您當前的位置：檢測資訊 > 科研開發(fā)
嘉峪檢測網(wǎng) 2023-01-20 08:57
隨著仿制藥一致性評價研究工作的進一步發(fā)展，到2018年大多數(shù)仿制藥產(chǎn)品面臨進行生物等效性研究，不防來看看日本、美國、歐盟對BE試驗的設(shè)計與接收標準有何差異，日本在BE研究方面的控制策略，質(zhì)量源于設(shè)計，深入了解產(chǎn)品的性質(zhì)，才能完善試驗設(shè)計。
Part1 摘 要
生物等效性（BE）研究用于推斷仿制與原研藥品在全球的治療等效性。在BE研究中，應(yīng)比較2者間的生物利用度（BA），BA定義為從藥品中活性藥物成分的吸收或其代謝產(chǎn)物進入體循環(huán)的速率和程度。
對于仿制藥開發(fā)期間進行的大多數(shù)BE研究，在單劑量研究中進行BA的比較。在日本，衛(wèi)生，勞動和保障部門于2012年提供并修訂的“通用產(chǎn)品生物等效性研究指南”，目前仿制藥的開發(fā)依據(jù)該指南開展。同樣，在美國食品藥品監(jiān)督管理局和歐洲藥品管理局也發(fā)布了關(guān)于仿制藥開發(fā)的指導(dǎo)原則。
本文介紹了日本口服固體制劑BE研究的指導(dǎo)原則，以及原研藥和仿制藥的相似性、等效性評價的溶出度測試。另外，本文還討論了日本、美國和歐盟在指導(dǎo)原則方面的相似性與差異。
Part2 介 紹
生物等效性（BE）的確定是建立治療等效性的最重要的方面，但也是仿制藥產(chǎn)品開發(fā)的最困難的方面。BE研究應(yīng)該使用準確，靈敏，可重復(fù)的方法來評估每種藥物，BE研究的目標是推斷仿制藥品與原研藥品的治療等效性。這些研究必須比較仿制藥產(chǎn)品與原研產(chǎn)品的生物利用度（BA），BA定義為活性藥物成分（API）或產(chǎn)品中活性代謝產(chǎn)物吸收進入體循環(huán)的速度和程度。吸收的速率和程度表示為血漿濃度（C最大）和藥物血漿濃度對時間下的面積（曲線下的面積[AUC]）。
雖然仿制藥原料藥的質(zhì)量和數(shù)量與原研藥品相同；然而，產(chǎn)品性質(zhì)，例如賦形劑的組成和制造方法在產(chǎn)品之間可能存在差異。為了確定不同產(chǎn)品的臨床等效性，在仿制藥產(chǎn)品批準之前需要進行BE研究?？诜幬锉澜馊芙夂?，藥物主要從小腸吸收進入體循環(huán)發(fā)揮其治療作用。如果仿制藥產(chǎn)品的血漿藥物濃度與原研藥品的血漿藥物濃度相同，則作用部位的有效藥物濃度被認為是等同的，因此預(yù)期這兩種產(chǎn)品在治療上是等效的。
因此，作為仿制藥的BE評估的一部分，需要使用血漿藥物濃度進行人體BE研究。日本仿制藥產(chǎn)品BE研究批準申請中主要包含了藥代動力學（PK）的終點。如果PK終點不能成為治療效果的指標，應(yīng)進行支持治療效果（藥效學研究）或治療效果（臨床研究）的藥理作用研究。FDA和EMA的指導(dǎo)原則中同樣采用該方法。
在美國，除了關(guān)于一般藥品的BE指導(dǎo)原則之外，還有特定產(chǎn)品的指導(dǎo)原則，并且仿制藥開發(fā)者也應(yīng)該了解BE對特定產(chǎn)品的要求。3在日本，衛(wèi)生，勞動和福利部于2012年提出修訂后的“通用產(chǎn)品生物等效性研究指南”。4根據(jù)這一指導(dǎo)方針，醫(yī)藥和醫(yī)療器械局（PMDA）的仿制藥公司對仿制藥進行審查。5在本文中，我們介紹了口服固體劑型所需的BE研究，這些劑型代表了日本通用產(chǎn)品應(yīng)用的最高數(shù)量。我們還討論日本，美國和歐盟（EU）在BE研究要求方面的差異。
Part3 日本口服固體劑型研究
口服固體劑型（立即釋放[IR]，延遲釋放[DR]和延長釋放[ER]藥物產(chǎn)品）的BE研究主要采用隨機，雙周期，2序列，2治療組，單劑量交叉設(shè)計研究。多劑量研究更適用于需要大量樣本的高變異藥物。使用足夠數(shù)量的健康成人志愿者作為評估BE的研究對象（通常≥20名受試者）。受試者空腹≥10小時后用100-200毫升（通常150毫升）的水服用藥物。除非在空腹狀態(tài)下的BA非常差或者預(yù)期嚴重不良事件的發(fā)生率高，一般來說，在禁食狀態(tài)下以最高劑量進行研究。至少設(shè)計7個采血時間點，包括0時間點，C最大前1個點，C最大附近2個點和消除階段3個點，取樣應(yīng)持續(xù)到AUC（o-t）相當于AUC（0-∞）的80％以上。一般來說，應(yīng)該檢測母體化合物，因為母體化合物的濃度時間比檢測產(chǎn)物之間的差異更敏感。如果主要活性代謝物是合理的（例如，母體化合物水平太低而不能進行可靠的分析測量），則可以檢測主要活性代謝物而不是母體化合物，類似地，推薦前藥用于評估，因為在前藥中BA的差異通常比在活性代謝物中更容易檢測。對映體應(yīng)單獨檢測，對主要藥理作用貢獻最大的對映體應(yīng)視為待測物質(zhì)。如果API的對映異構(gòu)體之間沒有PK差異，則一起測量對映異構(gòu)體作為母體化合物是可以接受的，因為對映異構(gòu)體之間BE結(jié)論存在差異的可能性非常低。
參比制劑要求為在日本上市的原研藥品。應(yīng)選用3批原研制劑中的選擇中間溶出的批次作為參比制劑。對于3批原研產(chǎn)品，每批數(shù)量≥6個，槳法50rpm進行初步研究，預(yù)實驗，正式試驗和增加受試者試驗用于BE的評估。如圖所示圖1。
圖1 口服固體制劑在日本的生物等效性研究，CI：置信區(qū)間
此外，這個概念在正式研究或增加受試者研究中是可以接受的，但在預(yù)實驗研究中則不能。在增加受試者研究的情況下，正式試驗研究和增加受試者研究中的受試者總數(shù)必須≥30例。
在使用90％置信區(qū)間的評估中，不滿足BA要求但通過BE研究的低質(zhì)量仿制藥產(chǎn)品的概率（消費者風險水平）不超過5％。如果使用90%置信區(qū)間以外的評估方法，消費者的風險也必須保持在<5％。當使用該方法評估時，由于研究樣本量不變，那么風險水平取決于變異性，所以，該評估方法不適用于高變異藥物的BE研究。
在本指南中，使用50或75轉(zhuǎn)/分鐘的槳法或100轉(zhuǎn)/分鐘的籃式法來比較自制制劑與參比制劑之間的溶出特性。這些方法對制劑具有輕微的破壞性，并能高度區(qū)分溶出特性的差異。采用這些方法，IR和DR藥物應(yīng)≥3種溶出介質(zhì)，ER藥物產(chǎn)品應(yīng)≥5種溶出介質(zhì)進行溶出度測試。此外，還比較不同轉(zhuǎn)速，測試。在所有這些條件下表現(xiàn)出相似或相同溶解特性的藥物產(chǎn)品出現(xiàn)體內(nèi)不等效的概率性非常低。因此，使用溶出度測試和人體研究相結(jié)合的評估方法，預(yù)計消費者風險的實際水平保持≤5％。
表1 基于各類藥物和產(chǎn)品特性的溶出度測試條件
表2 延長釋放藥品的溶出度測試條件
產(chǎn)品相似性和等價性評估的溶出度試驗
PMDA采用日本藥典槳使裝置評估產(chǎn)品的溶出情況; 基本條件為：介質(zhì)體積：900ml，溶出液溫度為37±0.5℃。溶出度測試在≥12個溶出杯中進行，每個溶出杯條件如表1和表2所示，表1和2.4在pH1.2下進行2小時，在其他介質(zhì)中進行6小時。相比之下，ER制劑需要進行24小時，但在pH=1.2的溶出介質(zhì)中，可以在2小時后結(jié)束（當ER制劑的參比制劑平均溶出達到80%時，可以停止試驗）。
由于藥物本身和產(chǎn)品的不同和屬性（見表1和表2），相似性和等效性的評價需要參考多個溶出試驗條件。由于DR藥物產(chǎn)品主要在小腸而不在胃中釋放API。所以IR和DR制劑需要不同的溶出試驗條件。DR藥物被設(shè)計用于抵抗酸性溶液（pH 1.2）并且溶解于中性溶液（pH 6-7）中。相反，IR藥物產(chǎn)品在胃腸道，從胃到腸中遇到的所有pH值下溶解。
另一方面，ER藥物產(chǎn)品旨在控制API在胃腸道中特定部位的釋放速率和釋放期。因此，在盡可能多的條件下評估它們的溶出速率是最重要的，因為ER藥物產(chǎn)品通常含有比IR藥物產(chǎn)品更高的劑量，并且其釋放性能通過特殊釋放控制機制來保證?？紤]到胃腸運動的變異性，需要在適當?shù)膒H值下測試不同的攪拌速度（例如槳法50,100和200rpm）。由于ER產(chǎn)物或基質(zhì)通常含有疏水性賦形劑，預(yù)計在胃腸道釋放的膽汁酸會顯著影響API的釋放。因此，溶出測試溶液必須含有表面活性劑聚山梨酯80（1.0％w / v）以模擬評估這種效應(yīng)。籃式方法或崩解試驗必須結(jié)合槳法進行，以考慮胃腸道機械應(yīng)力的變化。兩種方法施加的機械應(yīng)力均優(yōu)于槳法。圖2a提出了必須滿足的驗收標準，以確定產(chǎn)品溶出度的相似性。例如，
1)當參比制劑在15分鐘內(nèi)平均溶出達到85％（ADR15M≥85％）：自制制劑在15分鐘內(nèi)平均溶出也要達到85％（ADT15M≥85％），或者15分鐘達到參比制劑的±15％（ADT在ADR的±15％內(nèi)）。
2) 當參比制劑的平均溶出度在15-30分鐘（ADR30M≥85％）之間達到85％時：自制制劑的平均溶出必須在參比制劑溶出約為60％和85％兩個時間點達到參比制劑的±15％（ADT在ADR的±15％內(nèi)）或者相似因子（f2）值≥42（比較時間點為15、30和 45分鐘）。
圖2. （a）速緩釋藥物產(chǎn)品溶出度相似性的接受標準
（b）緩釋藥物產(chǎn)品溶出度相似性的接受標準。
（c）緩釋藥物產(chǎn)品溶出度等同的接受標準。
AD，平均溶出率; ST，指定時間; R，參比制劑; T，仿制藥; Ta，參考產(chǎn)品的平均溶解度達到約85％的特定時間點。
1）當在指定的溶解時間參比制劑的平均溶出不到10％時，仿制藥在指定的測試時間內(nèi)的平均溶出度為參比制劑的±9％內(nèi)。
2）當在指定的溶解時間參比制劑的平均溶出不到10％時，仿制藥在指定的測試時間內(nèi)的平均溶出度為參比制劑的±6％內(nèi)。
下式為f2計算公式，在某一時間點（i）考察仿制品和參比制劑的平均溶出速率的差(Ti-Ri)，其中 n為取樣時間點的個數(shù)。
1）參比制劑在15～30分鐘內(nèi)平均溶出率達85%（緩控釋制劑為80%）以上時,比較15、30和45分鐘三個時間點。
2）參比制劑在30分鐘后、但在規(guī)定的時間內(nèi)平均溶出率達85%以上時（緩控釋制劑80%以上，以參比制劑平均溶出率達85%（緩控釋制劑為80％）的時間點為Ta，比較Ta/4、2Ta/4、3Ta/4和Ta四個時間點的兩者平均溶出率。
3）參比制劑在規(guī)定時間內(nèi)平均溶出率達不到85%時（緩控釋制劑達不到80%），以參比制劑在規(guī)定結(jié)束時間點平均溶出率的85%的時間點作為Ta，比較Ta/4、2Ta/4、3Ta/4和Ta四個時間點。
如果比較時間點小于15 min，可以使用15 min的比較時間點來評估溶出度。另外，如果參比制劑或仿制藥的溶出具有滯后現(xiàn)象，溶解曲線可以根據(jù)溶出滯后時間進行調(diào)整。通常將溶出率達標示量的5%時所需的時間稱為“延遲時間”，但是，當溶解曲線校正時，參比與仿制藥的平均溶出滯后時間之差不得超過10分鐘。當所有這些溶出度測試條件都滿足這些標準時，參比和仿制藥的溶解行為被判斷為相似或等同。
作為判斷溶出行為是否相似的條件：參比制劑的平均溶出速率應(yīng)在指定的測試時間內(nèi)和至少一種測試條件下達到85％。
包含難溶性的藥物的產(chǎn)品是當以50rpm進行測試時，在指定測試時間內(nèi)參比制劑的平均溶解速率在任何溶出介質(zhì)中均無法達到85％；如含有酸性藥物、中性或堿性藥物制劑、和包衣制劑。因此，含有難溶性藥物的產(chǎn)品不能采用第二種標準。
另一方面，在ER藥品的情況下，仿制藥品的尺寸，形狀，比重和釋放機制應(yīng)與原研藥品相比沒有明顯差異。具有不同尺寸，形狀，特定重力和釋放機制的制劑的BA傾向于根據(jù)受試者和給藥條件而變化，因為這些制劑的性質(zhì)易受消化道中不同的生理因素影響。此外，開展BE研究的前提是ER仿制藥的溶出度產(chǎn)品與原研藥物產(chǎn)品相一致，不同于IR藥物產(chǎn)品（圖2b），因為即使在不同的生理條件下，具有相似釋放機制的制劑預(yù)期在運動和釋放胃腸道中的性能方面也表現(xiàn)出相似性。如果ER藥品采用第二種標準，則溶出度標準比IR藥品嚴格（圖2c）。要求更嚴格的標準的原因是ER藥物產(chǎn)品通常包含比IR藥物產(chǎn)品更大量的API，因為它們具有更長的劑量間隔并且可能在胃腸道中保持更長時間。另外，ER藥物產(chǎn)品具有控制API釋放的功能。
圖3 日本，美國和歐盟之間速釋藥物產(chǎn)品生物等效性研究設(shè)計的比較
圖3顯示了日本，美國和歐盟之間用于IR藥物產(chǎn)品的BE研究的比較。1-4BE研究設(shè)計相似，BE研究采用隨機2周期2序列2治療單側(cè)交叉設(shè)計進行。一般來說，健康志愿者受試于BE研究，受試者的年齡，性別和種族在美國指導(dǎo)下進行，藥物產(chǎn)品是使用240ml的水一起給藥，美國的指導(dǎo)和歐盟指導(dǎo)方針中規(guī)定的標準量（至少150毫升）。一般來說，BE研究是按照日本，美國和歐盟的指導(dǎo)原則進行，在單制劑中以最高的劑量進行的。然而，在歐盟，當非線性PK的特征在于隨著劑量增加、飽和、吸收，AUC的比例增加不成比例時，BE研究應(yīng)當分以最高強度和最低強度進行。對于BE驗收范圍，仿制藥和原研藥品相比：90％置信區(qū)間必須在80.00％-125.00％之內(nèi)。
空腹給藥和餐后給藥的BE研究
在FDA的指導(dǎo)原則下，禁食和喂食研究都被推薦用于IR藥物產(chǎn)品，除非參比制劑的說明書的劑量和給藥部分指出產(chǎn)品只應(yīng)在空腹服用圖4).2,6另一方面，BE研究一般在歐盟指導(dǎo)原則規(guī)定的禁食條件下進行，除了產(chǎn)品特性，建議僅在進食狀態(tài)下服用的產(chǎn)品。此外，在禁食和喂食條件下進行研究的歐盟指南種類對于具有特定配方特征的紅外藥物產(chǎn)品（例如微乳和固體分散體）是必需的，除非產(chǎn)品必須僅在禁食狀態(tài)或只在進食狀態(tài)。
在日本的指南中，對于DR藥物產(chǎn)品，BE研究一般在IR藥物產(chǎn)品等禁食條件下進行，而對于ER藥物，推薦禁食和進食狀態(tài)BE研究。
另一方面，在FDA指南和歐盟指南，對于DR和ER藥物產(chǎn)品，建議進行禁食和進餐的BE研究。
治療窗狹窄藥品的BE接受范圍
最近，美國狹窄治療指數(shù)藥物（NTID）產(chǎn)品的BE評估方法已經(jīng)公布，其中使用了參比制劑平均生物等效性（RSABE）方法來將BE限制調(diào)整為受試者內(nèi)變異性參考產(chǎn)品。7-11接受范圍取決于受試者內(nèi)部的可變性，并且僅限于a最大為80.00％-125.00％。
NTID產(chǎn)品的90％置信區(qū)間的接受范圍在歐盟范圍內(nèi)縮小至90.00％-111.11％。但是，藥物分類為NTID的標準不能定義，必須根據(jù)具體的臨床考慮逐案確定。另一方面，日本準則中的NTID產(chǎn)品目前沒有規(guī)定BE的接受范圍;然而，日本和美國已經(jīng)公布了NTID產(chǎn)品清單。12,13目前，NTID被定義為“在血液中的最低毒性濃度和最低有效濃度之間的差異小于2倍，并且在日本準則中將特定藥物治療控制費作為治療報酬批準的那些”。14
高變異的藥品的BE驗收范圍
高度可變藥物（HVD）產(chǎn)品被定義為其中參數(shù)的對象內(nèi)變異性>30％的產(chǎn)品。1,2,15確定HVD產(chǎn)品的BE是具有挑戰(zhàn)性的，因為可能需要在研究中招募大量的受試者以提供足夠的成功率。歐盟僅對C最大采用RSABE方法，并且將參比制劑至少給藥兩次以確定研究中的受試者內(nèi)變異性。 C最大的接受范圍根據(jù)參比制劑的主體內(nèi)變化進行縮放，并擴大到最大69.84％-143.19％。在另一方面，美國接受對AUC和Cmax使用RSABE方法。美國和歐盟在受試者內(nèi)部變異性>50％時的接受范圍是不同的，而且美國的限制繼續(xù)隨著變化而擴大，而歐盟的限制范圍擴大到最高的69.84％-143.19％。此外，美國和歐盟之間的HVD產(chǎn)品的GMR點估計值應(yīng)該在80.00％-125.00％之間。在日本的指導(dǎo)方針中，本文采用了不同的方法，使得HVD產(chǎn)品的參數(shù)的GMR在90％-111％之內(nèi)。
生物藥劑學分類系統(tǒng)（BCS）為基礎(chǔ)的生物豁免
如Amidon等人提出的，BCS通過溶解度和滲透性來分類4種藥物類別。16與藥物溶出結(jié)合使用時，BCS考慮了3個主要因素（溶出度，溶解度和滲透性），這些因素決定了IR藥物吸收藥物的速度和程度。該方法用于避免仿制藥開發(fā)過程中的BE研究，被稱為基于BCS的生物豁免。目前，美國和歐盟將考慮批準BCSI類和III類藥物的生物制劑，2,17但在美國和歐盟之間有一些不同點（例如，接受體外滲透性方法，溶出測試等）。BCS和基于BCS的生物豁免目前在日本尚未實施。另一方面，一個研究小組由衛(wèi)生部，勞工部和美國衛(wèi)生部共同建立以調(diào)研2014年日本BE準則的未來趨勢。其中一個主要議題是修改日本準則的可能性，以包括國外BE準則中廣泛接受的概念，例如基于BCS的生物豁免。這個的目的研究組不是修改指導(dǎo)方針，而是了解外交政策并評估其在日本的適用性。因此，研究小組建議基于BCS的生物豁免應(yīng)授予用于IR藥物產(chǎn)品的BCSI類和III類藥物。研究小組評估了基于BCS的生物豁免在日本的適用性，為指南研究會議今后關(guān)于此主題的討論提供了堅實的論據(jù)。
圖4.日本，美國和歐盟在禁食狀態(tài)和進食狀態(tài)下生物等效性研究的比較
○指示的數(shù)據(jù)是必需的。 x指示的數(shù)據(jù)不是必需的。*當仿制藥和參比產(chǎn)品快速溶解，溶出類似，并且含有高溶解度和高滲透性的藥物（BCSI級）時，建議只進行空腹BE研究。
圖5.日本，美國和歐盟之間用于改性釋放藥物產(chǎn)品的生物等效性研究設(shè)計比較
BE對于緩釋藥物產(chǎn)品的研究
圖5顯示了日本，美國和歐盟之間用于緩釋（MR）藥物產(chǎn)品的BE研究的比較。1,4,18在歐盟指南中，MR藥品主要分為DR，ER和多相釋放藥品3種藥品。對于MR藥品，推薦禁食和進食BE研究。此外，歐盟要求通過進行最高強度的單項研究來對ER藥物產(chǎn)品進行累積評估。因此，如果它第一劑量之后證明平均AUC0-t覆蓋<仿制藥和參比制劑的平均AUC0-∞的90％，多劑量的BE研究（有累積）。在多重研究中積累的情況下，應(yīng)使用AUC0-t,ss，CMAX，SS和Ct，ss作為BE評估的參數(shù)。在沒有積累的情況下，除了AUC0-t，AUC0-∞和Cmax之外，歐盟還需要局部AUC（例如，早期和末期局部AUCs）單劑量研究。應(yīng)該評估多相釋放藥物產(chǎn)品的藥物積累情況，如果有累積，則需要進行多項研究。此外，對于多相釋放藥物產(chǎn)品，與ER藥物產(chǎn)品不同，Cmax和局部AUC在所有階段都需要在單劑量研究中評估有無積累。美國建議對DR和ER藥物進行禁食和補充BE研究，并采用相同的設(shè)計和接受標準。此外，對于多相釋放藥物產(chǎn)品，美國公布了唑吡坦和鹽酸哌甲酯的指南草案，19,20美國也在單劑量研究中采用局部AUCs。
Part4 結(jié) 論
在本文中，介紹了日本關(guān)于口服固體劑型BE研究的指導(dǎo)原則，原研產(chǎn)品和通用產(chǎn)品之間相似性和等價性評估的溶出度測試，并討論了日本、美國和歐盟之間相似性和差異性。日本已采用與美國和歐盟類似的標準，原研藥和仿制藥AUCo-t和Cmax的GMRs的90％置信區(qū)間要求可接受范圍內(nèi)為：80％-125％。另一方面，當某些條件滿足時，我們接受基于GMR點估計的BE評估作為不同點。另外，以下幾點可能需要今后的討論以及對日本準則的潛在變化。
● 考慮BE研究納入進食狀態(tài)以及禁食狀態(tài)的要求
● 考慮對表現(xiàn)出非線性PK的藥物的BE研究的劑量強度的選擇
● 考慮NTID產(chǎn)品的BE評估方法
● 考慮多相釋放藥物產(chǎn)品的BE評估方法
PMDA仿制藥辦公室將積極推薦日本BE評估方法和要求。本文闡述了在日本支持的仿制藥批準BE研究的要求。
來源：Internet
關(guān)于我們 聯(lián)系我們 營業(yè)執(zhí)照 全國服務(wù)電話：400-818-0021 嘉峪檢測版權(quán)所有 備案號：京ICP備14047019號-2 
京公網(wǎng)安備11010802046783號
