雖然Covid-19疫情的大流行，以及在過去的一年里供應(yīng)鏈（supply chain）危機(jī)對(duì)制造業(yè)造成了明顯的影響，致使全球化（globalization）的大趨勢(shì)有了逆向而動(dòng)的勢(shì)態(tài)，localization又有重新抬頭的表現(xiàn)，但全球合作化仍然是制造業(yè)的主流，不會(huì)在短期內(nèi)發(fā)生根本性的變化。因此對(duì)于制藥業(yè)來說，技術(shù)轉(zhuǎn)讓（tech-transfer）依然是產(chǎn)品生命周期管理中極其關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。
一、何謂技術(shù)轉(zhuǎn)讓
ICH Q10 指南解釋了技術(shù)轉(zhuǎn)讓的目的：
技術(shù)轉(zhuǎn)讓活動(dòng)的目標(biāo)是在開發(fā)和制造之間，以及在制造地點(diǎn)內(nèi)部轉(zhuǎn)讓產(chǎn)品和工藝知識(shí)，以實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品制造。 這些知識(shí)構(gòu)成了制造工藝（manufacturing process）、控制策略（control strategy）、工藝驗(yàn)證方法（process validation approach）和持續(xù)改進(jìn)（continual improvement）的基礎(chǔ)。
除了允許贊助商（例如制藥公司）和制造商（例如CDMO, Contract Development and Manufacturing Organization）相互傳輸關(guān)鍵項(xiàng)目信息外，技術(shù)轉(zhuǎn)讓還提供了一個(gè)機(jī)會(huì)，來評(píng)估和重新設(shè)計(jì)或優(yōu)化分析方法和制造工藝的各種要素。 根據(jù) ICH Q8(R2) 指南，公司可以在產(chǎn)品的整個(gè)生命周期過程中，通過創(chuàng)新方法來提高產(chǎn)品質(zhì)量。例如，技術(shù)接收方（例如CDMO）可以用全新的眼光審視一個(gè)工藝，并可能對(duì)這個(gè)工藝進(jìn)行必要的優(yōu)化，甚至重新設(shè)計(jì)。
二、技術(shù)轉(zhuǎn)讓團(tuán)隊(duì)
建立一個(gè)專業(yè)高效的技術(shù)轉(zhuǎn)讓團(tuán)隊(duì)（tech-transfer team）無疑是成功的技術(shù)轉(zhuǎn)讓的關(guān)鍵一步。由于技術(shù)轉(zhuǎn)讓過程中涉及工藝開發(fā)、應(yīng)用與生產(chǎn)的諸多方面與環(huán)節(jié)，因此技術(shù)轉(zhuǎn)讓團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)由跨職能的主題專家（SME, Subject-Matter Experts）組成，每個(gè)團(tuán)隊(duì)成員的角色和職責(zé)都應(yīng)明確界定。同時(shí)，技術(shù)轉(zhuǎn)讓團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)該由一位富有項(xiàng)目管理經(jīng)驗(yàn)和技巧的人全盤領(lǐng)導(dǎo)，有些類似于CMC Manager的工作職能。無論是轉(zhuǎn)讓提供方，還是接收方，都必須有來自多個(gè)學(xué)科的人員，包括研發(fā)、制造、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制和監(jiān)管事務(wù)。在很多情況下，技術(shù)轉(zhuǎn)讓涉及到三方：1）贊助商（通常是制藥公司）；2）CRO（通常負(fù)責(zé)臨床前階段的開發(fā)）；3）CDMO（當(dāng)項(xiàng)目進(jìn)行到適當(dāng)?shù)碾A段，合適的CDMO將被贊助商選中，負(fù)責(zé)工藝開發(fā)、優(yōu)化、驗(yàn)證以及生產(chǎn)）。因此在技術(shù)轉(zhuǎn)讓過程中，往往需要贊助商的項(xiàng)目管理者負(fù)責(zé)三方的協(xié)調(diào)工作，保證技術(shù)轉(zhuǎn)讓順利高效地進(jìn)展?？上攵?，技術(shù)接受方和提供方之間的密切關(guān)系和良好溝通，也是成功的技術(shù)轉(zhuǎn)讓的關(guān)鍵，這種關(guān)系可以持續(xù)整個(gè)產(chǎn)品開發(fā)并進(jìn)入商業(yè)化階段。
三、CDMO的選擇
CDMO的選擇有些類似于婚姻，一旦選錯(cuò)了CDMO，而且沒有及時(shí)止損，就很有養(yǎng)癰為患的意味了。CDMO前些年的叫法還是CMO，如今則越來越流行稱呼其CDMO了。有人稱這樣的做法是為了將CDMO與Chief Medical Officer（首席醫(yī)療官）或Clinical Monitoring Organization（臨床監(jiān)測機(jī)構(gòu)）的首字母縮略詞區(qū)分開來。不管這種說法是否牽強(qiáng)，但不可否認(rèn)的是，CDMO在醫(yī)療產(chǎn)品開發(fā)生產(chǎn)過程中，的確是肩負(fù)著很大的開發(fā)（Development）責(zé)任的。有些臨床前甚至I期臨床的制作工藝，其實(shí)是拿不上工業(yè)生產(chǎn)的臺(tái)面的，只是考慮到藥物研發(fā)的高度損失率（attrition rate），以及制藥公司制定的“快速進(jìn)入臨床I”的戰(zhàn)略方針，前期的工藝開發(fā)并沒有投入大量的人力與物力。確保前期的臨床計(jì)劃能夠順利的開展，是很多制藥公司（尤其是小型制藥公司）在那個(gè)階段的重點(diǎn)目標(biāo)，因此對(duì)于工藝開發(fā)的要求就沒有那么“偏執(zhí)”，它們需要的更多是“藥物”（原料藥與成品藥）本身而已。
然而一旦項(xiàng)目進(jìn)入了II 期臨床，贊助商對(duì)于制造工藝開發(fā)的重視度提高，這個(gè)階段的制造就應(yīng)該放眼于未來，選擇潛在的長期制造商來負(fù)責(zé)工藝的開發(fā)、優(yōu)化、驗(yàn)證與生產(chǎn)。做個(gè)不恰當(dāng)?shù)谋扔?，前期的開發(fā)過程有些像懵懂的戀情，而當(dāng)項(xiàng)目進(jìn)入后期，就進(jìn)入談婚論嫁的階段了。將項(xiàng)目外包給 CDMO 是很多制藥公司采取的項(xiàng)目開發(fā)策略。藥物贊助商可以通過外包后期項(xiàng)目獲得各種好處，但也伴隨著巨大風(fēng)險(xiǎn)。將后期項(xiàng)目過渡到 CDMO 必須進(jìn)行的技術(shù)轉(zhuǎn)讓可能面臨很多挑戰(zhàn)。技術(shù)轉(zhuǎn)讓的平均成本約為 100 萬美元，因此與錯(cuò)誤的 CDMO 合作可能是一個(gè)代價(jià)高昂的錯(cuò)誤。
不同的制藥公司選擇CDMO的標(biāo)準(zhǔn)有可能有所不同，有側(cè)重品質(zhì)的，就有側(cè)重成本的；有關(guān)注名聲的，就有關(guān)注地點(diǎn)的。這是一個(gè)綜合考慮的過程。但大體來講，合格的CMDO應(yīng)該具有的基本特質(zhì)應(yīng)該包括：
生產(chǎn)規(guī)模
很多的制藥公司都擁有自身的生產(chǎn)機(jī)構(gòu)，但通常規(guī)模有限，它們選擇將財(cái)力與人力投入到更大的產(chǎn)出區(qū)域，而將項(xiàng)目后期的大規(guī)模生產(chǎn)任務(wù)外包給CDMO。出于這個(gè)考慮，CDMO的生產(chǎn)規(guī)模與大規(guī)模生產(chǎn)的能力就至關(guān)重要了，這恰好填補(bǔ)了贊助商在這個(gè)領(lǐng)域的能力空白。與之相反，有限的 CDMO 生產(chǎn)規(guī)模可能會(huì)為按時(shí)交付產(chǎn)品造成困難，時(shí)間對(duì)于贊助商來說是無比寶貴的資源，時(shí)間的浪費(fèi)對(duì)于產(chǎn)品開發(fā)的負(fù)面影響可想而知。隨著新藥開發(fā)項(xiàng)目的升級(jí)，找到一個(gè)能夠提供足夠和可擴(kuò)展的能力，同時(shí)根據(jù)交付日期對(duì)項(xiàng)目進(jìn)行優(yōu)先排序的合作伙伴至關(guān)重要。其實(shí)后一點(diǎn)也提及了一個(gè)容易被忽略的內(nèi)容：有些CDMO盡管具有大規(guī)模生產(chǎn)的能力與口碑，但這并不意味著它們就能夠?qū)λ许?xiàng)目一視同仁（這一點(diǎn)又有些類似于婚姻中的黑暗面了，但CDMO同時(shí)進(jìn)行多個(gè)項(xiàng)目的生產(chǎn)是自然的事情）。如果CDMO不能對(duì)你的項(xiàng)目進(jìn)行高優(yōu)先度的設(shè)置，這就意味著，當(dāng)資源沖突產(chǎn)生時(shí)，它們很可能去優(yōu)先處理那些它們認(rèn)為高度重要的項(xiàng)目，而耽擱了你的項(xiàng)目。這種情況并不是非常罕見。
能力與聲譽(yù)
除了表面的生產(chǎn)規(guī)模能力之外，CDMO的專業(yè)領(lǐng)域的能力當(dāng)然也是最重要的考察點(diǎn)之一。同時(shí)在技術(shù)轉(zhuǎn)讓方面擁有豐富的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，也是 CDMO 能夠自信地管理項(xiàng)目，完成技術(shù)轉(zhuǎn)讓的關(guān)鍵指標(biāo)。利用經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)和經(jīng)過驗(yàn)證的程序，擁有良好成功記錄的CDMO，可以巧妙地避免常見的陷阱和代價(jià)高昂的延誤。
忠實(shí)于時(shí)間線和可交付成果
時(shí)間線（timeline）和可交付成果（deliverable）都是“贊助商所欲也”，但有時(shí)候這兩項(xiàng)指標(biāo)可能會(huì)產(chǎn)生相互的矛盾，這時(shí)候就需要考驗(yàn)CDMO是否具備亂局求勝的能力，既滿足之前規(guī)定的時(shí)間線，又不能以損害產(chǎn)品質(zhì)量和其它可交付成果作為代價(jià)。它們的機(jī)動(dòng)性和可調(diào)配資源的能力，以及項(xiàng)管理的水平，在這種情況下就顯得尤為重要了。
供應(yīng)鏈保障
供應(yīng)鏈一定是過去的一年里制藥行業(yè)最熱門的關(guān)鍵詞之一，因?yàn)楣?yīng)鏈的問題給很多制藥公司都帶來了很大的麻煩與挑戰(zhàn)。 然而供應(yīng)鏈仍未從Covid大流行造成的破壞中完全恢復(fù)，因此依賴持續(xù)和長期供應(yīng)的制藥公司，應(yīng)與那些擁有值得信賴的全球供應(yīng)鏈的 CDMO 合作。這些強(qiáng)大的供應(yīng)商關(guān)系提供了一定程度的保證，可幫助贊助商的項(xiàng)目在后顧無憂的情況下按計(jì)劃進(jìn)行。
項(xiàng)目管理資源
經(jīng)驗(yàn)豐富的項(xiàng)目管理團(tuán)隊(duì)對(duì)于任何技術(shù)轉(zhuǎn)讓的成功都至關(guān)重要。CDMO 利用專門的跨職能團(tuán)隊(duì)以及統(tǒng)一的工具和流程，確保在整個(gè)項(xiàng)目中一致且可靠地執(zhí)行。
四、技術(shù)轉(zhuǎn)讓文件和信息
技術(shù)轉(zhuǎn)讓方和接收方必須收集并準(zhǔn)備關(guān)鍵的相關(guān)文件，以確保技術(shù)轉(zhuǎn)讓成功：
技術(shù)轉(zhuǎn)讓計(jì)劃（Technology transfer plan）：技術(shù)轉(zhuǎn)讓計(jì)劃描述了所有要轉(zhuǎn)讓的活動(dòng)、轉(zhuǎn)讓要采取的步驟、每個(gè)地點(diǎn)每個(gè)小組的職責(zé)以及預(yù)期結(jié)果。這是一份綱領(lǐng)性的文件，指導(dǎo)技術(shù)轉(zhuǎn)讓過程中的執(zhí)行策略。
詳細(xì)的分析方法（Detailed analytical methods）：分析方法是要轉(zhuǎn)讓的制造工藝的首要要素之一。 它們也是技術(shù)轉(zhuǎn)讓成功的基礎(chǔ)，因?yàn)榉治鼋Y(jié)果用于可比性評(píng)估，對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量的正確測量和批次放行起著絕對(duì)關(guān)鍵的作用。
制造工藝描述（Manufacturing process description）：制造批記錄（manufacturing batch record）是描述制造工藝的最重要的文件。它必須清晰、詳細(xì)、不造成任何模棱兩可，并由轉(zhuǎn)出方和轉(zhuǎn)入方徹底審查，以實(shí)現(xiàn)無縫的制造工藝轉(zhuǎn)移，并記錄所有關(guān)鍵細(xì)節(jié)。技術(shù)轉(zhuǎn)讓團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)始終包括來自轉(zhuǎn)出方的技術(shù)專家，因?yàn)橛袝r(shí)批記錄中的專有技術(shù)可能沒有得到很好的記錄，需要他們的解讀。
關(guān)鍵工藝參數(shù) (CPP，critical process parameters)：根據(jù) ICH Q8(R2)，CPP 是應(yīng)該監(jiān)測或控制的參數(shù)，以確保產(chǎn)品具有所需的關(guān)鍵質(zhì)量屬性 (CQA, critical quality attributes)。CPP的認(rèn)定通常需要通過工藝參數(shù)（PP）與CQA之間的C&E關(guān)系（cause-and-effect relationships）來確認(rèn)，而這有可能通過對(duì)于歷史生產(chǎn)數(shù)據(jù)的審查，專業(yè)知識(shí)，或者QbD的方式（例如DoE）來實(shí)現(xiàn)。 必須確定并考慮 CPP 和任何其他重要參數(shù)才能成功實(shí)現(xiàn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓。而CPP的研究和確認(rèn)也是監(jiān)管機(jī)構(gòu)審查工藝驗(yàn)證的一項(xiàng)重要指標(biāo)。
關(guān)鍵質(zhì)量屬性 (CQA)：根據(jù) ICH Q8(R2)，CQA 是一種物理、化學(xué)、生物或微生物特性或特征，應(yīng)控制在適當(dāng)?shù)南薅取⒎秶蚍植純?nèi)，以確保所需的產(chǎn)品質(zhì)量。在技術(shù)轉(zhuǎn)讓過程中，了解和控制產(chǎn)品的 CQA 非常重要。這決定了工藝是否合格，穩(wěn)定，產(chǎn)品是否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
技術(shù)差距分析（Technical gap analysis）：很顯然，在技術(shù)轉(zhuǎn)讓之前，技術(shù)轉(zhuǎn)出方很難實(shí)現(xiàn)開發(fā)一種完美的生產(chǎn)工藝的目標(biāo)，因此工藝缺陷是不可避免地存在著的。技術(shù)差距分析文件，是評(píng)估現(xiàn)有工藝的缺陷，轉(zhuǎn)出方和接收方能力之間已知和潛在差距，及其轉(zhuǎn)讓準(zhǔn)備情況的正式文件。該文件應(yīng)包括風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。
充分的變更控制管理系統(tǒng)（Adequate change control management system）：應(yīng)記錄、評(píng)估對(duì)工藝或設(shè)備所做的任何變更或調(diào)整（轉(zhuǎn)出方與轉(zhuǎn)入方的工藝和設(shè)備區(qū)別），并證明其對(duì) CQA 和質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)品概況 (QTPP，Quality Target Product Profile) 的潛在影響。
五、技術(shù)轉(zhuǎn)讓的執(zhí)行和驗(yàn)證
技術(shù)轉(zhuǎn)讓計(jì)劃應(yīng)酌情分階段執(zhí)行，并在下一階段開始之前提供每個(gè)階段完成的書面證據(jù)。例如在按預(yù)期生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)批次之前，應(yīng)先完成小批量生產(chǎn)并取得可接受的結(jié)果。分析方法轉(zhuǎn)讓應(yīng)執(zhí)行相同的邏輯步驟，在驗(yàn)證分析過程之前執(zhí)行熟悉操作并記錄。
應(yīng)始終記錄成功的技術(shù)轉(zhuǎn)讓。應(yīng)該有證據(jù)表明接收方可以根據(jù)技術(shù)轉(zhuǎn)讓計(jì)劃中規(guī)定的的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)復(fù)制轉(zhuǎn)讓的產(chǎn)品、工藝或方法，并且應(yīng)該參考產(chǎn)品的 QTPP 和 CQA 提供此類證據(jù)。最后，通常應(yīng)該進(jìn)行可比性評(píng)估，以確認(rèn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓是否成功完成。
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