美國 FDA 于 1 月 31 日發(fā)布了題為“藥品和生物制品外部對照試驗設(shè)計和實施的考慮因素”的指南草案，指導(dǎo)申辦人利用外部控制，例如使用來自登記庫和電子健康記錄的數(shù)據(jù)，代替來自隨機對照試驗（RCT）的數(shù)據(jù)來證明新藥和生物制品的安全性和有效性。
該指南草案是 FDA 根據(jù)《21 世紀(jì)醫(yī)藥法案》的授權(quán)發(fā)布的一系列有關(guān)真實世界證據(jù)（RWE）監(jiān)管考量的一部分。
外部對照組可以是較早時間接受治療或未經(jīng)治療的一組人（歷史對照），也可以是同一時間段內(nèi)（并行對照）但在另一個環(huán)境中接受過或未接受過治療的一組人，對于從隨機試驗中收集數(shù)據(jù)不可行或不合乎道德的罕見病治療研究特別有用。
該指南闡述了研究藥物有效性和安全性的外部對照試驗的設(shè)計和分析的考慮因素，包括討論潛在偏倚對試驗結(jié)果有效性的威脅。盡管在外部對照試驗中，不同來源的數(shù)據(jù)可以作為對照組，但指南重點關(guān)注來自其它臨床試驗或真實世界數(shù)據(jù)（RWD）來源的患者水平數(shù)據(jù)的使用，例如患者登記和電子健康記錄（EHR）以及醫(yī)療索賠。指南還描述了與 FDA 溝通以及確保 FDA 獲取外部對照試驗數(shù)據(jù)的相關(guān)考慮因素。
由于外部對照試驗不涉及將研究人群隨機分配到正在比較的治療中，根據(jù)指南草案，“治療組和對照組人群在可能影響被測結(jié)果的已知因素方面應(yīng)盡可能相似。”這些因素包括人口統(tǒng)計學(xué)因素、合并癥、疾病屬性（例如嚴(yán)重程度和癥狀）、病程、伴隨療法和收集的臨床觀察結(jié)果。
在選擇使用外部對照組作為比較進(jìn)行臨床試驗之前，“申辦人和研究者應(yīng)考慮這種試驗設(shè)計能夠區(qū)分藥物療效與其它影響目標(biāo)結(jié)果的其它因素的可能性，并滿足監(jiān)管要求。”
指南指出，申辦人應(yīng)具體說明他們將如何衡量和分析有關(guān)“重要”混雜因素和偏倚來源的數(shù)據(jù)。“盡管無法在外部對照試驗中消除未測量的混雜因素、缺乏盲法和其它偏倚來源，但對混雜和偏倚程度的評估，以及減少此類偏倚影響的分析方法，對于開展外部對照試驗至關(guān)重要。”
指南還指出，外部對照試驗設(shè)計的適用性需要逐案評估，考慮的問題應(yīng)包括疾病的異質(zhì)性（例如，臨床表現(xiàn)、嚴(yán)重程度和預(yù)后），關(guān)于所研究藥品的初步證據(jù)，確定感興趣的臨床試驗結(jié)局的方法，以及試驗的目標(biāo)是顯示優(yōu)效性還是非劣效性。
申辦人應(yīng)盡早咨詢 FDA，以確定進(jìn)行外部對照試驗而不是 RCT 是否合理。申辦人還應(yīng)說明所提議的研究設(shè)計合適的原因，列出外部控制組并解釋其適合使用的原因，并且提交提議的統(tǒng)計分析。
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