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導(dǎo)語(yǔ)

近日，一組增材制造康復(fù)應(yīng)用領(lǐng)域的研究人員，利用患者的干細(xì)胞通過3D生物打印技術(shù)制造出了眼組織，這使得致盲性疾病機(jī)制的研究又前進(jìn)了一大步。該技術(shù)為研究年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)等退行性視網(wǎng)膜疾病提供了理論基礎(chǔ)。該團(tuán)隊(duì)隸屬于美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院下轄的國(guó)家眼科研究所(NEI)，研究發(fā)表在《Nature Methods》上。

01 研究背景

增材制造技術(shù)康復(fù)領(lǐng)域的應(yīng)用已為諸多各方面疾病患者的康復(fù)帶來了福音。近日，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院下屬的國(guó)家眼科研究所(NEI)的研究團(tuán)隊(duì)打印了一種細(xì)胞組合，該細(xì)胞組合形成了用于支持視網(wǎng)膜感光細(xì)胞眼組織的外層血-視網(wǎng)膜屏障。該技術(shù)為如年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)等研究退行性視網(wǎng)膜疾病提供了理論上無(wú)限的來源組織，該研究將大大促進(jìn)對(duì)致盲性疾病機(jī)制的深入理解。

國(guó)家眼科研究所的眼科和干細(xì)胞轉(zhuǎn)化研究部門負(fù)責(zé)人Kapil Bharti博士表示:“我們知道年齡相關(guān)性黃斑變性始于外層血-視網(wǎng)膜屏障。然而，由于缺乏相關(guān)的人體生理模型，我們對(duì)年齡相關(guān)性黃斑變性的進(jìn)展及晚期階段的機(jī)制仍然知之甚少。”該研究發(fā)表在《Nature Methods》上。

網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜的界面

外層血-視網(wǎng)膜屏障由Bruch膜與富含血管的脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層分隔的視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)組成。Bruch膜調(diào)節(jié)脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層和視網(wǎng)膜色素上皮之間的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和廢物的交換。在年齡相關(guān)性黃斑變性中，被稱為玻璃膜疣的脂蛋白沉積在Bruch膜外，其功能受到了影響。隨著時(shí)間的推移，視網(wǎng)膜色素上皮分解導(dǎo)致光感受器變性和視力喪失。

02 研究過程

Bharti及該團(tuán)隊(duì)其他科研人員將三種未成熟的脈絡(luò)膜細(xì)胞類型組合在水凝膠中，這三種脈絡(luò)膜細(xì)胞分別為：毛細(xì)血管的關(guān)鍵成分周細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及賦予組織結(jié)構(gòu)的纖維母細(xì)胞。然后，該研究進(jìn)一步將凝膠打印在可生物降解的支架上。幾天之內(nèi)，細(xì)胞開始成熟，并形成一個(gè)致密的毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)。

眼睛的外部血-視網(wǎng)膜屏障

在第9天，該研究團(tuán)隊(duì)在支架的另一面種植了視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞。打印的組織在第42天達(dá)到完全成熟。組織分析、基因和功能測(cè)試表明，打印組織的外觀和行為與天然的外層血-視網(wǎng)膜屏障相似。在誘導(dǎo)應(yīng)力作用下，打印組織表現(xiàn)為早期年齡相關(guān)性黃斑變性，如視網(wǎng)膜色素上皮下玻璃膜疣沉積，并發(fā)展至晚期的干性年齡相關(guān)性黃斑變性，出現(xiàn)了組織降解。低氧引起濕性年齡相關(guān)性黃斑變性樣外觀，伴脈絡(luò)膜血管過度增生，并遷移至視網(wǎng)膜色素上皮下區(qū)。用于治療AMD的抗vegf藥物抑制了這種血管的過度生長(zhǎng)和遷移，并恢復(fù)了組織形態(tài)。

血管的生長(zhǎng)過程

Bharti表示:“通過打印細(xì)胞，我們正在努力促進(jìn)實(shí)現(xiàn)正常外層血-視網(wǎng)膜屏障解剖所需的細(xì)胞線索交換。例如，視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的存在誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞的基因表達(dá)改變，從而促進(jìn)Bruch膜的形成，這項(xiàng)概念在許多年前已存在，事到如今，我們的模型終于證實(shí)了其合理性和準(zhǔn)確性。”

03 研究展望

Bharti團(tuán)隊(duì)提出的研究是具有重大挑戰(zhàn)的，該技術(shù)生成合適的生物可降解支架，并通過開發(fā)一種溫度敏感性在低溫時(shí)可以實(shí)現(xiàn)不同排列的水凝膠來從而實(shí)現(xiàn)一致的打印模式。此外，該團(tuán)隊(duì)優(yōu)化了周細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的細(xì)胞混合比例。

該項(xiàng)研究的主要研究人員，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院推進(jìn)轉(zhuǎn)化科學(xué)中心3D組織生物打印實(shí)驗(yàn)室主任Marc Ferrer博士表示:“我們合作并已經(jīng)產(chǎn)生了退化性眼病的視網(wǎng)膜組織模型。這種組織模型在轉(zhuǎn)化應(yīng)用中有諸多潛在用途。”

Bharti及其團(tuán)隊(duì)人員正在使用打印的血-視網(wǎng)膜屏障模型來研究年齡相關(guān)性黃斑變性，他們正在嘗試在打印過程中添加如免疫細(xì)胞等額外的細(xì)胞類型，以更好地再現(xiàn)原生組織。

圖片源自網(wǎng)絡(luò)