估及檢查的資源優(yōu)化。通過對(duì)于批準(zhǔn)后變更進(jìn)行有策略地管理有助于保證產(chǎn)品工藝的穩(wěn)定性 [8]。
建議打通注冊(cè)管理辦法與生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法的管理通道，注冊(cè)管理根據(jù)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)性評(píng)估，釋放一定的靈活度，而生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法則監(jiān)督保障管理不失控。
4.總結(jié)
綜上所述，CTP 企業(yè)在布局產(chǎn)品研發(fā)時(shí)應(yīng)逐步建立完善變更控制體系，不斷提升變更管理，明確持有人內(nèi)部變更分類原則、變更事項(xiàng)清單、工作程序和風(fēng)險(xiǎn)管理要求，應(yīng)將上市后變更科學(xué)合理地納入藥品全生命周期管理 ；考慮到 CTP 的特殊性和行業(yè)監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)較少，應(yīng)盡早與藥監(jiān)部門溝通，規(guī)劃并提供相關(guān)的研究信息。考慮到促進(jìn)整個(gè) CTP 行業(yè)發(fā)展及保障上市后藥品的安全為宗旨，希望監(jiān)管部門能重視 CTP，細(xì)化管理，降低風(fēng)險(xiǎn)，生產(chǎn)監(jiān)管與注冊(cè)監(jiān)管緊密配合，盡早出臺(tái) CTP 產(chǎn)品變更相關(guān)的管理辦法指導(dǎo)原則或基于原有指導(dǎo)原則的 CTP 特殊考量補(bǔ)充，為未來更多的細(xì)胞治療企業(yè)產(chǎn)品上市后變更提供指導(dǎo)，提升細(xì)胞治療產(chǎn)品全生命周期的監(jiān)管規(guī)范。通過行業(yè)與監(jiān)管部門密切配合，完善行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，共同促進(jìn) CTP 領(lǐng)域行業(yè)發(fā)展，為病人的安全與健康保駕護(hù)航。
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