膜控型緩釋制劑是極為普遍的緩釋模型，包衣工藝是該類制劑制備工藝中最重要的一環(huán)，本文將較為詳細的討論緩釋包衣過程的研究及控制。
包衣工藝是普通固體口服制劑中較為常見的一種工藝，根據(jù)其包衣目的的不同可選擇不同的包衣處方組成，為實現(xiàn)不同的包衣目的在包衣工藝中研究的深度以及考察的指標亦是不同的。
就普通速釋制劑而言包衣功能一般表現(xiàn)為保護性以及辨識性，該類制劑的包衣工藝研發(fā)的主要內容在于選擇合適的包衣組成以及適當?shù)脑鲋兀谏a過程中主要以AQL檢查作為關鍵控制項；然對于膜控型緩釋制劑而言包衣工藝的功能不僅表現(xiàn)為保護性、辨識性還有控制藥物釋放的特性，為實現(xiàn)預期的釋放目標膜材的選擇和成膜的質量均極其重要，故而在研發(fā)過程中不僅需要研究不同處方的膜材組成還需重點研究包衣過程對成膜質量的影響行為。
膜材處方的選擇是一個較為復雜的話題，研發(fā)過程中對于該點的融會貫通需要研究者在明確自身目標的前提下對不同膜材的特性以及功能有相當?shù)牧私?，總之膜控型緩釋制劑的開發(fā)核心在于根據(jù)目標釋放行為設計合適的釋放機理進而才是選擇合適的材料配比以及優(yōu)化相應的包衣工藝，材料配比的研究以及包衣工藝的研究在不同緩釋機理的制劑研究中是基本類似的。
緩釋制劑膜材組成的考察主要體現(xiàn)為不同功能組分的配比以包衣增重的控制，通常可基于以往經驗對關鍵物料進行DOE篩選，由于緩釋膜材的處方篩選是基于釋放機理而定故而不在本文進行探討，下文主要以緩釋包衣過程為視角探析緩釋包衣過程值得注意的地方。
1、探析緩釋包衣層參數(shù)
包衣液的配制研究
包衣液配制主要目標是獲得穩(wěn)定的包衣液體系，包衣液體系主要由物料和溶劑組成。穩(wěn)定的包衣體系是指在整個包衣上藥的過程中包衣液始終處于均勻的狀態(tài)下，這種均勻狀態(tài)體現(xiàn)為物理以及化學的穩(wěn)定性，即包衣液的粘度以及成膜后材質在不同包衣時間段的一致性等。包衣液穩(wěn)態(tài)的研究將會決定配制完成的包衣液可以存放多久，進而也可對包衣過程中流速的選擇給予適當?shù)慕ㄗh；例如，某包衣緩釋體系在持續(xù)攪拌某一時長時發(fā)生析晶現(xiàn)象或者相變現(xiàn)象則需要對這種變化所產生的影響進行考察，若對制劑關鍵屬性產生影響則需要控制包衣溶劑體系的配置過程。
包衣物料組成的篩選是包衣處方開發(fā)的主要內容，在此研究過程中我們需要結合物料的溶解特性以及工藝可行性選擇進行溶劑配比、溶液濃度以及溶解順序的研究。在此研究之中需要對各種物料在相關溶劑中的溶解能力進行量化研究為后期工藝參數(shù)的制定提供數(shù)據(jù)支持，常規(guī)方法是直接采用CQA作為評價指標進行確認相關參數(shù)的合理性（這類方法是以結果來評價過程的試錯性策略，可以得到最直接的結論，但對具體影響因素的解釋能力較弱對工藝的深度理解有局限性）也可采用持續(xù)粘度測定、IR、Tg、DSC、XRPD等技術來確證溶解的充分性以及溶液的穩(wěn)定性進而獲得更多工藝理解。
片芯包衣參數(shù)研究
片芯包衣參數(shù)涉及設備輸入?yún)?shù)（溫度、壓力、露點、風量、流速、包衣鍋轉速）以及物料輸出參數(shù)（片床瞬時溫度、片床溫度、效率等）。
研究過程的核心內容則是通過包衣鍋內物料輸出參數(shù)與產品CQA之間的關聯(lián)性確證，進而確認系統(tǒng)各項輸入?yún)?shù)對物料輸出參數(shù)的影響程度。例如，產品的成膜溫度以及干燥效率將會影響終產品的溶出行為以及AQL等，故而能對其產生影響的輸入?yún)?shù)則是包衣參數(shù)考察的重點范圍，如：溫度、露點、風量以及包衣流速均會影響能量的傳遞從而影響片床物料的成膜溫度，霧化壓力的大小將會影響霧滴的大小進而對干燥效率產生一定的影響。
上述輸入?yún)?shù)對產品質量的影響是相互交錯的復雜的，在實際研發(fā)過程中需以輸出物料屬性為關鍵指標進行研究以期獲得目標物料屬性參數(shù)。下圖則是以片床輸出溫度以及包衣效率為關鍵指標評價進風溫度、濕度以及包衣流速等輸入?yún)?shù)的需控制區(qū)域的研究結果。
穩(wěn)態(tài)包衣參數(shù)的確定：在獲得上述目標物料屬性參數(shù)之后需要開展的補充研究則為優(yōu)化包衣參數(shù)確定能持續(xù)穩(wěn)定輸出目標物料屬性的輸入?yún)?shù)使得整個包衣過程的可控性更高、成膜的質量更穩(wěn)定進而減小批與批之間的差異性，也可理解為包衣片目標屬性參數(shù)與輸入能量平衡點的確認。
片芯老化參數(shù)研究
老化工藝研究可參考“緩釋包衣之淺析老化工藝”，如何判斷一個包衣后制劑是否需要老化步驟：①開展包衣后制劑的高溫挑戰(zhàn)實驗、高濕挑戰(zhàn)實驗，②若在上述挑戰(zhàn)試驗中制劑的釋放不會增加不會減少則不需要老化步驟。簡單概括則是，有機溶劑包衣體系中老化過程對產品質量影響較小可將其過程描述為干燥過程，水分散體包衣體系中老化過程需要仔細研究，須知，水分散體包衣不是簡單的沉積過程，是一個伴隨著水分的不斷蒸發(fā)使得聚合物不斷濃縮進而在基底表面緊密排列，隨著水分進一步蒸發(fā)排列的顆粒在毛細管作用下產生形變進而發(fā)生交聯(lián)形成目標薄膜。
2、緩釋包衣相關問題探析
包衣均勻性問題
速釋制劑中對該點的關注度較低，但對于緩釋而言包衣均勻性亦是一關鍵問題。其中主要涉及兩方面的均勻性問題，其一：單一單元自身的包衣均勻性，其二：制劑單元之間的均勻性。制劑自身的不均勻或者制劑單元之間的不均勻都會都釋放行為產生影響，導致突釋以及RSD不合格等問題，鑒于此類問題我們需先判斷不均勻性是否的確發(fā)生，有條件的實驗室可以采用XuCT技術或者SR-μCT等技術進行直觀判斷，也可采用片重差異法或者層積上藥法進行含量均勻度檢測進行包衣均勻性的證明。上述問題的發(fā)生主要有包衣鍋導軌的設計、包衣參數(shù)以及制劑片芯結構設計等因素引入，實踐過程中有類似問題可參考以上因素。
工藝放大問題
關于工藝放大的問題在許多書籍以及文獻中都能查閱到，其中不乏各種公式的轉換，筆者認為在研究階段確認物料在整個過程中所保持的自身的狀態(tài)參數(shù)（并非是設備參數(shù)）以及與之相關的設備參數(shù)信息才是核心所在，在實踐中的放大過程中通過設備參數(shù)的調整維持前后物料自身狀態(tài)參數(shù)的一致性即可（放大過程需確保物料（包衣鍋內片芯）過程屬性在各個數(shù)量級的一致性，物料屬性主要為兩個片床溫度，故而需要以流速以及溫度、風量為關鍵控制同時控制露點以及負壓、霧化壓力（對于相同孔徑的噴槍在一定的流速范圍內需要保持霧化壓力的一致性，對于不同孔徑的噴槍在放大過程中需要結合流速的放大特性調整霧化壓力以確保霧滴大小的一致性））。
3、 雜談緩釋包衣控制策略
緩釋包衣不同于速釋包衣，緩釋包衣工藝的控制策略是基于一系類參數(shù)的研究之下產生綜合控制方案，控制的程度體現(xiàn)了對產品質量理解以及研究的程度。
筆者在實際研究過程中發(fā)現(xiàn)緩釋制劑包衣的研究是一個不斷爬山的過程，在有限的實驗環(huán)境中只有通過不斷的摸索才能更加深刻的體會每一種物料以及每一個參數(shù)所賦予產品質量的意義。文中觀點僅代表筆者的實踐體會，或不能適用于所有緩釋包衣的工藝關，文中難免不足之處希望讀者多多交流共同探究該類產品的開發(fā)策略。
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