前言
根據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法(2021版)》中提到，體外診斷試劑，是指按醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑，包括在疾病的預(yù)測(cè)、預(yù)防、診斷、治療監(jiān)測(cè)、預(yù)后觀察和健康狀態(tài)評(píng)價(jià)的過(guò)程中，用于人體樣本體外檢測(cè)的試劑、試劑盒、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品等產(chǎn)品，可以單獨(dú)使用，也可以與儀器、器具、設(shè)備或者系統(tǒng)組合使用。也就是說(shuō)體外診斷試劑需要測(cè)試人體樣本并給出一個(gè)量值或者陰性/陽(yáng)性的結(jié)果，患者或者專業(yè)的醫(yī)護(hù)人員可以根據(jù)體外檢測(cè)結(jié)果分析對(duì)應(yīng)疾病的嚴(yán)重程度或者判斷機(jī)體功能是否正常。所以檢測(cè)結(jié)果是否正確就很重要，這也是體外診斷試劑溯源的目的。需要注意的是只有能給出量值的體外診斷試劑才需要溯源。
1、有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的情況
在有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的情況下，體外診斷試劑的溯源就必須溯源至國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。溯源鏈如下：
(a)部分是國(guó)際或國(guó)家科學(xué)組織 (b) 部分由IVD 制造商負(fù)責(zé)，(c)部分由終端用戶負(fù)責(zé)
在上述的制造商選定參考測(cè)量程序，一定是儀器+試劑+校準(zhǔn)品+質(zhì)控品，是一套完整的測(cè)量程序。這個(gè)測(cè)量程序的選擇標(biāo)準(zhǔn)是：(1) 使用參考測(cè)量程序?qū)?guó)家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進(jìn)行測(cè)試，測(cè)試結(jié)果滿足國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的要求。(2) 參考測(cè)量程序同時(shí)也測(cè)試制造商的工作校準(zhǔn)品。滿足以上兩點(diǎn)的要求，才可以作為制造商選定的參考測(cè)量程序。
下面舉例幾個(gè)特殊的情況：
a、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)為血清基質(zhì)，制造商的工作校準(zhǔn)品也是血清基質(zhì)，而制造商選定參考測(cè)量程序測(cè)試的樣本類型中不包含血清基質(zhì)的樣本。那么企業(yè)就不能選擇這種參考程序作為制造商選定參考測(cè)量程序。
b、制造商選定參考測(cè)量程序測(cè)試的樣本類型可以是血清、血漿類型。此時(shí)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)為血清基質(zhì)，制造商的工作校準(zhǔn)品為全血基質(zhì)。此時(shí)，制造商的工作校準(zhǔn)品需要先進(jìn)行離心處理后，在利用選定參考測(cè)量程序進(jìn)行賦值。在這種情況下，制造商需要證明，經(jīng)過(guò)離心處理后的血清或者血漿樣本中目標(biāo)生物標(biāo)志物與原來(lái)全血樣本中的目標(biāo)生物標(biāo)志物是一致的，也就是說(shuō)，目標(biāo)生物標(biāo)志物在全血樣本與在經(jīng)過(guò)處理的血清、血漿樣本中的表現(xiàn)形式都是一樣的。
根據(jù) YY/T 1709-2020，工作校準(zhǔn)品的賦值不確定度來(lái)源國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，產(chǎn)品校準(zhǔn)品的賦值不確定度來(lái)源工作校準(zhǔn)品。因此最理想的情況下，國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、工作校準(zhǔn)品、產(chǎn)品校準(zhǔn)品三種的濃度水平要一致。但是通常情況下，國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的濃度水平較少，不能進(jìn)行稀釋處理。此時(shí)最好能保持工作校準(zhǔn)品、產(chǎn)品校準(zhǔn)品的濃度水平一致，降低不確定度。
2、沒(méi)有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的情況，有一級(jí)/二級(jí)參考測(cè)量程序的情況
在沒(méi)有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，但是有參考測(cè)量程序的情況下，這種體外診斷試劑的溯源就需要溯源至參考測(cè)量程序。溯源鏈如下
(a) 部分是國(guó)際或國(guó)家科學(xué)組織 (b) 部分由IVD 制造商負(fù)責(zé) (c) 部分由終端用戶負(fù)責(zé)。
上述的參考測(cè)量程序，是指 GB/T21415-2008 中的一級(jí)/二級(jí)參考測(cè)量程序。制造商在確定體外診斷試劑的目標(biāo)生物標(biāo)志物后，可以在JCTLM 的官方網(wǎng)站 (https://www.jctlm.org/)上，查找該目標(biāo)生物標(biāo)志物的參考測(cè)量程序。根據(jù)GB/T 21415-2008 只有同位素稀釋/質(zhì)譜(ID/MS)、庫(kù)倫法、重量法、滴定法、用于重量摩爾滲透法滲透濃度測(cè)定的冰點(diǎn)降低測(cè)量才是一級(jí)參考測(cè)量程序。二級(jí)參考測(cè)量方法，是通過(guò)一級(jí)工作校準(zhǔn)品校準(zhǔn)的參考測(cè)量系統(tǒng)。
這種一級(jí)/二級(jí)參考測(cè)量程序，通常需要將樣本進(jìn)行成倍數(shù)的稀釋。對(duì)于工作校準(zhǔn)品是血清或者血漿樣本，制造商要選擇合適的稀釋劑，制定相應(yīng)的檢測(cè)方法。當(dāng)工作校準(zhǔn)品為全血樣本時(shí)，制造商還需要證明，目標(biāo)生物標(biāo)志物在全血樣本與在經(jīng)過(guò)稀釋處理后的溶液中的表現(xiàn)形式是一樣的。
3、沒(méi)有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，也沒(méi)有一級(jí)/二級(jí)參考測(cè)量程序的情況
在沒(méi)有國(guó)家參考品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，也沒(méi)有參考測(cè)量程序的的情況下，這種體外診斷試劑的溯源就需要溯源至制造商選定參考測(cè)量程序。溯源鏈如下：
(b) 部分由 IVD 制造商負(fù)責(zé)，(c) 部分由終端用戶負(fù)責(zé)
上述溯源的情況適用于一些蛋白/基因類的檢測(cè)試劑。比如分子診斷檢測(cè)試劑。制造商就可以溯源至市面上口碑，質(zhì)量都較好的分子診斷分析儀。
在ISO 17511-2020 版中就增加了一些項(xiàng)目例如基因測(cè)序法、流式細(xì)胞術(shù) (FCM) 法、數(shù)字聚合酶鏈反應(yīng) (dPCR) 法、顯微鏡鏡檢法都被列入了參考測(cè)量程序的范圍中，就可以歸為第二種溯源方法。但是國(guó)內(nèi) GB/T 21415-2008引用的版本是ISO 17511-2003 版,還未將此部分內(nèi)容加入進(jìn)去。
4、總結(jié)
體外診斷試劑的制造商在制定溯源過(guò)程中，要明確溯源的目的是體外診斷試劑測(cè)試真實(shí)樣本的對(duì)應(yīng)指標(biāo)的量值是正確的。當(dāng)測(cè)試的指標(biāo)有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，盡可能溯源至國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。當(dāng)沒(méi)有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，首先選擇溯源至一級(jí)/二級(jí)參考測(cè)量程序。沒(méi)有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品，也沒(méi)有一級(jí)/二級(jí)參考測(cè)量程序的情況下，再去選擇溯源至制造商選定參考測(cè)量程序中。
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