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嘉峪檢測網(wǎng) 2023-01-12 06:19
近年以來，我國制劑開發(fā)不斷取得新的突破，但制劑從開發(fā)到工藝落地仍是一個(gè)極其漫長且艱難的過程，涉及的各個(gè)階段及部門工作中需求解決問題頗多，為何設(shè)計(jì)環(huán)節(jié)強(qiáng)調(diào)貫徹以終為始的思想理念？工藝的可放大性、生產(chǎn)性又如何保證？制劑轉(zhuǎn)移過程中為何還要特別注意“非結(jié)構(gòu)性數(shù)據(jù)”等等。
01、QbD框架下的制劑研發(fā)流程
制劑開發(fā)，不得不提的是QbD框架下的制劑研發(fā)流程。QbD，即質(zhì)量源于設(shè)計(jì)，是生產(chǎn)質(zhì)量一致的高價(jià)值產(chǎn)品（比如藥品）的重要方法；ICH Q8將其定義為以完善的科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理為基礎(chǔ)，按照預(yù)設(shè)的目標(biāo)，強(qiáng)調(diào)對產(chǎn)品和工藝過程的理解以及工藝控制的一個(gè)系統(tǒng)性的研究方法。
且隨著QbD研究方法的提出，制劑研發(fā)從總體藥品研發(fā)、生產(chǎn)工藝、工藝控制、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、控制策略、生命周期等方面的研究方法思路發(fā)生了轉(zhuǎn)變。
不同的研究方法比較
圖片來源：博騰講者PPT
QbD的框架結(jié)構(gòu)與制劑開發(fā)的流程
QbD理念的不斷發(fā)展及深入滲透，ICHQ8、Q9和Q10，以及近年新增的Q12和Q14從制劑開發(fā)、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理和質(zhì)量體系三方面入手，形成一個(gè)完整QbD結(jié)構(gòu)框架。以數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)、基于風(fēng)險(xiǎn)、通過多種手段及方法識別變異源，制定不同的設(shè)計(jì)空間，進(jìn)而制定風(fēng)險(xiǎn)控制策略，保證產(chǎn)品開發(fā)時(shí)的安全、有效、質(zhì)量可控。
QbD的結(jié)構(gòu)框架
圖片來源：博騰講者PPT
此外，QbD流程結(jié)合企業(yè)整體的質(zhì)量管理體系，能保證產(chǎn)品開發(fā)更加穩(wěn)定地運(yùn)行，并進(jìn)行持續(xù)優(yōu)化改進(jìn)，以保障產(chǎn)品的安全性、有效性。
而在ICH Q8制劑開發(fā)規(guī)定的流程中，涉及目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP）、關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）、風(fēng)險(xiǎn)評估、控制策略和生命周期管理等6個(gè)階段。其中每個(gè)階段涉及的工作量多且雜，此時(shí)，QbD框架下的制劑開發(fā)流程就起到了化繁為簡的作用，明確了干什么、產(chǎn)出目標(biāo)是什么、數(shù)據(jù)是什么，進(jìn)而匯總管理，起到知識管理的作用。
QbD框架下的制劑開發(fā)流程
圖片來源：博騰講者PPT
在對QbD框架下的制劑開發(fā)流程制劑開發(fā)早期與后期階段研究開發(fā)進(jìn)行對比發(fā)現(xiàn)。早期研究是一個(gè)快速的研究，更注重安全性；后期研究則是在安全性的基礎(chǔ)上，注重有效性。
早期與后期階段研究對比
圖片來源：博騰講者PPT
02、制劑早期與后期研究思路與方法
制劑早期的處方和工藝開發(fā)
早期制劑開發(fā)包括臨床前研究、IND enabling研究和IND/1期研究三個(gè)階段。
早期制劑開發(fā)，可被認(rèn)為是化合物（原料藥，DS）到制劑（DP）的一個(gè)過渡階段；藥物性質(zhì)的不同，具體開發(fā)思路不同，因此當(dāng)拿到一個(gè)化合物后，需根據(jù)藥物性質(zhì)，包括API的理化性質(zhì)（溶解度、穩(wěn)定性），臨床需求（給藥途徑、給藥方式、給藥體積等）進(jìn)行多方面的篩選與評估，并補(bǔ)充完善所需但欠缺的信息及數(shù)據(jù)。
早期制劑開發(fā)思路
圖片來源：博騰講者PPT
制劑后期開發(fā)的穩(wěn)健研究
后期制劑開發(fā)需要瞄準(zhǔn)產(chǎn)品上市，是可生產(chǎn)的，而且是穩(wěn)定生產(chǎn)的。主要涉及后期制劑工藝開發(fā)流程，DOE和歷史數(shù)據(jù)建模方法，控制策略 – 穩(wěn)健性三方面工作。
后期制劑工藝開發(fā)流程覆蓋2期臨床研究、3期臨床研究、藥品注冊申報(bào)和上市、生命周期管理；涉及很多工藝評估，包括工藝設(shè)計(jì)、工藝確認(rèn)/驗(yàn)證，以及持續(xù)工藝確認(rèn)三個(gè)階段。
那么如何確定工藝好不好，穩(wěn)不穩(wěn)定？就需思考對處方穩(wěn)健性問題、生產(chǎn)工藝選擇問題、分析方法、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和穩(wěn)定性問題等后期制劑開發(fā)的常見問題進(jìn)行思考。
后期制劑開發(fā)的常見問題
圖片來源：博騰講者PPT
對此，建議一是在早期制劑研發(fā)選擇和開發(fā)穩(wěn)健性良好的處方，工藝，在臨床樣品生產(chǎn)中確認(rèn)可接受的工藝能力；二是利用AQbD、基于風(fēng)險(xiǎn)和數(shù)據(jù)的方式開發(fā)分析方法，制定合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
此外，就處方/工藝穩(wěn)健性研究給出了思路主要有通過試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以及歷史數(shù)據(jù)建模的方法幫助評估制劑工藝研究的穩(wěn)定性。
處方/工藝穩(wěn)健性研究方法
圖片來源：博騰講者PPT
03、制劑技術(shù)轉(zhuǎn)移
工藝研究完成后，進(jìn)入技術(shù)轉(zhuǎn)移。技術(shù)轉(zhuǎn)移類型包括從研發(fā)到生產(chǎn)、產(chǎn)地轉(zhuǎn)移，以及公司內(nèi)外部之間的技術(shù)轉(zhuǎn)移。
制劑技術(shù)轉(zhuǎn)移路徑
圖片來源：博騰講者PPT
由于技術(shù)轉(zhuǎn)移是一個(gè)非常復(fù)雜的過程，涉及多個(gè)跨部門合作；因此，技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中存在很多注意事項(xiàng)：
1. 關(guān)注隱性知識，旨在確定并記錄轉(zhuǎn)出方現(xiàn)場的操作人員、主管和專家對每個(gè)單元操作的隱性知識；
2. 技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評估，審核開發(fā)和工藝數(shù)據(jù) ——審核產(chǎn)品開發(fā)和工藝數(shù)據(jù)的變更歷史，以了解關(guān)鍵變更（如原材 料供應(yīng)商/設(shè)備變更）對性能的潛在影響。確保提議的工藝變更或產(chǎn)品轉(zhuǎn)移不會重新產(chǎn)生先前解決的問題；更新風(fēng)險(xiǎn)評估 —— 應(yīng)收集單元操作的所有問題。
技術(shù)轉(zhuǎn)移時(shí)通常會涉及批量放大，生產(chǎn)工藝是與生產(chǎn)的批量相關(guān)聯(lián)的，由于在小試、中試與商業(yè)生產(chǎn)間還可能存在著所用工藝設(shè)備類型、構(gòu)造、物料、控制方法等方面的差異造成工藝放大過程通常會出現(xiàn)并不期望的問題，統(tǒng)稱為工藝放大問題。
工藝放大事實(shí)上是基于相似性與物料當(dāng)屬性進(jìn)行放大，一般需考慮以下因素：
1. 目 的：工藝放大的目的是暴露、發(fā)現(xiàn)與解決在大生產(chǎn)中可能發(fā)現(xiàn)的問題；
2. 采用逐級放大：根據(jù)小試工藝規(guī)模與擬定的大生產(chǎn)工藝規(guī)模（制劑規(guī)格、臨床需求量、生產(chǎn)設(shè)備能力等）之間的差距，進(jìn)行必要的逐級中試放大研究；
3. 一 致：放大研究所用的物料、工藝、流程及主要設(shè)備的操作原理等均應(yīng)與大生產(chǎn)一致，且最終中試的批量至少應(yīng)為工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的1/10以上；
4. 控制策略：結(jié)合對工藝的了解，對關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)及放大可能存在問題的步驟進(jìn)行重點(diǎn)研究，以確定適合商業(yè)化生產(chǎn)的工藝參數(shù)；
5. 以終為始：從前期的實(shí)驗(yàn)室初期研究開始，一直到中試、大生產(chǎn)，自始至終盡量站在未來產(chǎn)業(yè)化的角度，進(jìn)行處方和工藝的設(shè)計(jì)和研究。
04、小 結(jié)
制劑開發(fā)是一個(gè)不斷探索和完善的過程，將伴隨藥物研發(fā)的整個(gè)生命周期。隨著各研發(fā)階段策略及投入程度的變化，制劑工藝研發(fā)的策略與工藝落地點(diǎn)階段性把握顯得越來越重要；
尤其在中國新藥審批步入ICH標(biāo)準(zhǔn)、注射劑一致性評價(jià)已正式啟動(dòng)的大背景下。新藥研發(fā)企業(yè)和人員都做出了很大的努力和貢獻(xiàn)，在此過程中也遇到了一些問題需要探討交流。
Q1:創(chuàng)新藥一般是用原料藥做毒理嗎？
毒理批次是在早期研究中很重要的部分，并且是支持進(jìn)入臨床階段重要的數(shù)據(jù)支撐，針對不同的劑型會有一些差異。
如果是普通的口服固體制劑，通常是用原料藥進(jìn)行毒理研究，如果需要將API做成ASD，需要用ASD進(jìn)行研究。假設(shè)是一些注射或者眼科用藥，通常是將其制備成制劑進(jìn)行毒理研究。
Q2: 如果新藥一開始就選擇最簡單的制劑類型，會不會導(dǎo)致競品做成差異化的產(chǎn)品？
整體上說需要考慮的方面比較多，比如公司目前管線進(jìn)度、該品種上市時(shí)間要求，資金情況、市場上其他的相同領(lǐng)域競爭對手，還涉及藥品生命周期管理的問題。
對于不同的公司會有不同的策略和時(shí)間進(jìn)度。通常說，此時(shí)不是很確認(rèn)是否該化合物能否通過臨床的POC階段，核心是要快速推進(jìn)臨床。
因此在前期劑型考慮的時(shí)候首選普通的劑型，這樣開發(fā)的時(shí)間相對于復(fù)雜劑型更短，成本也更低。
在考慮患者順應(yīng)性和生物利用度的情況下，劑型的選擇順序是普通的口服制劑，如速釋的膠囊、片劑。
當(dāng)數(shù)據(jù)表明能夠達(dá)到預(yù)期設(shè)計(jì)以及關(guān)鍵臨床可能結(jié)果較好的時(shí)候，就具備了將新藥推上市場的條件，可以率先搶占市場先機(jī)，獲取市場收益，繼續(xù)支持研發(fā)投入。
除非有些特殊情況，使得PCC存在一定的問題，需要從制劑的手段進(jìn)行處理，這時(shí)會進(jìn)行一些復(fù)雜制劑的使用，首要目的是將藥物推上市場，而非為差異化而設(shè)計(jì)成復(fù)雜制劑建立技術(shù)壁壘。
從另一個(gè)角度考慮是產(chǎn)品生命周期管理的方式，比如常常拿來做例子的利培酮，先是新化合物通過普通的片劑上市，然后做成口崩片，緊接著作為注射微球復(fù)雜制劑上市，在化合物專利到期的情況下，通過不同的制劑形式延長了產(chǎn)品的生命周期。
Q3: 原料藥晶型研究，該考慮些什么？
1) 多晶型情況
審評及注冊資料會關(guān)注多晶型情況，及判斷是否為單一晶型或水合物。
API生產(chǎn)的結(jié)晶工藝:輔助重結(jié)晶的溶劑條件、工藝條件篩選，具備放大可行性,避免產(chǎn)生溶劑化物或混晶，另外重結(jié)晶會影響原料藥最終的雜質(zhì)譜。
2) 晶型穩(wěn)定性
API加速及長期穩(wěn)定性過程中，一般考慮監(jiān)測晶型穩(wěn)定性情況。同時(shí)，晶型不同穩(wěn)定性，化學(xué)穩(wěn)定性可能也存在差異。
制劑工藝過程，以及制劑產(chǎn)品的加速及長期穩(wěn)定性中，監(jiān)測API在制劑中的晶型穩(wěn)定性，確保貯藏期內(nèi)產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可靠。
3) 溶解度和生物利用度
原料藥的晶型不同，溶解度可能存在一定的差異，對于溶解度限制型的化合物，不同晶型的口服生物利用度可能存在差異。
4) 制劑的工藝特性
晶型的形態(tài)，粒徑分布，熔點(diǎn)，引濕性等，對下游的制劑工藝具有影響 (例如劑型的選擇，片劑中的載藥限，可壓性，粘沖特性，溶出度，化學(xué)穩(wěn)定性等)
5) 專利保護(hù)
在藥物的原料藥專利類型中，除化合物通式結(jié)構(gòu)和具體結(jié)構(gòu)外，衍生物包括鹽型，晶型，水合物等需要申請專利保護(hù)。一方面延長化合物的專利期限，一方面避免其他人申請?jiān)摼偷膶＠?，?dǎo)致權(quán)益糾紛。
6) 新藥開發(fā)晶型策略
根據(jù)項(xiàng)目進(jìn)度緊急情況、風(fēng)險(xiǎn)評估情況，確立臨床前的晶型鹽篩研究策略。包括同API工藝規(guī)模，批次批量，與毒理研究批，制劑橋接的關(guān)系等。
Q4: 制劑晶型研究，有哪些注意事項(xiàng)？
在原料藥對于晶型的研究基礎(chǔ)上，制劑考慮的角度主要是在兩個(gè)主要方面，對于溶解度和生物利用度的影響；對于制劑工藝選擇和穩(wěn)定性的影響。
首先，對于溶解度和生物利用度的影響，原料藥的晶型不同，溶解度可能存在一定的差異，對于溶解度限制型的化合物，不同晶型的口服生物利用度可能存在差異。此時(shí)，有時(shí)需要進(jìn)行增溶的處理，主要是通過常用的如微粉化、變成無定形、包合、加入表活，乳化等手段，使得體系變成高能態(tài)或者提高體系的可潤濕性，此時(shí)需要關(guān)注高能態(tài)的穩(wěn)定時(shí)間能持續(xù)多久，提高潤濕性的情況下，穩(wěn)定性如何。否則就算當(dāng)時(shí)達(dá)到了目的，但是不能穩(wěn)定一段時(shí)間，后續(xù)還是會影響藥物在體內(nèi)的暴露量。
其次，關(guān)注晶型和晶癖，晶型是晶體內(nèi)部分子排列方式，以熔化熱值表示；而晶癖是晶體的展現(xiàn)形式，以三維尺寸和表面形態(tài)表示。同樣的晶型可以具有不同的晶癖；而晶癖相同可以具有完全不同的晶型；結(jié)晶條件可以同時(shí)改變晶型和晶癖。
對于制劑工藝過程而言，晶癖的影響會更大一些，比如影響粉體流動(dòng)性進(jìn)而影響混合或者含量均勻度，比如長針狀、片狀結(jié)晶流動(dòng)性差，樹狀晶體不易滑動(dòng)，長寬比小于5的話流動(dòng)性比較好。另外也會影響可壓性，導(dǎo)致生產(chǎn)過程中發(fā)現(xiàn)頂裂、層裂等現(xiàn)象，比如板狀結(jié)晶由于回復(fù)彈性高易裂片，桿狀晶體的壓縮物硬度低等。
制劑的工藝過程常常通過物理手段進(jìn)行，還需要考慮外界給到的能量是否影響晶型的轉(zhuǎn)變，通常要研究在單元操作前后藥物的晶型是否有變化，比如粉碎前后、濕法/干法制粒前后、壓片前后藥物的晶型是否有變化，從而確保制劑的工藝不會對藥物晶型產(chǎn)生影響從而改變藥物溶解度甚至是暴露量等。
Q5: QbD原則下如何理性地設(shè)計(jì)控釋制劑？
QbD可以認(rèn)為是一種方法論，如何采用一些列的方式將風(fēng)險(xiǎn)識別出來，并通過各種手段進(jìn)行研究，識別出主要的影響因素并加以研究，從而進(jìn)行控制最終保證質(zhì)量的一種方式。
對于一個(gè)新藥而言，假設(shè)需要采用控釋制劑的方式，其基本的邏輯來自于未滿足的臨床需要，比如順應(yīng)性，毒副作用等，早期開發(fā)的新藥，往往選用普通的制劑手段，存在著決溶解度、穩(wěn)定性、吸收、代謝等問題，這通常導(dǎo)致了生物利用度差，藥效底和副作用等問題。
采用某些制劑技術(shù)，比如載體、釋放系統(tǒng)和給藥途徑等來攻克哪個(gè)問題，使得目標(biāo)藥品在吸收、副作用、順應(yīng)性方面比原來的API或者普通劑型都有較明顯的提升此種情況下，QbD更多在設(shè)計(jì)階段能保證目標(biāo)明確、設(shè)計(jì)的規(guī)范性和思考的完整性，避免早期目標(biāo)不明確導(dǎo)致的開發(fā)后期混亂。
控釋制劑作為一種調(diào)節(jié)藥物釋放速度的制劑方式和劑型，基本邏輯是控釋藥物的釋放速度，降低血藥濃度波動(dòng)。若前期的研究中有較為充分的PK-PD，那需要首選制定一個(gè)目標(biāo)體內(nèi)釋放速率，并作為QTPP，也就是目標(biāo)質(zhì)量概況。據(jù)此制定關(guān)鍵質(zhì)量屬性。
選擇相應(yīng)的制劑手段進(jìn)行制劑的初期設(shè)計(jì)，通過一些輔助手段如PK建模了解IVIVC/IVIVR，臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等收集基礎(chǔ)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析判斷，預(yù)測臨床階段研究的體內(nèi)表現(xiàn)，并通過單次或多次PK等研究進(jìn)行POC。
同時(shí)針對質(zhì)量而言，采用常規(guī)的DOE或者歷史數(shù)據(jù)建模等方式，評價(jià)制劑處方工藝的穩(wěn)健性，使生產(chǎn)出藥品能夠具有良好的穩(wěn)健性。
Q6:片劑壓成后，硬度不夠該怎么解決？
首先看一下制定硬度范圍時(shí)候一些考慮，片劑的硬度下限主要考慮是在后面藥片進(jìn)行轉(zhuǎn)移、包衣、包裝等過程中能否具有一定的機(jī)械強(qiáng)度保證不破損，硬度上限通常是考慮到藥物的崩解和溶出，不能嚴(yán)重阻礙藥物的釋放。因此在研究過程中需要對于硬度的范圍通過脆碎度、溶出等手段進(jìn)行考察。
造成硬度不夠的原因有很多，可以從藥物自身特性、處方組成、輔料比例、輔料型號、供應(yīng)商、工藝選擇、參數(shù)控制等方面進(jìn)行原因分析。
比如處方中API的特性、占比以及輔料選擇，如果藥物晶癖的特點(diǎn)導(dǎo)致的，強(qiáng)度大但是韌性不足，但經(jīng)不起碰撞和震搖。需要調(diào)整處方，平衡體系的彈性和脆性物料比例。
如果黏合劑用量不足，使顆粒粗細(xì)分布不勻，并且細(xì)粉過多，可選用適當(dāng)黏合劑或增加用量、改進(jìn)制粒工藝。
如果潤滑劑過量，則需要調(diào)整處方，考察不同用量下的硬度情況。
如果顆粒含水量太少，在制粒時(shí)，按不同品種應(yīng)控制顆粒的含水量，有時(shí)需要控制較窄的操作空間。
壓片過程的控制，如果通過調(diào)整處方很難達(dá)到效果，需要配合設(shè)備情況進(jìn)行，比如增加預(yù)壓控制、調(diào)節(jié)入模深度、降低轉(zhuǎn)速，增加dwell time等工藝方法，排除模具中空氣、延長粉體壓制時(shí)間來解決。
Q7: 請問在濕法制粒的過程中，工藝放大對于剪切力如何去預(yù)測和模擬呢？
濕法制粒對于工業(yè)藥劑來說是比較傳統(tǒng)的制備工藝，從模擬的角度而言，有很多的文獻(xiàn)和研究從工程的角度進(jìn)行過考察，存在的問題是在某些范圍內(nèi)使用模型可以驗(yàn)證；但是換了環(huán)境或者條件，再進(jìn)行模擬的時(shí)候非常容易出現(xiàn)偏差，縱向和橫向上很難進(jìn)行推廣，找到一個(gè)普遍適用的模型。
其原因也是在于改工藝處理的是個(gè)非均相的粉體體系，并且后面還伴隨著液體的加入，使得物體運(yùn)動(dòng)形式比較復(fù)雜。而各種模擬手段的基礎(chǔ)都是物理運(yùn)動(dòng)機(jī)理，但是對于濕法制粒處理的粉體而言，粒徑過小，沒有較為合適計(jì)算運(yùn)動(dòng)的數(shù)學(xué)模型，計(jì)算量大不說，計(jì)算結(jié)果也不準(zhǔn)確，結(jié)果偏差較大，如果進(jìn)行參數(shù)調(diào)節(jié)，還存在過擬合現(xiàn)象，無法進(jìn)行推廣。
因此這也是濕法制粒進(jìn)行工藝放大的難點(diǎn)所在。因此比較實(shí)際的方式還是通過Froude進(jìn)行攪拌槳轉(zhuǎn)速的計(jì)算，然后根據(jù)粉體實(shí)際的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)進(jìn)行調(diào)整，通常情況下，F(xiàn)roude計(jì)算的轉(zhuǎn)速比較大，需要下調(diào)。
加液體的時(shí)候采用分步加入，中間停頓取樣考察，捏合的階段采用同樣原理收集不同捏合時(shí)間樣品，可考察制成濕顆粒的狀態(tài)，選取較為合適的捏合時(shí)間。
對于剪切刀轉(zhuǎn)速的選擇，通常其作用并非制粒，而是減少由于局部過濕等原因造成的團(tuán)聚，可在生產(chǎn)型設(shè)備上，采用之前項(xiàng)目常用的轉(zhuǎn)速范圍，如果沒有歷史數(shù)據(jù)，選取較為中等范圍的轉(zhuǎn)數(shù)。
來源：博藥
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