在 2021 年第 121號《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》附件5中，申報企業(yè)需要提交3.7穩(wěn)定性研究資料的文檔。對于醫(yī)療器械的穩(wěn)定性研究主要分為貨架有效期、使用穩(wěn)定性、運輸穩(wěn)定性三種。下面分別來介紹三種穩(wěn)定性。
1、貨架有效期
醫(yī)療器械貨架有效期就是指，醫(yī)療器械產(chǎn)品以成品的形式儲存，直至醫(yī)療器械產(chǎn)品不能實現(xiàn)其預(yù)期用途或者無法保證其安全有效性的時間點為止。這段時間就是醫(yī)療器械貨架有效期。根據(jù)這個定義所有的醫(yī)療器械都具有貨架有效期。只是在之前大家習(xí)慣將無源醫(yī)療器械稱之為貨架有效期，將有源醫(yī)療器械稱之為使用期限。比如，《無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導(dǎo)原則 (2021年修訂版)》 (征求意見稿) 和《有源醫(yī)療器械使用期限注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》。
對于無源醫(yī)療器械而言，在《無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導(dǎo)原則 (2021年修訂版)》 (征求意見稿) 中提到醫(yī)療器械貨架有效期的驗證試驗通?？砂铀俜€(wěn)定性試驗、實時穩(wěn)定性試驗等。介于醫(yī)療器械產(chǎn)品的貨架有效期都很長，對于企業(yè)而言進行實時穩(wěn)定性付出的時間代價比較大，因此可以用加速穩(wěn)定性的驗證結(jié)果來進行申報，同步在進行實時穩(wěn)定性的驗證。對于加速穩(wěn)定性試驗設(shè)計是建立在假設(shè)材料變質(zhì)所涉及的化學(xué)反應(yīng)遵循阿倫尼烏斯 (Arrhenius) 反應(yīng)速率函數(shù)基礎(chǔ)上的，具體可參考標(biāo)準(zhǔn)YY/T 0681.1和ASTM F1980。
影響無源醫(yī)療器械貨架有效期的因素主要包括外部因素和內(nèi)部因素。外部因素主要包括：儲存條件、運輸條件、生產(chǎn)方式、生產(chǎn)環(huán)境、包裝、原輔材料來源改變的影響、其他影響因素。內(nèi)部因素主要包括：醫(yī)療器械中各原材料/組件的自身性能醫(yī)療器械中各原材料/組件之間可能發(fā)生的相互作用、醫(yī)療器械中各原材料/組件與包裝材料 (包括保存介質(zhì)，如角膜接觸鏡的保存液等)之間可能發(fā)生的相互作用、生產(chǎn)工藝對醫(yī)療器械中各原材料組件、包裝材料造成的影響、醫(yī)療器械中含有的放射性物質(zhì)和其放射衰變后的副產(chǎn)物對醫(yī)療器械中原材料/組件、包裝材料的影響、無菌包裝產(chǎn)品中微生物屏障的保持能力。對于有源醫(yī)療器械而言，使用期限的確定可考慮以下方面：如高完善性元器件等關(guān)鍵部件、運輸儲存及使用環(huán)境及商業(yè)因素等。制造商需要評估以上因素，找出對產(chǎn)品本身的性能以及包裝性能影響較大的因素，制定試驗評價項目和準(zhǔn)則。
無源醫(yī)療器械的產(chǎn)品性能主要是指相關(guān)的物理、化學(xué)性能，有時候也會有生物相容性能。包裝性能主要指包裝的完整性。包括：封口完整性(染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏試驗、目力測試和氣泡法測定軟性包裝泄漏試驗)、包裝強度(軟性屏障材料密封強度試驗、無約束包裝抗內(nèi)壓破壞試驗和模擬運輸試驗)和微生物屏障性能。
試驗的設(shè)計大概是 (1) 制造商生產(chǎn)產(chǎn)品，產(chǎn)品通過制造商的成品檢驗后入庫。(2)產(chǎn)品先進行模擬運輸試驗，模擬運輸條件的制定可以只做對產(chǎn)品性能或者包裝影響最大的因素。比如運輸過程中的溫度、濕度、震動、沖撞等。(3) 模擬運輸試驗后對產(chǎn)品的性能和包裝性能進行驗證。(4)制造商按照阿倫尼烏斯(Arrhenius) 反應(yīng)速率函數(shù)來計算產(chǎn)品在某個溫度、濕度下，需要進行多長時間的試驗。制造商將這個時間段分為幾個時間點 (一般不少于 3 個時間點)，制造商在這些時間點上對產(chǎn)品的性能和包裝性能進行驗證。(5)將所有的驗證結(jié)果匯總，形成報告。
需要注意的是，產(chǎn)品的模擬運輸試驗和加速穩(wěn)定性試驗是沒有強制性的先后順序的。需要具體產(chǎn)品具體分析。
2、使用穩(wěn)定性
由于大部分的無源醫(yī)療器械都沒有使用頻率和強度、清洗/消毒/滅菌的次數(shù)的要求。所以這里只介紹有源醫(yī)療器械。無源醫(yī)療器械可以參考上文介紹到有源醫(yī)療器械使用期限的確定可考慮以下方面：如使用頻率和強度、清洗/消毒/滅菌部件維護維修情況及商業(yè)因素等。
使用穩(wěn)定性通常利用加速壽命試驗來驗證。加速壽命試驗需要考慮試驗持續(xù)時間、樣本數(shù)量、試驗?zāi)康?、要求的置信度、需求的精度、加速因子、實際使用環(huán)境、試驗環(huán)境、加速因子計算、威布爾分布等?？蓞⒖?GB/T 34986-2017《產(chǎn)品加速試驗方法》。
試驗的設(shè)計大概是 (1) 制造商生產(chǎn)產(chǎn)品，產(chǎn)品通過制造商的成品檢驗后入庫。(2) 制造商預(yù)估在產(chǎn)品的使用期限內(nèi)關(guān)鍵部件使用的頻率的次數(shù)和強度大小、清洗/消毒/滅菌的次數(shù)、部件維護維修次數(shù)。(3)在預(yù)估使用次數(shù)的前提下，按照韋布爾分布計算測試次數(shù)。(4) 均勻的將測試次數(shù)分為幾個測試點 (包含零點)。在每個測試點采用評價方法來判斷產(chǎn)品性能。評價方法可以是加速老化試驗、疲勞測試、仿真計算報、可靠性分析、類比分析或者直接驗證有源醫(yī)療器械是否可以實現(xiàn)其預(yù)期用途。(5)將所有的驗證結(jié)果匯總，形成報告。
3、運輸穩(wěn)定性
國家藥監(jiān)局發(fā)布的《醫(yī)療器械安全和性能基本原則》中明確規(guī)定：醫(yī)療器械的設(shè)計、生產(chǎn)和包裝、包括申請人所提供的說明和信息，應(yīng)確保在按照預(yù)期用途使用時，運輸和貯存條件 (例如：跌落、振動、溫度和濕度的波動)不會對醫(yī)療器械的特性和性能，包括對完整性和清潔度，造成不利影響。國內(nèi)注冊可以參考的標(biāo)準(zhǔn)有: GB/T 4857 系列ASTMD4169，ISTA2A、ISTA3A，ISTA3B，ISTA3E系列、YY/T 0681.15 等。國外注冊可以參考的標(biāo)準(zhǔn)有: ASTM D4169，ISTA 3A、ISTA3B、ISTA3E、ISTA2A 系列等。除了要考慮注冊需求，還應(yīng)該考慮醫(yī)療器械的運輸包裝形式。比如: GB/T 4857不適用于危險品包裝。YY/T 0681 不適用于單包裹運輸包裝件。ASTMD4169 不適用于單包裹運輸包裝件等。
需要注意的是，因為現(xiàn)在醫(yī)療器械的技術(shù)要求中不需要進行 GB/T 14710 的環(huán)境試驗，企業(yè)可以將這部分研究內(nèi)容放在這里。
4、總結(jié)
綜上所述，無源醫(yī)療器械需要進行貨架有效期和運輸穩(wěn)定性的研究，有源醫(yī)療器械需要進行貨架有效期，使用穩(wěn)定性和運輸穩(wěn)定性的研究。由于醫(yī)療器械產(chǎn)品的種類過多，企業(yè)還需根據(jù)根據(jù)自己的產(chǎn)品特性具體問題具體分析。
參考文獻
[1] 國家藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心.無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導(dǎo)原則 (2017 年修訂版)
[2] 國家藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心。有源醫(yī)療器械使用期限注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
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