注射水針劑是常用的急救藥品。隨著醫(yī)藥科學技術(shù)的不斷發(fā)展，注射水針劑的品種和產(chǎn)量迅速增加，已成為目前臨床治療中應(yīng)用最廣泛和最主要的劑型。注射水針劑的高品質(zhì)要求使其生產(chǎn)技術(shù)和管理、生產(chǎn)質(zhì)量控制及藥品質(zhì)量控制系統(tǒng)等顯得特別重要，其生產(chǎn)車間要求實施GMP。
藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)是藥品生產(chǎn)企業(yè)管理生產(chǎn)和保證藥品質(zhì)量的基本準則，是醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計的重要依據(jù)，采用GMP指導醫(yī)藥工業(yè)廠房設(shè)計有重要的意義。
生產(chǎn)車間的內(nèi)部設(shè)計除了要考慮車間的大小、人、物流的合理安排，功能房間的合理布局、內(nèi)部結(jié)構(gòu)、生產(chǎn)流程等要求外，還要考慮到設(shè)備、管道、通風、公用工程的配套等。
1、工藝流程簡述
注射水針劑的原輔料經(jīng)稱量配料后，加入濃配罐，與注射用水充分攪拌，輔料活性炭將吸附脫去雜質(zhì)與色素，藥液由衛(wèi)生泵輸送，經(jīng)鈦棒過濾器過濾進入稀配罐，再往稀配罐加入注射用水，將藥液稀釋至工藝所需濃度，由衛(wèi)生泵輸送經(jīng)鈦棒過濾器二次過濾送灌裝崗位。
安瓿瓶經(jīng)超聲波清洗、多針水汽交替清洗、熱層流滅菌、層流凈化，經(jīng)多針灌裝稀配藥液后，拉絲封口，再經(jīng)水浴式滅菌柜滅菌、燈檢合格后外包入庫，其工藝流程框圖見圖1。
2、潔凈區(qū)控制
2.1溫度和濕度
藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范6(1998修訂)指出：潔凈室(區(qū))的溫度和濕度應(yīng)與藥品生產(chǎn)工藝要求相適應(yīng)。無特殊要求時，溫度應(yīng)控制在18~26e，相對濕度控制在45%~65%。在實際設(shè)計中潔凈室(區(qū))的溫度和濕度取決于以下三方面:藥品的生產(chǎn)工藝要求，人體的舒適感覺和室外環(huán)境條件。首先應(yīng)保證藥品的生產(chǎn)工藝要求，如固體制劑車間濕度控制在45%~60%，粉針控制在45%左右，否則藥品易吸濕而影響質(zhì)量;特殊藥品例外，注射水針劑對濕度無特殊要求，主要考慮人體舒適，南方控制稍高，北方則稍低。
圖1 工藝流程框圖
2.2污染物
2.2.1 人員凈化
實驗數(shù)據(jù)表明人是潔凈室(區(qū))中最主要的污染源，進入潔凈室(區(qū))的人員必須凈化：脫去外出鞋、衣，清洗身體的裸露部位，換穿合乎要求的潔凈衣等。
(1)外出鞋及雨具處理：外出鞋攜帶的污染物最高，通常在進入門廳前設(shè)置水洗、吸塵格柵等凈鞋設(shè)施，要求進入生產(chǎn)區(qū)前將雨具存入雨具存放間或換鞋間，外出鞋應(yīng)在換鞋間脫掉，放入鞋柜，穿上工作鞋。
(2)總更衣室：為限制個人雜物帶入生產(chǎn)區(qū)，通常在換鞋后設(shè)置總更衣室，更換一般工作服進入生產(chǎn)區(qū)衛(wèi)生走廊，并保持走廊不受外來物污染。
(3)衛(wèi)生間：衛(wèi)生間被認為會對潔凈室(區(qū))產(chǎn)生污染最主要的場所，所以不宜在生產(chǎn)廠區(qū)內(nèi)設(shè)置衛(wèi)生間，但為了生產(chǎn)人員的方便,通常在門廳附近設(shè)置衛(wèi)生間，并應(yīng)設(shè)置前室和考慮通風設(shè)施等。
(4)洗手：手是接觸污染的主要媒介，進入潔凈室(區(qū))的人員必須按人凈程序洗去手上污染物，洗手設(shè)備一般設(shè)于脫一般工作服后，換潔凈工作服前的一更間，宜選用感應(yīng)水龍頭，并在進入潔凈室(區(qū))前的緩沖間設(shè)置手消毒器。
(5)凈化程序與潔凈室的布置：工作人員從室外進入廠房的非潔凈區(qū)，再進入潔凈區(qū)，其路線與室外空氣及污染物進入潔凈區(qū)路線一致，所以人員凈化用室的潔凈要求，應(yīng)由外向內(nèi)逐步提高，潔凈級別與生產(chǎn)要求相適應(yīng)。
2.2.2 物料凈化
物料是指原輔料、包材及進入潔凈區(qū)的容器具、模具、紙、筆等其它物品。物料進入潔凈區(qū)之前需在外清間對外包裝進行必要的處理,清潔并剝?nèi)ネ獍b，對于不能拆去外包裝的應(yīng)清潔或擦拭，保證其表面干凈,然后經(jīng)緩沖間進入潔凈區(qū)。小物件可以采用有防污染設(shè)施的傳遞窗，如內(nèi)部設(shè)置紫外燈或高效過濾器的傳遞窗等。當物料的運輸量較大時可考慮傳送帶輸送，但需根據(jù)物料形狀、表面污染程度和入室的潔凈度來確定輸送設(shè)施。
緩沖間有一定的送風和回風，可發(fā)揮潔凈氣流的置換作用，同時與潔凈室(區(qū))和非潔凈室保持一定的壓力差，可以有效地阻止交叉污染。緩沖間必須有兩個以上的門，并有防止同時被打開的聯(lián)鎖等措施。
對于直接入藥的原輔料(尤其是中藥生粉)和直接與藥品接觸的包裝材料應(yīng)經(jīng)消毒或滅菌設(shè)施處理后才能使用，其進入潔凈室的凈化程序為外清)緩沖)消毒或滅菌)存放。
物料凈化路徑要與人員凈化路徑分開獨立設(shè)置，并避免與人流通道交叉。GMP要求應(yīng)及時處理在生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的廢棄物，不得在生產(chǎn)區(qū)存放，在設(shè)計時應(yīng)考慮設(shè)置廢棄物專用出口，可以通過設(shè)緩沖間或傳遞窗來解決，潔凈室(區(qū))不得設(shè)廢棄物存放間。
2.2.3 空氣凈化與潔凈級別
空氣的凈化通常采用初)中)高效三級過濾。潔凈室(區(qū))的凈化空氣可循環(huán)使用，但產(chǎn)塵的潔凈室，如原料稱配間、洗炭間等一般經(jīng)除塵處理達凈化空氣要求后再循環(huán)使用，但對于產(chǎn)塵較大的潔凈室一般經(jīng)除塵處理達環(huán)保要求后直接排放。
根據(jù)不同的藥品劑型確定潔凈室(區(qū))的潔凈級別,從而確定潔凈空氣的送、回風次數(shù)。GMP對各劑型的潔凈級別均有嚴格的要求，最終不滅菌的注射水針車間潔凈級別為7級,本文參考的實例為通常的最終滅菌的注射水針車間，其潔凈級別包括8級和7級兩部分，稀配及灌裝級別較高為7級，而原料的存放、稱配、濃配等級別較低為8級。
2.3主要功能房間與設(shè)備
潔凈區(qū)的設(shè)計應(yīng)滿足生產(chǎn)工藝和潔凈度等級的要求，潔凈區(qū)、人員凈化、物料凈化和其他輔助用房應(yīng)分區(qū)布置。同時應(yīng)考慮生產(chǎn)操作、工藝設(shè)備安裝和維修、管線布置、氣體流型以及凈化空調(diào)系統(tǒng)各種技術(shù)設(shè)施的綜合協(xié)調(diào)。
2.3.1 配液區(qū)
濃、稀配間應(yīng)緊靠在一起，為方便藥液輸送、管道拆卸清洗，輸送管道應(yīng)安裝于吊頂之下。濃配間還應(yīng)設(shè)置洗炭間，用于活性炭的調(diào)配與清洗。濃、稀配間應(yīng)考慮配液罐散熱及房間排濕氣等問題。
2.3.2 人凈區(qū)
潔凈區(qū)的洗衣應(yīng)緊鄰人凈區(qū)后，7級與8級潔凈區(qū)的洗衣應(yīng)置于8級潔凈區(qū)，并經(jīng)滅菌柜滅菌,包裝后進入7級潔凈區(qū)更衣室。
2.3.3 洗滌區(qū)
8級潔凈區(qū)的洗滌間應(yīng)配備純化水及注射用水，用于7級與8級潔凈區(qū)的容器具的洗滌，并經(jīng)滅菌柜滅菌進入7級潔凈區(qū)，而7級潔凈區(qū)的容器具需滅菌時則經(jīng)傳遞窗傳入8級潔凈區(qū)的洗滌間，清洗后經(jīng)滅菌柜滅菌進入7級潔凈區(qū)。7級潔凈區(qū)應(yīng)盡量少設(shè)或不設(shè)地漏，因地漏對潔凈區(qū)是一種污染，另外地漏水封存水易揮發(fā)，會造成外界空氣倒灌，對潔凈區(qū)又是一種污染。
2.3.4 安瓿瓶洗、烘、灌封聯(lián)動機組
BXSZ1/20系列機組由QCL系列立式超聲波洗瓶機、SZA系列氣流殺菌干燥機和DGF系列安瓿灌封機組成，可完成安瓿瓶針劑的超聲波清洗、烘干、滅菌、灌裝、封口等工序，適于1~20ml安瓿瓶針劑的生產(chǎn)。機組的生產(chǎn)工藝流程如下：安瓿瓶淋水y超聲波清洗y外沖水y第一次沖循環(huán)水y第二次沖循環(huán)水y第一次吹壓縮空氣y第二次吹壓縮空氣y第三次吹壓縮空氣y外吹氣y預熱y高溫滅菌y冷卻y前充氮y灌裝y后充氮y拉絲封口y計數(shù)。目前此機組洗瓶澄明度合格率已大于99%，洗瓶破碎率已小于012%，灌封合格率已大于99%。殺菌干燥機的前端與洗瓶機出口(8級潔凈區(qū))相連，后端設(shè)在灌裝區(qū)(7級潔凈區(qū))，殺菌干燥機出口與至灌裝機之間均在百級層流(5級潔凈區(qū))保護下。灌裝機目前已有8針，10針，12針，16針，灌裝能力(以1~10ml計)可達20000~40000支/h。
2.3.5 潔凈區(qū)各專業(yè)協(xié)調(diào)
通常在滿足生產(chǎn)工藝和空氣潔凈等級要求的前提下，潔凈廠房內(nèi)各種固定技術(shù)設(shè)施(如送風口、照明器、回風口、各種管線等)的布置，應(yīng)優(yōu)先考慮潔凈空調(diào)系統(tǒng)的要求。
3、非潔凈區(qū)的主要功能房間與設(shè)備
3.1滅菌區(qū)
AQ系列安瓿檢漏滅菌是目前國際上最為理想的安瓿檢漏滅菌設(shè)備，用于100~125e(水浴式適于60~126e)水針劑的檢漏和滅菌。在滅菌崗位，產(chǎn)濕產(chǎn)熱量較大，如全面設(shè)置舒適空調(diào)其冷負荷較大，通常在控制室內(nèi)設(shè)舒適空調(diào)，而滅菌崗位則采用通風和排濕相結(jié)合的方式來改善操作環(huán)境。
3.2燈檢區(qū)
操作人員檢驗安瓿瓶，通常設(shè)舒適空調(diào)來改善操作環(huán)境。
3.3盤的周轉(zhuǎn)
一是理瓶間的盤，安瓿瓶整理入盤經(jīng)緩沖間上洗瓶機，盤經(jīng)緩沖間回理瓶間循環(huán)使用。另一為滅菌時的盤，從滅菌前室接灌裝后的安瓿瓶經(jīng)滅菌、暫存、燈檢后回滅菌前室接灌裝后的安瓿瓶間循環(huán)使用。
4、公用工程
4.1配電室
車間配電室應(yīng)當靠近廠區(qū)箱變布置，并鄰近車間主要負荷，不應(yīng)與制水間、蒸分室相鄰，不能穿過與其無關(guān)的管道。配電室尺寸應(yīng)與電氣專業(yè)協(xié)商。412 空調(diào)機房空調(diào)機房應(yīng)靠車間外側(cè)設(shè)置，并鄰近空調(diào)負荷較大的區(qū)域，考慮房間的通風、衛(wèi)生，一般考慮小于50000m3/h的空調(diào)機組，當空調(diào)負荷大于50000m3/h時，應(yīng)考慮多臺機組?？照{(diào)機房的尺寸應(yīng)與空調(diào)專業(yè)協(xié)商。
4.3制水間
制水間用于制備純化水、注射用水。制備純化水時應(yīng)根據(jù)水源水質(zhì)(含鹽量)采取不同的處理方式，目前多采用二級反滲透法或一級反滲透加離子交換法來制備純化水。制備的純化水要求其電阻率不小于015M8#cm，可用來制備注射用水。一級反滲透加離子交換法制備純化水時，酸、堿液崗位應(yīng)單獨設(shè)置并對外開門。制水間的尺寸應(yīng)與給排水專業(yè)協(xié)商。
GMP規(guī)定：純化水、注射用水的制備、儲存和分配應(yīng)能防止微生物滋生與污染。儲罐和管道要規(guī)定清洗和滅菌周期。注射用水的儲存可采用80e以上保溫、65e以上保溫循環(huán)或4e以下存放。為了防止微生物滋生與污染，通?？蓪兓?、注射用水儲罐和管道用純蒸汽滅菌。為避免管道設(shè)計及安裝中造成死角與盲管，在純化水管道連接上，應(yīng)使用大循環(huán)連接，并使用U形彎送到各純化水使用點，控制閥門當使用不銹鋼(304)快開截止閥，連接均用不銹鋼(304)快開件，便于拆卸與清洗。在注射用水管道連接上，應(yīng)使用65e以上保溫大循環(huán)連接，并在各注射用水使用點前用U形彎經(jīng)換熱器冷卻后使用，控制閥門當使用低碳不銹鋼(316)快開截止閥，連接均用低碳不銹鋼(316)快開件，便于拆卸與清洗。另外，在純化水、注射用水儲罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌器，如二通疏水性呼吸閥等，避免罐外空氣對純化水、注射用水造成污染。
5、合理布局設(shè)計
山西某醫(yī)藥企業(yè)的注射水針劑車間廠房為輕鋼結(jié)構(gòu)，跨度為19m，柱距為6m，平面布置見圖3。
圖3 注射水針劑車間平面布置圖
5.1人流和物流
(1)車間的人流、物流應(yīng)分開設(shè)置，不能從同一個入口進入車間，最好能在相反的方向或位置設(shè)置人流和物流入口。當從同方位設(shè)置人流、物流入口時，二者之間應(yīng)保持相對較遠距離，不得相互影響和妨礙。安排生產(chǎn)廠房的人流、物流入口時，應(yīng)與廠區(qū)總平面圖人流、物流通道的設(shè)置一起考慮，必要時要與總圖設(shè)計人員協(xié)商，使之符合廠區(qū)總平面布置的要求。生產(chǎn)廠房產(chǎn)成品的出口可以與物流入口共用，但當生產(chǎn)廠房運輸量較大或當需要考慮盡量減少原輔料、包裝材料等對產(chǎn)成品的污染時要分開設(shè)置。當生產(chǎn)廠房為多層廠房，并有多種劑型的生產(chǎn)車間聯(lián)合布置時，固體制劑車間宜布置在頂層。
(2)生產(chǎn)廠房內(nèi)應(yīng)設(shè)人流、物流專用通道，人員流動路徑與物流流動路徑要做到盡量不交叉、往返或少交叉、往返，避免無關(guān)人員或物流通過正在操作的區(qū)域。
(3)當人和物分別經(jīng)過各自合理的凈化程序進入潔凈生產(chǎn)區(qū)后，潔凈生產(chǎn)區(qū)內(nèi)不必過分強調(diào)設(shè)置人流和物流專用通道，應(yīng)該注意不得將生產(chǎn)操作區(qū)當作物料傳遞的通道使用，生產(chǎn)操作場所的空間應(yīng)盡量減少開門，以利于保證操作室的氣密性和潔凈度。
5.2生產(chǎn)區(qū)域
生產(chǎn)區(qū)域與設(shè)備應(yīng)按工藝流程合理布局，注射水針劑車間布局主要應(yīng)考慮合理分區(qū)，保證工藝流程順暢。注射水針劑有原料存放、稱配區(qū)、安瓿瓶存放、洗烘區(qū)、配液區(qū)、灌裝區(qū)、滅菌區(qū)、燈檢區(qū)、外包區(qū)、洗滌區(qū)等。稀配間當與濃配間、罐裝間緊鄰，方便藥液輸送、管道拆卸清洗，輸送管道應(yīng)安裝于吊頂之下。生產(chǎn)區(qū)要有與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的面積和空間安排生產(chǎn)設(shè)備和物料，保證生產(chǎn)操作銜接合理。
生產(chǎn)區(qū)域的合理布局還要滿足消防要求，潔凈廠房設(shè)計規(guī)范規(guī)定潔凈廠房每一生產(chǎn)層、每一防火分區(qū)或每一潔凈區(qū)的安全出口數(shù)目不少于2個(特殊情況除外)。建筑設(shè)計防火規(guī)范規(guī)定廠房內(nèi)最遠工作地點到外部出口或樓梯的距離，不應(yīng)超過表1的規(guī)定。
5.3輔助設(shè)施
輔助設(shè)施包括辦公、檢驗、器具清洗和存放、潔具清洗和存放、飲水間等，輔助設(shè)施要能滿足生產(chǎn)要求，不妨礙生產(chǎn)操作，方便生產(chǎn)管理。純化水制備、壓縮空氣制備、空調(diào)等設(shè)施應(yīng)盡量集中布置并靠近其服務(wù)的生產(chǎn)區(qū)域。生產(chǎn)區(qū)要相對集中，設(shè)有足夠的安全疏散，同時可以兼起參觀走廊的作用。
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