核醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)是立足于核工業(yè)、助力大健康的戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)，是促進(jìn)我國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的基礎(chǔ)產(chǎn)業(yè)之一。核醫(yī)學(xué)在多種疾病的診療及預(yù)后判斷方面發(fā)揮著不可替代的作用；放射性藥物（放藥）是核醫(yī)學(xué)發(fā)展的基石，相應(yīng)體系化發(fā)展有助于加快放藥創(chuàng)新與應(yīng)用。
中國(guó)工程院趙憲庚院士研究團(tuán)隊(duì)在中國(guó)工程院院刊《中國(guó)工程科學(xué)》2022年第6期發(fā)表《我國(guó)放射性藥物創(chuàng)新體系發(fā)展戰(zhàn)略研究》一文。文章在深入調(diào)研的基礎(chǔ)上，相對(duì)全面地掌握了放藥研制和應(yīng)用領(lǐng)域的發(fā)展態(tài)勢(shì)與格局。在分析國(guó)外放藥發(fā)展現(xiàn)狀、技術(shù)水平及趨勢(shì)的基礎(chǔ)上，總結(jié)了我國(guó)放藥發(fā)展的基本情況并辨識(shí)了面臨的迫切問(wèn)題；從技術(shù)研發(fā)體系、技術(shù)監(jiān)管體系兩方面闡述了重點(diǎn)建設(shè)內(nèi)容，提出了放藥靶點(diǎn)研究及靶向結(jié)構(gòu)開發(fā)，新型放射性標(biāo)記，放藥自動(dòng)化、智能化、規(guī)?；煽刂苽洌潘庉椛鋭┝繖z測(cè)及評(píng)價(jià)、放藥聯(lián)合診療等關(guān)鍵技術(shù)突破點(diǎn)。文章建議，以臨床為導(dǎo)向鼓勵(lì)多學(xué)科交叉融合的創(chuàng)新發(fā)展，加快放藥技術(shù)創(chuàng)新體系建設(shè)，加強(qiáng)放藥研發(fā)專業(yè)化人才隊(duì)伍建設(shè)，以此促進(jìn)核醫(yī)學(xué)水平的整體提升。
一、前言
黨的二十大報(bào)告指出，人民健康是民族昌盛和國(guó)家強(qiáng)盛的重要標(biāo)志，要把保障人民健康放在優(yōu)先發(fā)展的戰(zhàn)略位置。核醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)是立足于核工業(yè)、助力大健康的戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)，是促進(jìn)我國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的基礎(chǔ)產(chǎn)業(yè)之一。利用放射性核素診斷、治療和研究疾病的核醫(yī)學(xué)，更是核醫(yī)療產(chǎn)業(yè)的重要內(nèi)容、醫(yī)學(xué)現(xiàn)代化的重要標(biāo)志，在心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、尤其是惡性腫瘤等多種疾病的診斷、治療、預(yù)后判斷等方面發(fā)揮著不可替代的作用。根據(jù)國(guó)家癌癥中心的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，我國(guó)2016年新增癌癥病例406.4萬(wàn)例，新增癌癥死亡人數(shù)約為241.35萬(wàn)人，發(fā)病和死亡人數(shù)逐年上升；惡性腫瘤給社會(huì)和患者帶來(lái)的負(fù)擔(dān)日益嚴(yán)重。癌癥早發(fā)現(xiàn)早治療可明顯降低治療費(fèi)用，精準(zhǔn)治療對(duì)患者受益最大。然而，截至2019年年底，我國(guó)共有正電子顯像設(shè)備427臺(tái)、單光子顯像設(shè)備903臺(tái)、核醫(yī)學(xué)相關(guān)科室1148個(gè)，人均擁有量遠(yuǎn)低于國(guó)際先進(jìn)水平。以核醫(yī)學(xué)臨床診斷用藥比例最高的99mTc藥物為例，2019年我國(guó)有251萬(wàn)人次開展顯像診斷，而美國(guó)約有1500萬(wàn)人次開展顯像診斷。國(guó)際上已規(guī)?；瘧?yīng)用的多個(gè)靶向治療新藥目前在我國(guó)未進(jìn)入審評(píng)程序，僅在少數(shù)獲得IV類證的單位開展臨床應(yīng)用。核醫(yī)學(xué)在惡性腫瘤領(lǐng)域診斷與治療的優(yōu)勢(shì)在我國(guó)有待充分發(fā)揮。
放射性藥物（簡(jiǎn)稱“放藥”）指含有醫(yī)用同位素制劑、用于疾病診斷或治療的一類特殊藥品，按用途分為診斷類和治療類（見表1），構(gòu)成了核醫(yī)學(xué)發(fā)展的基石。基于診斷類放藥的核醫(yī)學(xué)精準(zhǔn)分子診斷，利用示蹤技術(shù)，在分子層面闡明病變組織的功能變化、基因異常表達(dá)、生化代謝變化等，具有靈敏度及分辨率高、快速、準(zhǔn)確等優(yōu)點(diǎn)，是目前幾乎所有醫(yī)學(xué)診斷技術(shù)中唯一能實(shí)現(xiàn)活體代謝過(guò)程功能顯像的技術(shù)，可實(shí)現(xiàn)疾病的早期診斷，可據(jù)此制定更有效的預(yù)防或治療方案。
診斷類放藥根據(jù)其核素性質(zhì)，分為兩類：可用于單光子顯像（SPECT）的放藥，主要以99mTc標(biāo)記藥物為主；用于正電子顯像（PET）的放藥，主要以18F、68Ga標(biāo)記藥物為主。
治療類放藥通過(guò)核素對(duì)病變組織進(jìn)行選擇性和靶向性的治療，在肝癌、前列腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等惡性腫瘤治療方面具有良好效果，為惡性腫瘤的精準(zhǔn)診治提供了革命性的手段。此外，根據(jù)放射性藥品不同的靶向原理，還可以分為內(nèi)介入法應(yīng)用放藥、生物靶向放藥和器官靶向放藥及其他放藥（見表1）。
2020年，全球放射性藥品市場(chǎng)規(guī)模為59億美元，其中放射性診斷藥物的占比為90%；我國(guó)相應(yīng)市場(chǎng)規(guī)模約為44.56億元，在全球放藥市場(chǎng)中占比約為8%。目前，我國(guó)放藥依賴進(jìn)口的局面并未打破，患者用藥成本高昂，如177Lu標(biāo)記多肽靶向特效藥單個(gè)療程費(fèi)用超過(guò)100萬(wàn)元。同時(shí)，放藥的半衰期較短，需要在較短時(shí)間內(nèi)配送到臨床才能保證有效性。依賴進(jìn)口放藥存在較多的不確定性因素，患者穩(wěn)定用藥風(fēng)險(xiǎn)高，在威脅患者健康、增加了醫(yī)療資源消耗的同時(shí)，為社會(huì)帶來(lái)了沉重負(fù)擔(dān)。然而，放藥體系化發(fā)展涉及核技術(shù)、醫(yī)藥學(xué)科技術(shù)的交叉融合，技術(shù)復(fù)雜且極具挑戰(zhàn)性。
為提升我國(guó)放藥原始創(chuàng)新能力，盡快建立和健全放藥研發(fā)體系，加快自主創(chuàng)新放藥面世與應(yīng)用，在中國(guó)工程院“國(guó)家核醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略研究”咨詢項(xiàng)目的支持下，本文圍繞放藥自主供應(yīng)體系化發(fā)展課題，開展國(guó)內(nèi)外放藥研發(fā)、轉(zhuǎn)化應(yīng)用、體系化發(fā)展模式的梳理和分析，進(jìn)而凝練適應(yīng)國(guó)情的放藥研發(fā)體系發(fā)展目標(biāo)與重點(diǎn)方向，提出放藥體系化發(fā)展建議，以期為放藥研發(fā)與應(yīng)用研究、衛(wèi)生事業(yè)管理研究提供參考。
表1 放藥分類及獲批情況對(duì)比
二、國(guó)外放射性藥物的發(fā)展現(xiàn)狀及趨勢(shì)
（一）放藥品種多樣，創(chuàng)新藥物不斷面世
國(guó)外已獲批或在研的放藥核素種類較多，藥物適應(yīng)癥范圍廣，近年來(lái)仍不斷有原研創(chuàng)新放藥獲批上市。截至2022年3月底，經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的放藥有60種（涵蓋18種放射性同位素）。在99mTc、123I、67Ga和201Tl等核素標(biāo)記的單光子放射性診斷藥物中，99mTc標(biāo)記藥物是臨床SPECT診斷用的主要藥物。該類藥物可適用于骨、膽道系統(tǒng)、腎、脾、肺、胃、心肌等多種組織器官的顯像，如99mTc-亞甲基二膦酸鹽（99mTc-MDP）、99mTc-焦磷酸鹽（99mTc-PYP）用于骨顯像，99mTc-亞錫依沙美肟（99mTc-HMPAO）、99mTc-雙半胱乙酯（99mTc-ECD）用于腦灌注顯像，99mTc-甲氧異腈（99mTc-MIBI）、99mTc-替曲膦（99mTc-tetrofosmin）用于心肌灌注顯像，99mTc-聚合白蛋白（99mTc-MAA）用于肺灌注顯像，99mTc-硫膠體（99mTc-sulfur colloid）用于肝顯像，99mTc-巰替肽（99mTc-MAG3）、99mTc-噴替酸鹽（99mTc-penetettate）用于腎顯像，99mTc-紅細(xì)胞（99mTc-RBC）用于心血池顯像，99mTc-tilmanocept用于前哨淋巴結(jié)顯像等。此外，還包括腦顯像劑123I-鹽酸非他胺（123I-IMP）、123I-苯甲酰胺（123I-IBZM），心肌顯像劑123I-β-甲基-p-碘苯基十五烷酸（123I-BMIPP）、123I-碘苯基十五酸（123I-IPPA），軟組織臟器的腫瘤顯像劑67Ga-枸櫞酸（67Ga-gallium citrate），神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NETs）顯像劑111In-奧曲肽注射液（111In-DTPA-pentetreotide）及最早的心肌灌注顯像劑201Tl-氯化鉈（201Tl-thallous chloride）等單光子藥物均已在臨床診斷中廣泛應(yīng)用。
近幾年，國(guó)外基于18F、11C、13N、15O、68Ga和64Cu等核素標(biāo)記的正電子放射性診斷藥物在臨床實(shí)踐中獲得廣泛應(yīng)用并不斷更新。除用于腫瘤診斷、冠狀動(dòng)脈疾病與心室功能評(píng)估及其他糖代謝異常等的經(jīng)典PET診斷劑18F-氟脫氧葡萄糖（18F-FDG）外，還獲批上市了包括氟[18F]貝他吡（18F-florbetapir）、18F-他莫（18F-flutemetamol）及18F-比他班（18F-florbetaben）等多個(gè)用于阿爾茨海默病的診斷藥物。2020年，美國(guó)FDA還批準(zhǔn)了64Cu-Dotatate注射液上市，豐富了NETs顯像劑可用的核素品種。隨著68Ge/68Ga發(fā)生器及相關(guān)靶向藥研發(fā)技術(shù)的日趨成熟與普及，68Ga標(biāo)記藥物也相繼上市。2016年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了用于生長(zhǎng)抑素受體（SSTR）陽(yáng)性神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的顯像劑68Ga-DOTA-TATE（商品名為Netspot），不久后同樣適應(yīng)癥的顯像藥物68Ga-DOTA-TOC先后在歐盟（2016年）及美國(guó)（2019年）獲批上市；2021年12月、2022年3月又分別批準(zhǔn)了兩家公司的68Ga-PSMA-11用于前列腺特異性膜抗原陽(yáng)性的前列腺癌診斷。
基于治療核素131I、32P、198Au、90Y、89Sr、186/188Re、153Sm、177Lu、223Ra、225Ac等研發(fā)的放射性治療藥物中，碘[131I]化鈉口服溶液是用于甲狀腺癌等疾病治療的經(jīng)典藥物。90Y-微球及90Y標(biāo)記的Ibritumomab單抗（Zevalin）都是較早獲批上市的；Zevalin是第一個(gè)獲批的靶向單抗治療藥物（2002年），主要用于非霍奇金淋巴瘤的治療。α核素治療藥物的代表之一是2013年FDA獲批的氯化鐳[223Ra]注射液（223Ra-氯化鐳），用于治療有骨轉(zhuǎn)移的晚期去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。2017年和2018年歐洲藥品管理局（EMA）、FDA先后批準(zhǔn)了Lutathera（177Lu-Dotatate）用于治療胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP-NETs），成為首個(gè)獲批用于治療GEP-NETs的靶向放藥。177Lu作為國(guó)際原子能機(jī)構(gòu)（IAEA）推薦的治療核素，在2022年3月又獲批上市了針對(duì)轉(zhuǎn)移性mCRPC的治療放藥177Lu-PSMA-617，具有良好的臨床治療療效及耐受性。
國(guó)外正在開展臨床或臨床前研究的放藥種類與國(guó)內(nèi)相比，更加豐富。僅美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）分子數(shù)據(jù)庫(kù)中就有200多種單光子核素標(biāo)記及近500種正電子核素標(biāo)記的顯像藥物，覆蓋了64Cu、124I、76Br和89Zr等較長(zhǎng)半衰期核素在內(nèi)的幾十種顯像核素。相關(guān)放藥不僅具有臨床診斷應(yīng)用前景，還能用于研究單抗等代謝時(shí)間較長(zhǎng)的靶向藥物的體內(nèi)生物過(guò)程。針對(duì)不同適應(yīng)癥的臨床或臨床前在研放射性治療藥物也很多，如90Y-Clivatuzumab用于治療胰腺癌已進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)；177Lu-EDTMP作為可媲美89SrCl2或153Sm-EDTMP的藥物，在價(jià)格和療效方面均具有優(yōu)勢(shì)，并且等劑量的177Lu骨髓抑制毒性較89Sr和153Sm低，因此，將有較好的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益。177Lu/90Y-pentixather CXCR4靶向放射療法有助于治療多發(fā)性骨髓瘤，也是晚期多發(fā)性骨髓瘤很有前景的治療方法?；?alpha;治療核素也有多個(gè)在研放藥，如225Ac-Dotatate、225Ac-Lintuzumab單抗、212Pb/212Bi-TCMC-曲妥珠單抗、212Pb/212Bi-DOTAMTATE等。
（二）科學(xué)前沿技術(shù)在放藥研發(fā)中的廣泛應(yīng)用
國(guó)外在放射性靶向治療新藥方面充分借鑒了普藥研發(fā)及其他科學(xué)前沿技術(shù)，如抗體偶聯(lián)藥物（ADC）技術(shù)、預(yù)靶向技術(shù)（PRIT）、高通量分子庫(kù)篩選技術(shù)等，推動(dòng)了多種靶向藥物在惡性腫瘤診療領(lǐng)域的放射性新藥研發(fā)進(jìn)程。核素抗體偶聯(lián)藥物（RAC）與ADC的結(jié)構(gòu)非常類似，由靶向抗體、連接子、發(fā)揮效應(yīng)作用的核素（ADC中為毒素分子）等主要結(jié)構(gòu)組成。在開發(fā)RAC時(shí)，用于核素標(biāo)記的配體修飾到靶向活性抗體上的比例，即藥物抗體偶聯(lián)比（DAR）同樣是影響靶向放藥的靶向活性、體內(nèi)代謝、療效等決定藥物研發(fā)成功率的關(guān)鍵因素。國(guó)外利用ADC研發(fā)采用的Thiomab技術(shù)、ThioBridge技術(shù)、引入非天然氨基酸方法、酶催化法等定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，可得到DAR可控、均一性高、藥物活性及藥代動(dòng)力學(xué)均明顯提高的靶向放藥。
在1960年提出的雙特異性抗體（簡(jiǎn)稱“雙抗”）成為當(dāng)前免疫靶向藥物研發(fā)的一個(gè)重要方向。雙抗擁有可發(fā)揮靶向結(jié)合、介導(dǎo)結(jié)合作用的兩個(gè)不同的抗原結(jié)合位點(diǎn)，能實(shí)現(xiàn)誘導(dǎo)免疫細(xì)胞靶向腫瘤，體內(nèi)結(jié)合信號(hào)傳導(dǎo)配體或結(jié)合其他因子產(chǎn)生反應(yīng)等。雙抗技術(shù)在放藥領(lǐng)域被擴(kuò)展應(yīng)用形成了預(yù)靶向策略技術(shù)（PRIT），將抗體的靶向性能與小分子藥物優(yōu)良的藥代動(dòng)力學(xué)特性結(jié)合起來(lái)，避免了傳統(tǒng)放射免疫治療（RIT）中核素直接標(biāo)記抗體導(dǎo)致的血液高毒性，降低了健康組織高劑量照射的風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)低毒高效的目的。經(jīng)過(guò)多年發(fā)展，PRIT還形成了親和素 ? 生物素（avidin-biotin）結(jié)合策略，體內(nèi)正交反應(yīng)與脫氧核糖核酸（DNA）類似物策略等。其中，雙特異性抗體策略與體內(nèi)正交反應(yīng)策略已有多個(gè)臨床在研藥物，如以111In/177Lu-IMP288為效應(yīng)結(jié)合子的抗人癌胚抗原相關(guān)的細(xì)胞黏附分子5（anti-CEACAM5）及抗半抗原（anti-hapten）雙抗。
此外，國(guó)外越來(lái)越多地研究利用核醫(yī)學(xué)影像技術(shù)與輻射劑量學(xué)，結(jié)合放射醫(yī)學(xué)、腫瘤學(xué)、蛋白與基因組學(xué)、分子生物學(xué)生命科學(xué)、藥學(xué)等多學(xué)科前沿技術(shù)為放藥研發(fā)中的輻射生物效應(yīng)研究方向提供了更科學(xué)全面的解析手段，相關(guān)研究成果又能在放藥作用機(jī)理、療效評(píng)價(jià)、安全性及毒理評(píng)估分析、臨床方案設(shè)計(jì)等放藥研發(fā)與應(yīng)用的關(guān)鍵參數(shù)研究中發(fā)揮重要作用，進(jìn)一步加快了放藥的臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)程，提高研發(fā)成功率?；诨蚪M學(xué)及大數(shù)據(jù)分析等技術(shù)，能夠從分子水平上了解人體生長(zhǎng)、發(fā)育、正常生理活動(dòng)的本質(zhì)和基礎(chǔ)，通過(guò)對(duì)健康人和病人組學(xué)大數(shù)據(jù)的比較，找到各種疾病在分子水平的病因，在尋找適用于放藥研發(fā)的新靶點(diǎn)、新藥物分子等方面起到重要作用。
（三）放藥研發(fā)形成體系化發(fā)展模式，平臺(tái)鏈條完善
放藥創(chuàng)制是一個(gè)專業(yè)性強(qiáng)、涉及學(xué)科范圍廣、基于數(shù)據(jù)密集型科學(xué)的研究過(guò)程，參與主體包括研究機(jī)構(gòu)（或高校）、醫(yī)藥公司、醫(yī)院等，需要依賴反應(yīng)堆、加速器等大型尖端裝置，投入大量的人力、物力、資本、時(shí)間等要素。國(guó)外擁有反應(yīng)堆和加速器的研究機(jī)構(gòu)與藥企、醫(yī)院在行業(yè)上下游進(jìn)行了“產(chǎn)學(xué)研用”的深度融合，建立了成熟高效的放藥研發(fā)體系及應(yīng)用推廣模式。具備反應(yīng)堆或加速器核素自主化的國(guó)家，圍繞核素資源建設(shè)了一批具備核醫(yī)藥創(chuàng)制、核醫(yī)學(xué)臨床、療養(yǎng)康復(fù)等綜合功能的中心平臺(tái)。在放藥創(chuàng)制過(guò)程中，反應(yīng)堆起到了核心樞紐作用。以美國(guó)密蘇里大學(xué)研究反應(yīng)堆（MURR）為例，其核心任務(wù)之一是放射性同位素及藥物創(chuàng)制，可以生產(chǎn)多種診療放射性同位素，并且還持續(xù)進(jìn)行166Ho、186Re、153Sm、198Au等核素研發(fā)，保障了藥物研發(fā)的核素資源。在放藥創(chuàng)制中，MURR擁有專注于開發(fā)癌癥及其他慢性疾病靶向診療放藥的研究小組。在放藥創(chuàng)制后端，MURR與其他國(guó)家實(shí)驗(yàn)室及醫(yī)藥公司合作，已經(jīng)成功開發(fā)了3種經(jīng)FDA批準(zhǔn)的放藥。同時(shí)，MURR還建立了符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）的放射性同位素、藥物生產(chǎn)基地及質(zhì)量體系，在保障醫(yī)用同位素穩(wěn)定供應(yīng)、防止供應(yīng)鏈斷裂等方面發(fā)揮了巨大作用。
國(guó)外在放藥創(chuàng)制全產(chǎn)業(yè)鏈中，除了具有體系化的流程與產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化路徑外，各階段的參與主體也具有較大優(yōu)勢(shì)。一是依托眾多具備放射性操作能力的機(jī)構(gòu)，國(guó)外的放藥基礎(chǔ)研究一直走在科學(xué)與技術(shù)前沿，層出不窮的研究成果為藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究等階段提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。二是在臨床研究與產(chǎn)業(yè)化方面，國(guó)外具有眾多專業(yè)或綜合性的公司或機(jī)構(gòu)可提供專業(yè)化的、強(qiáng)有力的支持，如占全球治療放藥市場(chǎng)份額42%的諾華（Novartis）集團(tuán)（瑞士）以及緊隨其后的拜耳（Bayer）集團(tuán)（德國(guó)）；從事放藥經(jīng)營(yíng)的企業(yè)Curium Pharma以及主要從事放藥開發(fā)、制造和商業(yè)化的Jubilant DraxImage Inc.等；在醫(yī)療設(shè)備方面，有橫跨核醫(yī)學(xué)醫(yī)療設(shè)備、藥物兩大領(lǐng)域的通用電氣公司醫(yī)療集團(tuán)（GE Healthcare）、以核醫(yī)學(xué)成像為核心業(yè)務(wù)的億比亞公司（IBA Molecular）等；在流通領(lǐng)域，有目前運(yùn)營(yíng)著全美最大的放藥生產(chǎn)、銷售網(wǎng)絡(luò)的卡地納健康（Cardinal Health）集團(tuán)等。三是在應(yīng)用端，國(guó)外具有較高的核醫(yī)學(xué)醫(yī)療水平及放藥臨床應(yīng)用普及率，進(jìn)一步推動(dòng)放藥創(chuàng)制形成了良性循環(huán)。總體而言，國(guó)外放藥體系化發(fā)展模式為放藥創(chuàng)制提供了良好的產(chǎn)業(yè)化路徑、形成了結(jié)構(gòu)合理且創(chuàng)新能力強(qiáng)的研究團(tuán)隊(duì)，取得的成果顯著推動(dòng)了醫(yī)療水平的改善以及科技、經(jīng)濟(jì)水平的提高。
三、我國(guó)放射性藥物的發(fā)展現(xiàn)狀與趨勢(shì)
2021年，國(guó)家原子能機(jī)構(gòu)聯(lián)合多個(gè)部門正式發(fā)布了核技術(shù)在醫(yī)藥領(lǐng)域的綱領(lǐng)性文件《醫(yī)用同位素中長(zhǎng)期發(fā)展規(guī)劃（2021—2035年）》。這表明，我國(guó)醫(yī)用核素高度依賴進(jìn)口的問(wèn)題已受到國(guó)家重視，我國(guó)核素自主化研制進(jìn)入了良性發(fā)展階段，131I、177Lu、89Sr等多種核素已實(shí)現(xiàn)自主供給。自此，我國(guó)放藥研發(fā)逐步進(jìn)入發(fā)展機(jī)遇期，但研發(fā)與應(yīng)用進(jìn)程較為緩慢，與國(guó)際先進(jìn)差距明顯。截至2022年3月底，NMPA已批準(zhǔn)的放藥有30種，其中有6種藥物已進(jìn)行了藥品批準(zhǔn)文號(hào)注銷（退出市場(chǎng)），即目前僅有24種已上市的放藥，包括14種診斷藥物和10種治療藥物（含進(jìn)口藥物2種）；近10余年，沒有原研創(chuàng)新藥獲批上市。本文通過(guò)文獻(xiàn)調(diào)研及實(shí)地走訪多家國(guó)內(nèi)核醫(yī)療行業(yè)相關(guān)企業(yè)、高校、研究院所及醫(yī)院，邀請(qǐng)行業(yè)專家開展咨詢研討交流會(huì)等方式，進(jìn)一步分析了我國(guó)放藥發(fā)展現(xiàn)狀，并通過(guò)對(duì)比國(guó)內(nèi)外差距梳理了我國(guó)放藥未來(lái)發(fā)展的趨勢(shì)。
（一）放藥研發(fā)進(jìn)入快速發(fā)展期，臨床用放藥品種少，缺乏原創(chuàng)新藥
在診斷方面，國(guó)內(nèi)應(yīng)用最廣泛的放藥是18F-FDG、99mTc-MDP等；一部分診斷類放藥雖然未獲批，但依托放射性藥品使用許可證（四類）已在醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)部使用，如11C-腦多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（11C-CFT）、18F-雌激素類似物（18F-FES）、68Ga-成纖維細(xì)胞活化蛋白特異性酶抑制劑（68Ga-FAPI）、68Ga-PSMA-11、68Ga-DOTA-TOC和68Ga-DOTA-TATE等；還有部分藥物已進(jìn)入臨床研究，如肝臟顯像劑99mTc-GSA（注射用亞錫半乳糖酰人血清白蛋白二亞乙基三胺五乙酸鹽），前哨淋巴結(jié)顯像99mTc-rituxumab，腫瘤顯像劑99mTc-RGD和99mTc-HYNIC-PSMA，血池、淋巴及腫瘤顯像劑68Ga-DOTA-Evans blue等。在治療方面，我國(guó)臨床批準(zhǔn)的治療用放藥較少，臨床可用的有碘[131I]化鈉口服溶液、89Sr-氯化鍶、125I粒子、90Y-樹脂微球、223Ra-氯化鐳等。碘[131I]腫瘤細(xì)胞核嵌合單克隆抗體注射液（131I-chTNT）可用于放化療不能控制或復(fù)發(fā)的中晚期肺癌患者，但該藥物已經(jīng)注銷藥品批準(zhǔn)文號(hào)并退市。131I標(biāo)記的單抗美妥昔HAb18F(ab’)2用于不能手術(shù)切除或者術(shù)后復(fù)發(fā)的原發(fā)性肝癌。
我國(guó)著力布局放藥研發(fā)與進(jìn)口，放藥發(fā)展進(jìn)入快速上升期。近年來(lái)，我國(guó)不斷有進(jìn)口放藥獲批，如223Ra-氯化鐳、90Y-樹脂微球。醫(yī)藥企業(yè)、高校、研究院所等加強(qiáng)聯(lián)動(dòng)，積極開展放藥研發(fā)與轉(zhuǎn)化應(yīng)用，如68Ga-PSMA-11、177Lu-Dotatate、177Lu-PSMA-617、68Ga-PD-L1抗體、188Re-HEDP等多個(gè)放藥啟動(dòng)臨床申請(qǐng)或臨床研究。整體而言，我國(guó)臨床應(yīng)用的放藥多為仿制藥，臨床在研放藥以診斷藥物為主，治療放藥品種數(shù)量少，適應(yīng)癥單一且具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的放藥甚少。雖然我國(guó)放藥目前仍處于仿制、創(chuàng)制的結(jié)合階段，但臨床前研究的百花齊放也為放藥的體系化發(fā)展打下了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。
（二）放藥研發(fā)已有較好技術(shù)支撐基礎(chǔ)，但前沿技術(shù)應(yīng)用較少，基礎(chǔ)研究水平不高
隨著分子生物學(xué)、免疫學(xué)等學(xué)科的發(fā)展，國(guó)內(nèi)在普藥研發(fā)領(lǐng)域發(fā)展迅速，尤其是在靶向治療領(lǐng)域掌握了相應(yīng)的生物技術(shù)。2020年以來(lái)，我國(guó)已經(jīng)先后上市了恩美曲妥珠單抗（商品名為“赫賽萊”）、Seagen/ 武田的維布妥昔單抗（商品名為“安適利”）、注射用維迪西妥單抗（商品名為“愛地希”）等抗體偶聯(lián)藥物。不同于國(guó)外將多個(gè)新技術(shù)、新策略大量應(yīng)用于放射性靶向新藥研發(fā)，我國(guó)在將前沿技術(shù)應(yīng)用于放藥時(shí)較為謹(jǐn)慎，放藥研發(fā)依然側(cè)重仿制藥，自主研發(fā)的放藥多用于基礎(chǔ)研究，原始創(chuàng)新的治療放藥研發(fā)偏少。
將預(yù)靶向策略等新設(shè)計(jì)應(yīng)用到放藥中，涉及復(fù)雜的研究體系及更多的關(guān)鍵影響因素，需要全面認(rèn)識(shí)其作用機(jī)制與科學(xué)規(guī)律，我國(guó)在此領(lǐng)域雖然起步晚，但已顯現(xiàn)了部分基礎(chǔ)研究成果。例如，利用體內(nèi)正交反應(yīng)策略，結(jié)合硼氨酸與靶向蛋白載體實(shí)現(xiàn)體內(nèi)可控釋放的雙靶向系統(tǒng)，并用核醫(yī)學(xué)影像技術(shù)揭示了細(xì)胞焦亡的免疫過(guò)程?？紤]到預(yù)靶向策略可以有效解決放藥輻射損傷等主要副作用這一瓶頸問(wèn)題，該類技術(shù)方法在放藥研發(fā)中具有較大的應(yīng)用轉(zhuǎn)化前景。
我國(guó)放藥研發(fā)工作還未充分利用大數(shù)據(jù)等新技術(shù)來(lái)支撐適宜靶點(diǎn)的探索及龐大數(shù)據(jù)庫(kù)的分析等工作，對(duì)放藥用于臨床中涉及的劑量推算、輻射生物效應(yīng)等方面的科學(xué)認(rèn)識(shí)不全面，多數(shù)數(shù)據(jù)來(lái)源于外照射的放射治療，缺乏體系化的科學(xué)指導(dǎo)。這在一定程度上制約了放藥新藥的多元化開發(fā)及臨床前/臨床研究，放藥研發(fā)水平難以滿足國(guó)內(nèi)日益增長(zhǎng)的臨床治療需求。
（三）放藥研發(fā)體系已具備全鏈條各環(huán)節(jié)要素，但尚未形成體系化發(fā)展模式
我國(guó)在放藥研發(fā)領(lǐng)域起步較早，但由于研發(fā)不連貫，目前放藥研發(fā)技術(shù)整體處于落后局面。從放藥體系化發(fā)展的全鏈條來(lái)看，我國(guó)已經(jīng)初步具備各環(huán)節(jié)要素，在部分具備核素自主化資源的地區(qū)也逐步形成了相似的全鏈條模式平臺(tái)，但仍未形成良好的體系化發(fā)展模式，具有小、弱、散的特點(diǎn)，放藥研發(fā)體系化發(fā)展模式仍需進(jìn)一步完善。
在放藥創(chuàng)制的前端，近年來(lái)隨著關(guān)注度的提升，北京師范大學(xué)、蘇州大學(xué)、廈門大學(xué)、四川大學(xué)、北京大學(xué)、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所等在放藥研發(fā)領(lǐng)域投入更多資源，但受限于核素來(lái)源及研究硬件條件限制，創(chuàng)新藥物研究更多圍繞18F、68Ga、99mTc等加速器或發(fā)生器可獲取核素的診斷藥物。例如，北京大學(xué)主研的99mTc-3PRGD2多肽獲批1類化學(xué)藥品臨床試驗(yàn)批件，至今已完成III期臨床試驗(yàn)；北京師范大學(xué)自主研發(fā)的99mTc標(biāo)記葡萄糖類衍生物（99mTc-CNDG）能有效診斷肺癌、胰腺癌等多種腫瘤，已經(jīng)進(jìn)入1類新藥申報(bào)階段。相關(guān)進(jìn)展表明，我國(guó)診斷類放藥的自主化研制具備一定的原創(chuàng)競(jìng)爭(zhēng)力，但大多數(shù)研究尤其是治療類放藥仍止步于基礎(chǔ)研究，并未推向應(yīng)用。然而，臨床上對(duì)放射性治療藥物的需求越發(fā)明顯，由于核素來(lái)源受限，專注開展此類放藥基礎(chǔ)研究的團(tuán)隊(duì)也較少，科研原創(chuàng)水平不高。中國(guó)工程物理研究院依托中國(guó)綿陽(yáng)研究堆的核素生產(chǎn)能力，開展了治療類放藥的仿制工作和原創(chuàng)研究，除已推向市場(chǎng)并臨床應(yīng)用的碘[131I]化鈉口服溶液外，其他藥物還尚未進(jìn)行臨床應(yīng)用。在放藥創(chuàng)制的后端，國(guó)內(nèi)外藥企紛紛部署放藥創(chuàng)制，如國(guó)外藥企Novartis集團(tuán)以及Bayer集團(tuán)，國(guó)內(nèi)藥企原子高科股份有限公司、煙臺(tái)東誠(chéng)藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司、江蘇華益科技有限公司、天津賽德生物制藥有限公司、北京先通國(guó)際醫(yī)藥科技股份有限公司等。但我國(guó)相關(guān)企業(yè)多注重產(chǎn)品開發(fā)的時(shí)效性與經(jīng)濟(jì)性，優(yōu)先選擇對(duì)國(guó)外已有藥物進(jìn)行仿制或采取合同加工外包（CMO）模式為國(guó)外藥企進(jìn)行代工生產(chǎn)。在臨床應(yīng)用端，我國(guó)雖然已經(jīng)建立有兼顧教學(xué)、診斷、治療和科研的核醫(yī)學(xué)科室，但相關(guān)醫(yī)院的設(shè)備、技術(shù)、管理水平參差不齊，限制了放藥創(chuàng)制體系的良性發(fā)展。
近幾年來(lái)，在國(guó)家政策支撐及戰(zhàn)略規(guī)劃的引導(dǎo)下，我國(guó)核醫(yī)學(xué)行業(yè)是相關(guān)機(jī)構(gòu)、企業(yè)在“產(chǎn)學(xué)研用”融合發(fā)展上進(jìn)行了有益的嘗試和探索。例如，中國(guó)工程物理研究院獲批成立了國(guó)家原子能機(jī)構(gòu)核技術(shù)（放射性同位素及藥物）研發(fā)中心，并與相關(guān)企業(yè)合作開展了治療用放藥的聯(lián)合項(xiàng)目，逐步形成了集“產(chǎn)學(xué)研用”一體的放藥綜合研發(fā)平臺(tái)；煙臺(tái)東誠(chéng)藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司與中國(guó)科學(xué)院近代物理研究所進(jìn)行戰(zhàn)略合作，在醫(yī)用回旋加速器、新型核素、相關(guān)核藥的研發(fā)等領(lǐng)域開展合作；南京市第一醫(yī)院基于長(zhǎng)期的核醫(yī)學(xué)臨床診療經(jīng)驗(yàn)和開創(chuàng)性的治療工作，設(shè)立了區(qū)域性核醫(yī)學(xué)中心，逐步發(fā)展藥物制備與研發(fā)能力。西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院聯(lián)合中國(guó)工程物理研究院、四川大學(xué)原子核科學(xué)技術(shù)研究所等，開展了177Lu-Dotatate、177Lu-PSMA、225Ac-PSMA等臨床治療研究，是我國(guó)首個(gè)開展α核素臨床治療的機(jī)構(gòu)?？傮w上，我國(guó)放藥合作平臺(tái)、機(jī)制及研發(fā)模式還處于萌芽階段，缺乏標(biāo)志性產(chǎn)品的面世，專業(yè)研發(fā)團(tuán)隊(duì)組成較為單一，已有平臺(tái)未發(fā)揮作用優(yōu)勢(shì)，力量仍較為薄弱。
整體來(lái)看，我國(guó)放藥發(fā)展仍存在自主化核素品種少、新興核素缺乏研發(fā)經(jīng)驗(yàn)、生物靶向藥物開發(fā)技術(shù)未在放藥領(lǐng)域得到發(fā)揮、放藥規(guī)模化生產(chǎn)制備缺乏規(guī)范性等瓶頸問(wèn)題，我國(guó)在獲批放藥的核素類型及適用范圍上均與國(guó)外市場(chǎng)存在顯著差距。但從國(guó)內(nèi)已經(jīng)啟動(dòng)臨床研究或在研的創(chuàng)新放藥來(lái)看，我國(guó)核醫(yī)療正在從放射性仿制藥、單一用藥研發(fā)的角度轉(zhuǎn)型為以臨床需求為導(dǎo)向的放射性創(chuàng)新藥開發(fā)。自主創(chuàng)新才能真正實(shí)現(xiàn)我國(guó)放藥的體系化發(fā)展，未來(lái)需要從更多新興核素的開發(fā)與應(yīng)用、放藥靶點(diǎn)與靶向載體的設(shè)計(jì)創(chuàng)新、放藥可控、智能制備技術(shù)突破、放藥臨床應(yīng)用及評(píng)價(jià)技術(shù)完善等方面全面加速提升。
四、我國(guó)放射性藥物發(fā)展面臨的挑戰(zhàn)
（一）放藥基礎(chǔ)研究薄弱，原始創(chuàng)新能力不足
放藥研發(fā)涉及多學(xué)科合作、多單位協(xié)同，是高門檻、高投入、高風(fēng)險(xiǎn)的技術(shù)領(lǐng)域。長(zhǎng)期以來(lái)，我國(guó)對(duì)放藥研發(fā)基礎(chǔ)研究的投入有限，缺乏穩(wěn)定支持，基礎(chǔ)研究薄弱，制約了創(chuàng)新藥的發(fā)展。同時(shí)，藥物設(shè)計(jì)仍停留于經(jīng)驗(yàn)與以往的開發(fā)基礎(chǔ)，而生物創(chuàng)新藥領(lǐng)域已大量采用的定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)、高通量篩選、基因大數(shù)據(jù)等新興科學(xué)技術(shù)還未在該領(lǐng)域得到普遍應(yīng)用。放藥研發(fā)大多仍處于“跟隨”階段，缺乏針對(duì)新靶點(diǎn)、新作用機(jī)制的突破性首創(chuàng)新藥。
（二）發(fā)展模式單一，難以滿足臨床實(shí)際需求
放藥研發(fā)與轉(zhuǎn)化平臺(tái)不完善，缺乏“產(chǎn)學(xué)研用”一體化創(chuàng)新體系。學(xué)科協(xié)作薄弱，藥企、科研院所和臨床核醫(yī)學(xué)結(jié)合程度不高，核醫(yī)學(xué)與專業(yè)臨床需求缺乏深入銜接；目標(biāo)導(dǎo)向及臨床應(yīng)用反饋不及時(shí)，難以形成具有科學(xué)指導(dǎo)意義的體系化知識(shí)積累，尤其是在靶向治療藥物領(lǐng)域，對(duì)輻射及生物效應(yīng)機(jī)制等認(rèn)識(shí)不足。臨床專業(yè)需求難以轉(zhuǎn)化為放藥研發(fā)需求，導(dǎo)致研發(fā)水平提升不足，科研成果轉(zhuǎn)化較慢。
（三）專業(yè)化人才隊(duì)伍建設(shè)不足限制了放藥研發(fā)與管理水平提升
放藥研發(fā)涉及放射化學(xué)、分子生物學(xué)、腫瘤學(xué)、藥學(xué)、核醫(yī)學(xué)、各種臨床醫(yī)學(xué)等多個(gè)學(xué)科，臨床轉(zhuǎn)化還需要核醫(yī)學(xué)物理師和化學(xué)師等行業(yè)人才。優(yōu)秀復(fù)合型人才的缺乏制約了放藥研發(fā)進(jìn)程。一方面，科研院校專業(yè)課程的設(shè)計(jì)與放藥研發(fā)生產(chǎn)過(guò)程相脫節(jié)，課堂教學(xué)多以書本為主，知識(shí)更新較慢；另一方面，醫(yī)院和企業(yè)參與人才培養(yǎng)的積極性不高，缺乏足夠的創(chuàng)新人才培養(yǎng)基地。同時(shí)，醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師隊(duì)伍薄弱，導(dǎo)致放藥臨床需求牽引力不強(qiáng)，制約了放藥研制的高質(zhì)量發(fā)展。
五、我國(guó)放射性藥物體系化發(fā)展目標(biāo)、重點(diǎn)方向與關(guān)鍵技術(shù)
（一）發(fā)展目標(biāo)
面向2025年：實(shí)現(xiàn)部分關(guān)鍵醫(yī)用同位素的自主化制備，啟動(dòng)多品種的仿制及原創(chuàng)放藥研發(fā)項(xiàng)目，已開發(fā)的放藥實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用自主化，初步形成具有示范作用的放藥研發(fā)與轉(zhuǎn)化的技術(shù)創(chuàng)新中心或核醫(yī)療綜合體。
面向2035年：全面實(shí)現(xiàn)放藥所需主要醫(yī)用同位素的自主化制備，實(shí)現(xiàn)已有多品種放藥的臨床應(yīng)用自主化，構(gòu)建示范性放藥研發(fā)與轉(zhuǎn)化技術(shù)創(chuàng)新中心或核醫(yī)療綜合體。
面向2050年：實(shí)現(xiàn)原研創(chuàng)新放藥成果應(yīng)用及自主化，放藥創(chuàng)制達(dá)到國(guó)外同等水平；放藥研發(fā)與轉(zhuǎn)化的技術(shù)創(chuàng)新中心或核醫(yī)療綜合體等平臺(tái)運(yùn)行成熟，顯著支撐我國(guó)放藥發(fā)展，形成完善的放藥相關(guān)監(jiān)管機(jī)制。
（二）重點(diǎn)方向
1. 放藥技術(shù)研發(fā)體系
放藥技術(shù)研發(fā)體系建設(shè)在瞄準(zhǔn)臨床、高發(fā)病率、高致死率及無(wú)藥可用疾病的潛在需求，構(gòu)建多種治療核素為基石、生物藥前沿技術(shù)為支撐的多元化新藥研發(fā)技術(shù)創(chuàng)新體系。在分子影像、診療一體化、放射性核素靶向治療等方面開展從基礎(chǔ)研究到應(yīng)用、研發(fā)到轉(zhuǎn)化的一系列全鏈條研發(fā)。重視分子影像放射性探針和精準(zhǔn)靶向治療藥物在腫瘤、心血管、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷、療效評(píng)價(jià)及指導(dǎo)治療方面的研究。
針對(duì)國(guó)外已上市或臨床結(jié)果優(yōu)異的藥物，開展仿制藥研制轉(zhuǎn)化，如123I/131I、68Ga、177Lu等既有核素來(lái)源保障又已開發(fā)出能在分化型甲狀腺癌、嗜鉻細(xì)胞瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、前列腺癌等疾病的診療一體化臨床應(yīng)用中發(fā)揮良好作用的藥物，積極推動(dòng)仿制藥在國(guó)內(nèi)上市；加快更多經(jīng)典藥物如治療轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的89Sr-氯化鍶、223Ra-氯化鐳、90Y-玻璃微球等的自主化供給。針對(duì)臨床亟需的藥物，開展放射性靶向創(chuàng)新藥物研發(fā)，引入并優(yōu)化放射化學(xué)、分子生物學(xué)、藥學(xué)、免疫學(xué)、腫瘤學(xué)、核醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)等交叉領(lǐng)域的新思路與新技術(shù)，重點(diǎn)在放藥適宜靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)與前藥設(shè)計(jì)、新標(biāo)記方法開發(fā)、新診療策略設(shè)計(jì)與應(yīng)用、構(gòu)效關(guān)系與協(xié)同效應(yīng)科學(xué)規(guī)律研究及新機(jī)制闡述等方向，在定點(diǎn)標(biāo)記技術(shù)、規(guī)?；c自動(dòng)化制備技術(shù)、藥品質(zhì)控技術(shù)等方面突破放藥創(chuàng)新發(fā)展必須解決的關(guān)鍵技術(shù)瓶頸問(wèn)題，提高放藥整體創(chuàng)新水平。
積極構(gòu)建形成多方合作的綜合研發(fā)與轉(zhuǎn)化平臺(tái)，為臨床用藥多元化發(fā)展打下基礎(chǔ)。同時(shí)為了防止源頭“卡脖子”情況的發(fā)生，保障放藥醫(yī)用核素的資源供給，提前布局規(guī)劃反應(yīng)堆與加速器建設(shè)，形成資源協(xié)調(diào)機(jī)制也是建設(shè)完善的放藥研發(fā)體系不可或缺的一環(huán)，助力加快放射性新藥轉(zhuǎn)化應(yīng)用的進(jìn)程。
2. 放藥技術(shù)監(jiān)管體系
放藥技術(shù)監(jiān)管體系主要包括放藥評(píng)審和放藥相關(guān)制度管理。尤其是針對(duì)臨床應(yīng)用、生產(chǎn)規(guī)范等制度的優(yōu)化完善，需充分考慮放藥特殊性，推進(jìn)和加快放藥研發(fā)到轉(zhuǎn)化應(yīng)用的進(jìn)程，從科學(xué)規(guī)律、科學(xué)原理、科學(xué)技術(shù)可行性上進(jìn)一步優(yōu)化與完善放藥研發(fā)和評(píng)價(jià)技術(shù)導(dǎo)則及技術(shù)評(píng)審制度、臨床試驗(yàn)與應(yīng)用規(guī)范、放藥生產(chǎn)質(zhì)量與運(yùn)輸規(guī)范等制度體系。通過(guò)政策優(yōu)化，加快實(shí)現(xiàn)我國(guó)多個(gè)放藥的評(píng)審上市，滿足臨床應(yīng)用需求，服務(wù)國(guó)家“健康中國(guó)”發(fā)展戰(zhàn)略。進(jìn)一步加強(qiáng)放藥的推廣應(yīng)用，形成示范效應(yīng)，帶動(dòng)形成一批國(guó)際領(lǐng)先的診斷與治療放射性創(chuàng)新藥物，形成放藥研發(fā)體系可持續(xù)發(fā)展的良性循環(huán)，滿足人民健康日益增長(zhǎng)的需要。
（三）關(guān)鍵技術(shù)
1. 放藥靶點(diǎn)研究及靶向結(jié)構(gòu)開發(fā)技術(shù)
放藥對(duì)靶向效率、識(shí)別特異性、靶向結(jié)合穩(wěn)定性的要求更高，并且靶向載體的自身藥代性質(zhì)對(duì)放藥診療效果影響顯著。針對(duì)放藥應(yīng)用的需求特點(diǎn)，借鑒已有靶點(diǎn)及前沿生物技術(shù)，瞄準(zhǔn)高危高發(fā)臨床適應(yīng)癥，開拓放藥診療適用的靶點(diǎn)。同時(shí)，開發(fā)適用于放射性靶向藥物機(jī)理研究的技術(shù)方法，完成放藥靶向機(jī)理研究，有效指導(dǎo)靶向放藥的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，支撐放藥創(chuàng)制的自主化發(fā)展。
2. 放射性標(biāo)記創(chuàng)新技術(shù)
靶向放藥在核素選擇上呈現(xiàn)多元化，新興核素212Pb、212Bi、225Ac、211At等均顯現(xiàn)廣泛的應(yīng)用前景。圍繞新興核素，設(shè)計(jì)和開發(fā)更穩(wěn)定的標(biāo)記配體，建立更高效、安全可控的靶向放藥標(biāo)記技術(shù)對(duì)新藥的研發(fā)至關(guān)重要。借鑒二硫鍵還原、氨基酸插入或蛋白構(gòu)象選擇等定點(diǎn)標(biāo)記技術(shù)，開發(fā)放射性標(biāo)記藥物，有選擇性地將核素定位修飾到遠(yuǎn)離靶向活性中心的位點(diǎn)，降低對(duì)靶向結(jié)構(gòu)的生物活性影響。因此，有必要研究標(biāo)記技術(shù)對(duì)靶向放藥的各項(xiàng)參數(shù)的影響，開發(fā)適用于放藥特點(diǎn)的創(chuàng)新標(biāo)記分子與技術(shù)。
3. 放藥自動(dòng)化、智能化、規(guī)?；煽刂苽浼夹g(shù)
現(xiàn)有放藥制備技術(shù)多為人工或半自動(dòng)操作模式，自動(dòng)化水平低，少數(shù)加速器藥物或177Lu/68Ga靶向多肽藥物利用模塊化組件實(shí)現(xiàn)自動(dòng)一體化合成，存在規(guī)模較小、缺乏數(shù)字化跟蹤溯源等問(wèn)題，難以滿足大規(guī)模臨床應(yīng)用需求。有必要針對(duì)上述問(wèn)題，開發(fā)對(duì)應(yīng)的技術(shù)系統(tǒng)與生產(chǎn)裝置。放藥相關(guān)制備技術(shù)的突破有利于加速放藥的臨床應(yīng)用，推進(jìn)我國(guó)核醫(yī)療的現(xiàn)代化發(fā)展。
4. 放藥輻射劑量檢測(cè)及評(píng)價(jià)技術(shù)
放藥的藥效及安全性評(píng)價(jià)與其輻射劑量直接相關(guān)，缺乏準(zhǔn)確的內(nèi)照射輻射劑量檢測(cè)技術(shù)是阻礙輻射劑量研究的瓶頸之一?，F(xiàn)有的放藥臨床輻射劑量評(píng)價(jià)主要是通過(guò)核醫(yī)學(xué)影像獲取放藥分布，或利用合適的動(dòng)物模型開展治療放藥的生物分布研究。針對(duì)新興核素（225Ac、212Pb、177Lu、161Tb、166Ho等）開發(fā)的放藥，因缺乏有效的、準(zhǔn)確的劑量評(píng)價(jià)模型，導(dǎo)致難以科學(xué)指導(dǎo)藥品審評(píng)中的藥效及安全性評(píng)價(jià)。有必要系統(tǒng)地開展放射創(chuàng)新藥的體內(nèi)劑量學(xué)研究，構(gòu)建更精準(zhǔn)的輻射檢測(cè)技術(shù)方法與劑量估算模型。
5. 放藥聯(lián)合診療技術(shù)
放療與免疫治療、化療、光動(dòng)力治療及物理療法等手段聯(lián)合，會(huì)產(chǎn)生良好的協(xié)同治療效果，但放藥與以上治療手段聯(lián)合使用的協(xié)同機(jī)制還不明確，限制了相關(guān)聯(lián)合診療技術(shù)的臨床應(yīng)用和推廣。結(jié)合多學(xué)科技術(shù)與方法，重點(diǎn)開發(fā)免疫療法 ? 放藥聯(lián)用、輔助藥物 ? 放藥聯(lián)用、光聲光動(dòng)力藥物 ? 放藥聯(lián)用、物理療法（如超聲微泡等） ? 放藥聯(lián)用的策略及創(chuàng)新診療技術(shù)與方法，進(jìn)一步提高放藥臨床診療效果。
六、對(duì)策建議
（一）以臨床為導(dǎo)向，鼓勵(lì)多學(xué)科交叉融合的創(chuàng)新發(fā)展
建議設(shè)立放藥創(chuàng)制專項(xiàng)，加強(qiáng)多學(xué)科交叉融合下的協(xié)同創(chuàng)新和臨床轉(zhuǎn)化研究。鼓勵(lì)研發(fā)機(jī)構(gòu)提前布局，瞄準(zhǔn)高發(fā)病率、高致死率及無(wú)藥可用疾病的潛在臨床需求，探索適于放藥的優(yōu)異靶點(diǎn)、構(gòu)建以多種治療核素為基石、生物藥前沿技術(shù)為支撐的多品種、系列化新藥研發(fā)技術(shù)創(chuàng)新體系。針對(duì)在臨床中有顯著應(yīng)用潛力的核素（如225Ac、212Pb、177Lu、161Tb、166Ho），可基于成熟靶點(diǎn)或藥物進(jìn)行優(yōu)化，利用核素性質(zhì)差異擴(kuò)展相關(guān)藥物的適用范圍，提高臨床診療效果。此外，建議借鑒普藥靶向藥物的前沿技術(shù)及研究經(jīng)驗(yàn)，如靶點(diǎn)篩選技術(shù)、靶向結(jié)構(gòu)分子庫(kù)構(gòu)建技術(shù)、藥效評(píng)價(jià)技術(shù)等，結(jié)合放藥特點(diǎn)開展針對(duì)肺癌、胰腺癌等難治惡性疾病的靶向診療放藥開發(fā)。從發(fā)病機(jī)制、病灶發(fā)展過(guò)程、靶點(diǎn)識(shí)別特征等方面，開展以小分子、多肽、單抗等多類型靶向載體結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的創(chuàng)新放藥研發(fā)。鼓勵(lì)臨床積極采用核醫(yī)療手段，尤其是在無(wú)藥可用且放藥能發(fā)揮重大作用的心腦血管診斷及腫瘤診療領(lǐng)域，針對(duì)具有潛力的放藥，可適時(shí)組建基礎(chǔ)研究與臨床醫(yī)生的協(xié)同團(tuán)隊(duì)，共同推動(dòng)臨床研究的開展及放藥的轉(zhuǎn)化應(yīng)用。
（二）加快放藥技術(shù)創(chuàng)新體系建設(shè)
鼓勵(lì)以現(xiàn)有原子能機(jī)構(gòu)創(chuàng)新中心等平臺(tái)為依托，建設(shè)以科研院所和高校為主的源頭創(chuàng)新，以企業(yè)為主的技術(shù)創(chuàng)新，“政產(chǎn)學(xué)研用”深度融合的網(wǎng)格化創(chuàng)新體系?？蛇M(jìn)一步選擇基礎(chǔ)條件較好、研究方向明確、資金投入穩(wěn)定和研發(fā)隊(duì)伍實(shí)力較強(qiáng)的企業(yè)，建設(shè)創(chuàng)新型放藥孵化基地，加快放藥創(chuàng)新產(chǎn)出進(jìn)程。建議支持原始創(chuàng)新和基礎(chǔ)理論研究，重點(diǎn)發(fā)展放藥相關(guān)原創(chuàng)靶點(diǎn)探索、放藥在分子及細(xì)胞水平的輻射效應(yīng)機(jī)制研究、放藥微劑量檢測(cè)、多組學(xué)分析等新技術(shù)開發(fā)、診療一體化及放藥聯(lián)用等創(chuàng)新策略開發(fā)等方面，形成科學(xué)認(rèn)識(shí)與技術(shù)研發(fā)的豐富儲(chǔ)備基礎(chǔ)，更好的支撐放藥創(chuàng)新體系建設(shè)。
（三）加強(qiáng)放藥研發(fā)專業(yè)化人才隊(duì)伍建設(shè)
建議適當(dāng)擴(kuò)充國(guó)內(nèi)放藥研究機(jī)構(gòu)和高校的研究生招生規(guī)模，在有條件的高校和科研院所設(shè)定專項(xiàng)計(jì)劃，培養(yǎng)放藥方向的研究人才。加強(qiáng)放藥研發(fā)后備人才培養(yǎng)力度，試點(diǎn)推行醫(yī)工結(jié)合的創(chuàng)新人才培養(yǎng)機(jī)制，形成具有原創(chuàng)意識(shí)和能力的專業(yè)化人才隊(duì)伍。建立校企協(xié)作的技術(shù)人才培訓(xùn)基地，以產(chǎn)業(yè)發(fā)展需求帶動(dòng)人才培養(yǎng)建設(shè)。設(shè)立國(guó)際交流與合作資助計(jì)劃，支持鼓勵(lì)放藥方向?qū)W生的國(guó)際化培養(yǎng)。改進(jìn)和完善放藥領(lǐng)域相關(guān)人才發(fā)展的環(huán)境，注重國(guó)內(nèi)培養(yǎng)和國(guó)外引進(jìn)放藥領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物。建議實(shí)施以核醫(yī)學(xué)醫(yī)生為重點(diǎn)的醫(yī)師隊(duì)伍建設(shè)培養(yǎng)工程，并在若干三甲醫(yī)院構(gòu)建放藥在重大疾病診療中發(fā)揮顯著作用的多學(xué)科診療模式（MDT團(tuán)隊(duì)）機(jī)制，加強(qiáng)專業(yè)、復(fù)合型醫(yī)師人才隊(duì)伍建設(shè)。健全符合放藥研發(fā)生產(chǎn)成本和技術(shù)含量的薪酬體系，切實(shí)增加放藥從業(yè)人員的崗位吸引力。
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