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隨著社會的發(fā)展、科技的進(jìn)步，微創(chuàng)、精確小切口等概念廣泛被醫(yī)生以及患者所認(rèn)識和接受，B 超、X 射線及CT引導(dǎo)下的操作，在臨床、腔鏡技術(shù)中的普及和快速發(fā)展，就是最有力的證明。發(fā)達(dá)國家甚至將機(jī)械手、機(jī)器人引入臨床的手術(shù)或復(fù)雜、精確的操作中。而精確的手術(shù)，首先要求有精確的定位，在手術(shù)或臨床操作前的切口或操作點(diǎn)的標(biāo)記，是完成所有操作的第一步，清晰的皮膚標(biāo)記永久染色，對手術(shù)的切口大小、手術(shù)效果的好壞有著直接的關(guān)系。

 

放射治療在腫瘤治療中的作用和地位日益突出已成為治療惡性腫瘤的主要手段之一。大約70%的癌癥患者在治療癌癥的過程中需要用放射治療。為保證每次放療體位的重復(fù)性，需要在患者體表準(zhǔn)確標(biāo)記出放療定位線，用于每次治療時(shí)激光對位，即放療標(biāo)記。目前常用體表標(biāo)記方式有激光打點(diǎn)、普通皮膚記號筆標(biāo)記和普通油性筆標(biāo)記。

 

但是現(xiàn)有的用于手術(shù)標(biāo)記的醫(yī)用皮膚筆繪制的標(biāo)記固色性差，由于洗澡、擦身、衣服擦碰、皮膚過敏等諸多因素都會導(dǎo)致患者皮膚表面的標(biāo)記模糊不清，甚至完全丟失，從而對手術(shù)過程造成影響；并且現(xiàn)有的醫(yī)用皮膚筆的墨水穩(wěn)定性差，易產(chǎn)生沉淀并還有可能出現(xiàn)褪色等現(xiàn)象。

 

現(xiàn)有的體表標(biāo)記的方式存在以下缺點(diǎn)：

(1) 激光打點(diǎn)：指用激光束在患者皮膚表面打上永久的標(biāo)記，且激光標(biāo)記是一種有創(chuàng)標(biāo)記，導(dǎo)致患者疼痛難忍，同時(shí)，激光打點(diǎn)有可能引起永久性疤痕，影響美觀；

(2) 普通皮膚記號筆：目前常用的皮膚記號筆是主要以龍膽紫溶液作為墨水，標(biāo)記后容易褪色，且標(biāo)記持續(xù)時(shí)間短(約3-5 天)但是由于洗澡、擦身、衣服摩擦等諸多因素，常常導(dǎo)致放療標(biāo)記模糊不清，甚至完全丟失；

(3)普通油性筆：現(xiàn)在使用的普通油性記號筆標(biāo)記皮膚后容易褪色、著色時(shí)間短(約2-3 天)，且普通油性筆的墨水對人體皮膚刺激大。

 

為此，研究記號筆墨水致敏提高無創(chuàng)、長效著色、不易褪色的標(biāo)記方式十分重要。本文主要研究的是在配方中增加京尼平這一新型生物交聯(lián)劑，其是一種環(huán)烯醚酷類化合物，能夠與氨基酸反應(yīng)生成藍(lán)色素。利用京尼平與皮膚角質(zhì)細(xì)胞中的蛋白質(zhì)發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)生產(chǎn)梔子藍(lán)色素，從而使皮膚染成藍(lán)黑色或藏青色，紋身顏色保留時(shí)間一般為1-2 周，與皮膚細(xì)胞角質(zhì)的新陳代謝時(shí)間基本一致。京尼平有較強(qiáng)的疏水性，易與皮膚表層細(xì)胞膜上的分子親和，基本上被截留在皮膚角質(zhì)層，并且用量極小因此京尼平基本不進(jìn)入人體，只是在皮膚表層起反應(yīng)，并且會隨著角質(zhì)細(xì)胞的脫落而去除。

 

京尼平在生物醫(yī)學(xué)材料和材料工程、食品和色素添加劑、中藥保肝利膽、抗癌和抗炎癥、生物檢測以及農(nóng)業(yè)生產(chǎn)增產(chǎn)等方面有著廣泛的應(yīng)用。一般染料多通過本身顏色的覆蓋進(jìn)行染色，也可以通過反應(yīng)而生成有色物質(zhì)。常見的蛋白質(zhì)染色試劑，與蛋白質(zhì)的結(jié)合力較弱，主要靠分子間的作用力，因此，很容易褪色，而蛋白質(zhì)纖維更難染色。京尼平通過與絲素蛋白反應(yīng)形成最終的顏色產(chǎn)物，可以將人體皮膚硬膜外層永久染色，從而形成藍(lán)黑色的臨時(shí)紋身，直到皮膚在2-3 周后再生，因此使用本文中皮膚記號筆著后持續(xù)時(shí)間可達(dá)2-3 周，可取代傳統(tǒng)有創(chuàng)激光打點(diǎn)標(biāo)記方式，避免患者在標(biāo)記時(shí)疼痛體驗(yàn)。其次，使用長效皮膚記號筆標(biāo)記可以避免普通皮膚記號筆標(biāo)記后顏色的脫落，影響治療準(zhǔn)確性，同時(shí)，京尼平分子結(jié)構(gòu)中具有輕基、羚基等多個(gè)活性官能基團(tuán)，可以以單分子和多分子形式進(jìn)行交聯(lián)，增加了配方的力學(xué)性能。

 

一、醫(yī)用記號筆永久染色性設(shè)計(jì)

 

京尼平是梔子昔經(jīng)B-葡萄糖昔酶水解后的產(chǎn)物。有多種用途，一是京尼平作為染色劑能與皮膚表面的角質(zhì)層中的氨基化物和蛋白質(zhì)發(fā)生反應(yīng)生成藍(lán)色素，從而使皮膚呈現(xiàn)藍(lán)色，隨著皮膚角質(zhì)層的脫落，藍(lán)色也會隨之減淡直至消失，保持時(shí)間一般在10-20 天。廣泛應(yīng)用于藥品、化妝品中，也可用作食品添加劑；二是京尼平在醫(yī)學(xué)上可以用作天然生物交聯(lián)劑，制作各種生物敷料；三是京尼平可作為藥物治療疾病，如肝臟類疾病，糖尿病，降血壓等；四是京尼平可以使人體指紋顯現(xiàn)更加清楚的藍(lán)色，因此也可以用作指紋顯色劑。

1.1、醫(yī)用記號筆長久性設(shè)計(jì)原理:

京尼平的分子結(jié)構(gòu)式

 

圖a                                               圖b

推測的京尼平與絲素的反應(yīng)機(jī)理為絲素分子上的自由氨基可對京尼平上的3-C原子發(fā)起親核攻擊，使六元環(huán)發(fā)生開環(huán)形成新的醛基，新生成的二級胺可與醛基形成新的共價(jià)鍵潑的反應(yīng)單體可發(fā)生聚合反應(yīng)，最終絲素當(dāng)中可形成新的共價(jià)鍵。交聯(lián)劑與生物材料內(nèi)的蛋白分子交聯(lián)類型大致可分為兩種。一種是屬于分子內(nèi)的交聯(lián)，其交聯(lián)鍵是指將同一個(gè)蛋白分子內(nèi)的任意兩條鏈連接在一起，我們把它稱為分子內(nèi)的交聯(lián)。另一種是屬于分子間的交聯(lián)，其交聯(lián)鍵是指將不同的蛋白分子的任意兩條不同的鏈連接在一起。根據(jù)京尼平分子內(nèi)各元素之間的鍵長估計(jì)京尼平分子的大小約為0.8nm~1.25nm，而且京尼平自身在一定條件下可以發(fā)生聚合反應(yīng)。由此可分析得到京尼平交聯(lián)生物材料，應(yīng)直接可跟材料上的自由氨基反應(yīng)，或經(jīng)過自身聚合后再與生物材料上的自由氨基反應(yīng)，以形成分子內(nèi)和分子問的共價(jià)鍵。由此可知，京尼平與絲素分子反應(yīng)最終生成的共價(jià)鍵為分子內(nèi)和分子間的共價(jià)鍵。

京尼平與絲素反應(yīng)機(jī)理圖如下：

圖a形成反應(yīng)單體

圖b形成分子間鏈結(jié)

京尼亞與氨基酸、多膚或蛋白質(zhì)以及具有伯氨基的其他化合物時(shí)，通過縮合反應(yīng)，能獲得天然穩(wěn)定的藍(lán)色色素(梔子藍(lán)色素)。

具體反應(yīng)機(jī)理如圖所示

圖 京尼平(C11H14O5) 與氨基化合物(H2N-R) 的反應(yīng)機(jī)理示意圖

京尼平是一種環(huán)烯醚酷類雜環(huán)化合物，具有-OH、-COO等多個(gè)活性官能團(tuán),能自發(fā)與氨基反應(yīng)。推測京尼亞與含有氨基的聚合物的交聯(lián)過程主要通過2個(gè)反應(yīng)完成：一個(gè)是京尼平上的烯碳原子受到氨基的親核攻擊，開環(huán)形成雜環(huán)胺化合物；另一個(gè)是SN2 親核取代反應(yīng),即京尼平上的醋基團(tuán)與氨基反應(yīng)生成酷胺，同時(shí)釋放出甲醇從而產(chǎn)生交聯(lián)作用反應(yīng)過程。

如圖所示：

圖含氨基聚合物與京尼平交聯(lián)反應(yīng)示意

 

1.2、醫(yī)用記號筆墨水配方及工藝設(shè)計(jì)

1)A 組分：常溫下，根據(jù)配方的要求，準(zhǔn)確稱取需要的京尼平，丙三醇，95%食用乙醇，進(jìn)行溶解般攪挫10 分鐘就可完全溶解；

2) B 組分根據(jù)配方的要求，準(zhǔn)確稱取聚乙烯醇(PVA217 或者1788) 和超純水，然后把聚乙烯醇(PVA217 或者1788) 加入到配方中需要的純化水中進(jìn)行溶解，開始進(jìn)行攪拌并對反應(yīng)釜進(jìn)行緩慢升溫，一般溫度設(shè)定為70°C~ 80°C，攪拌時(shí)間一般2~3 小時(shí)，即可完全溶解，然后溫度降為60°C，進(jìn)行保溫；

3)稱取需要量的羚甲基纖維素鈉加入B 組分中并不斷攪拌，一般攪拌時(shí)間為30min 即可；

4)稱取需要量的龍膽紫緩慢的加入“3”中，不斷攪拌，同時(shí)緩慢倒入“A”組分，不斷攪拌，轉(zhuǎn)速一般設(shè)定為600~700r/min，攪拌1小時(shí)，即可完全溶解，同時(shí)降溫到40°C開始灌裝。

 

二、醫(yī)用記號筆實(shí)例

 

2.1 、醫(yī)用記號筆墨水制備(按照1 千克的總量進(jìn)行配制)

1)A 組分：常溫下，根據(jù)配方的要求，準(zhǔn)確稱取需要30g 京尼平，200g 丙二醇，300g 乙醇，進(jìn)行溶解，一般攪拌10 分鐘就可完全溶解；

2) B 組分: 根據(jù)配方的要求，準(zhǔn)確稱取25g 聚乙烯醇PVA-1788 和422g 純化水，然后把聚乙烯醇(PVA217 或者1788) 加入到配方中需要的純化水中進(jìn)行溶解，開始進(jìn)行攪拌并對反應(yīng)釜進(jìn)行緩慢升溫，一般溫度設(shè)定為70°C ~ 80°C，攪拌時(shí)間-般2~3 小時(shí)，即可完全溶解，然后溫度降為60°C進(jìn)行保溫；

3)稱取3g 羚甲基纖維素鈉加入B 組分中，并不斷攪拌，一般攪挫時(shí)間為30min 即可；

4)稱取20g 龍膽紫緩慢的加入“3”中，不斷攪拌，同時(shí)緩慢倒入“A”組分，不斷攪拌，轉(zhuǎn)速一般設(shè)定為600~700r/min，攪拌1小時(shí)，即可完全溶解，同時(shí)降溫到40°C開始灌裝。

2.2、應(yīng)用效果

2.2.1、醫(yī)用記號筆應(yīng)用效果測試結(jié)果請見表

備注：

穩(wěn)定性研究方法：

將制備得到的醫(yī)用記號筆墨水放置在臺式氣燈老化試驗(yàn)箱中進(jìn)行光照，光源為模擬日光光源(1.7kW氙燈，300nm≤λ<400nm)，中心處的平均光強(qiáng)為40mW·m2，反應(yīng)溫度控制在(50±1℃)。每天光照3h，4周后觀察所述的醫(yī)用記號筆墨水是否出現(xiàn)沉淀以及發(fā)生顏色變化等。

2.2.2、有益效果情況說明

在臨床規(guī)定的要求下，挑選皮膚為干性和油性的志愿者各20 名進(jìn)行研究，對這40 人的體表進(jìn)行標(biāo)記，這里可以標(biāo)記為R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10，R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、2R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37.R38、R39、R40，其中R1~ R20 為皮膚干性者，R21~R40為皮膚油性者。用洗手液將志愿者的手部清洗干凈，其中左手用烘干機(jī)用完全烘干，右手僅用毛巾擦拭除去大顆水珠即可，分別在志愿者的左手和右手的手背上進(jìn)行劃線標(biāo)記，30s~2min后待標(biāo)記干燥后，志愿者可自由進(jìn)行普通的日?；顒樱龅娜粘；顒影ㄏ词?、洗澡等，但不包括故意破壞所述的標(biāo)記，記錄固色率，和保持時(shí)間。

試驗(yàn)結(jié)果見表:

分析：

在固色性測試中，在不同膚質(zhì)、干濕情況不同的皮膚上劃線標(biāo)記在長達(dá)2~3 周的測試過程中均表現(xiàn)非常好的固色性。

其中著色效果請見圖

 

 

三、醫(yī)用皮膚記號筆市場效應(yīng)

 

醫(yī)用記號筆配方中加入京尼平，大大改善了記號筆的使用性能，不僅達(dá)到了長效著色，還增加了記號筆的顏色。改善了現(xiàn)在常用的體表標(biāo)記的方式存在諸多缺點(diǎn)。正因?yàn)檫@樣，研究一種無創(chuàng)、長效著色、不易褪色的標(biāo)記方式十分重要。本文設(shè)計(jì)的醫(yī)用皮膚記號筆，完全解決了上述所有的技術(shù)缺點(diǎn)，不僅在理化性能及臨床性能上完全符合市場的需求，同時(shí)也填補(bǔ)了市場醫(yī)用皮膚記號筆的空缺處，為市場所認(rèn)可。