2023年什么藥物有可能成為占據(jù)市場(chǎng)份額的風(fēng)云藥物（blockbusters）? European Pharmaceutical Review網(wǎng)站給出了他們的預(yù)測(cè)：在治療帕金森病、銀屑病、乳腺癌、AIDS、I型糖尿病和血友病A的七款藥物進(jìn)入了他們的法眼。盡管其中有些藥物尚未上市，但它們的前景仍然被看好。這七款藥物涵蓋了小分子、單抗和基因療法，現(xiàn)介紹如下：
一、ABBV-951
ABBV-951 (通用名：foscarbidopa/foslevodopa) 是一種用于連續(xù)皮下給藥的卡比多巴 (carbidopa) 和左旋多巴(levodopa) 前藥（圖1），正在研究用于治療晚期帕金森病患者。
卡比多巴 (carbidopa) 是一種用于帕金森病患者的藥物，通過(guò)抑制芳香族 L-氨基酸脫羧酶（aromatic-L-amino-acid decarboxylase ：DOPA 脫羧酶，或簡(jiǎn)稱(chēng) DDC），抑制左旋多巴 (levodopa) 的外周代謝。 這一特性很重要，因?yàn)樗试S給藥的左旋多巴，以更大比例穿過(guò)血腦屏障，以發(fā)揮對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，而不是被外周代謝成無(wú)法穿過(guò)血腦屏障。從這個(gè)藥理學(xué)特征不難看出，carbidopa實(shí)際上是一款藥代動(dòng)力學(xué)增強(qiáng)劑（pharmacokinetics enhancer）。通過(guò)它的作用，保障左旋多巴（levodopa）的優(yōu)化的藥代動(dòng)力學(xué)特征，以實(shí)現(xiàn)較高的半衰期和藥物暴露量。
圖1. Carbidopa和Levodopa的化學(xué)結(jié)構(gòu)
ABBV-951旨在提供同類(lèi)首創(chuàng)的24小時(shí)連續(xù)皮下輸送卡比多巴/左旋多巴。與口服卡比多巴/左旋多巴相比，它提供了改善晚期帕金森病患者運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的潛力。
艾伯維（AbbVie）已于2022年5月向美國(guó) FDA 提交 ABBV-951（Foscarbidopa/Foslevodopa）治療晚期帕金森病的新藥申請(qǐng)。
二、Lecanemab (BAN2401)
Lecanemab是由 Eisai Co Ltd 和 Biogen Inc. 開(kāi)發(fā)的，一種用于治療早期阿爾茨海默病的抗 Aβ 單克隆抗體。Lecanemab 是一種淀粉樣蛋白 β（Aβ）的定向抗體。它通過(guò)靜脈輸注給藥。 [1]Lecanemab 于 2023 年 1 月6日獲得美國(guó)食品和藥物管理局 (FDA) 的加速批準(zhǔn)，并以 Leqembi 的商品名上市。Leqembi 是批準(zhǔn)用于治療阿爾茨海默病的新型藥物中的第二個(gè)，該藥物針對(duì)阿爾茨海默病的基本病理生理學(xué)。這些藥物代表了正在進(jìn)行的有效治療阿爾茨海默病的重要進(jìn)展。
三、Bimekizumab
Bimekizumab以商品名 Bimzelx 出售，是一種人源化抗 IL17A、抗 IL-17F 和抗 IL17AF 單克隆抗體，[1]用于治療斑塊狀銀屑病。這種藥物是由比利時(shí)制藥公司 UCB 開(kāi)發(fā)的。III 期試驗(yàn)表明，bimekizumab 在治療斑塊狀銀屑病方面，不僅優(yōu)于阿達(dá)木單抗（adalimumab），[2]而且優(yōu)于蘇金單抗（secukinumab）[3]和優(yōu)特克單抗（ustekinumab）。[4]
四、Capivasertib
圖2. Capivasertib化學(xué)結(jié)構(gòu)
Capivasertib是一種小分子藥物（圖2），用于乳腺癌的治療研究。它是新型的，選擇性 ATP 競(jìng)爭(zhēng)性泛 AKT 激酶抑制劑（selective ATP-competitive pan-AKT kinase inhibitor），對(duì)三種 AKT 亞型 AKT1、AKT2 和 AKT3 發(fā)揮相似的活性。臨床前研究證明了 capivasertib 作為單一藥物或與抗 HER2（human epidermal growth receptor 2，人表皮生長(zhǎng)受體2） 藥物和內(nèi)分泌治療聯(lián)合使用，對(duì)乳腺癌細(xì)胞的療效，尤其是在具有 PIK3CA 或 MTOR 改變的腫瘤中。I/II 期研究表明，當(dāng) capivasertib 與紫杉醇paclitaxel、氟維司群 fulvestrant聯(lián)合用于治療激素受體 (HR) 陽(yáng)性、HER2（human epidermal growth receptor 2，人表皮生長(zhǎng)受體2） 陰性乳腺癌時(shí)，療效更佳。正在進(jìn)行的 capivasertib 聯(lián)合氟維司群、CDK4/6 抑制劑 palbociclib和紫杉醇的 III 期試驗(yàn)將更好地闡明 capivasertib 在乳腺癌中的治療作用。
五、Lenacapavir
圖3. Lenacapavir化學(xué)結(jié)構(gòu)
Lenacapavir（圖3），從名稱(chēng)上看就可以猜出它是一款抗病毒藥物。Lenacapavir的商品名為Sunlenca ，是Gilead開(kāi)發(fā)的一種用于治療 HIV/AIDS 的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。可以通過(guò)口服或皮下注射的方式遞送。 [6]Lenacapavir 于 2022 年 8 月在歐盟獲準(zhǔn)用于醫(yī)療用途，[6]并于 2022 年 12 月在美國(guó)獲得批準(zhǔn)。[7]
Lenacapavir 是第一款衣殼抑制劑（capsid inhibitors）類(lèi)型的抗 HIV/AIDS 新型藥物。Lenacapavir 通過(guò)阻斷 HIV-1 病毒的蛋白質(zhì)外殼（衣殼，capsid）起效，從而干擾病毒生命周期的多個(gè)重要步驟。[7]
六、Teplizumab
Provention Bio Inc 開(kāi)發(fā)的 Teplizumab (商品名TZIELD™/PRV-031) 是首個(gè)針對(duì) 1 型糖尿病推出的免疫療法。它是一種具有里程碑意義的藥物，因?yàn)樗梢詭椭３?β 細(xì)胞功能，并延遲 1 型糖尿病患者對(duì)胰島素治療的需求。2022年11月17日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Teplizumab注射液，用于延遲目前患有 2 期 1 型糖尿病的成人，以及 8 歲以上兒童患者 3 期 1 型糖尿病的發(fā)作。
Teplizumab抗體的 Fc 區(qū)經(jīng)過(guò)改造，具有 Fc 受體非結(jié)合 (FNB, Fc receptor non-binding) 特性。[6] Teplizumab 的作用機(jī)制可能涉及通過(guò) T 細(xì)胞受體-CD3 復(fù)合物對(duì)信號(hào)的弱激動(dòng)活性。此外，調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子的釋放和調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞的擴(kuò)增可能導(dǎo)致免疫耐受的重建。[7]
七、Valoctocogene roxaparvovec
BioMarin Pharmaceutical Inc 開(kāi)發(fā)的 Valoctocogene roxaparvovec (ROCTAVIAN™/BMN-270) 于 2022 年 8 月獲得歐盟委員會(huì)的批準(zhǔn)。Valoctocogene roxaparvovec 是一種基于腺病毒類(lèi)血清型 5 (AAV5) 的基因療法，含有用于治療重度血友病 A 的凝血因子 VIII 互補(bǔ) DNA。
Valoctocogene roxaparvovec 是基因治療載體，可表達(dá)人凝血因子 VIII (hFVIII-SQ) 的 B 域缺失 SQ 形式。[10]hFVIII-SQ 的表達(dá)使肝細(xì)胞產(chǎn)生因子 VIII 蛋白，并增加血液中活性因子 VIII 的水平。[11]Valoctocogene roxaparvovec 于 2022 年 9 月獲得 EMA 批準(zhǔn)，適用于治療重度血友病 A。它目前尚未被FDA批準(zhǔn)。
血友病 A的其它治療手段，例如外源性因子 VIII 或 emicizumab 的預(yù)防性治療方案等，可改善患者的臨床結(jié)果，但不能消除突破性出血。[12]與這些療法相反，valoctocogene roxaparvovec 可產(chǎn)生連續(xù)的穩(wěn)態(tài)凝血因子 VIII。[11]
如果被FDA批準(zhǔn)，Valoctocogene roxaparvovec 將可能成為美國(guó)推出的首個(gè)針對(duì)重癥血友病 A 的基因療法。該新治療將減少出血事件的數(shù)量，最大限度地減少對(duì)替代因子 VIII 的需求，并避免使用其他繁重的預(yù)防性治療。
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