人員是無菌藥品生產(chǎn)潔凈區(qū)中最大的污染源，同時(shí)，人員的管理和人的行為操作亦是無菌保障所有要素中最不確定的因素。因此，各國主要無菌藥品生產(chǎn)法規(guī)指南中均對(duì)人員管理有較為詳細(xì)的要求，主要內(nèi)容包括人員的培訓(xùn)、資質(zhì)確認(rèn)、健康管理、行為規(guī)范、無菌操作技術(shù)、人員監(jiān)測(cè)等。此外，各國的法規(guī)指南發(fā)布于不同的時(shí)間，所處的背景及其作用和目的各有差異，導(dǎo)致這些法規(guī)文件中關(guān)于人員管理的內(nèi)容又各具特點(diǎn)。本研究對(duì)國內(nèi)外主要無菌藥品生產(chǎn)法規(guī)指南中人員的管理進(jìn)行了總結(jié)和分析，為無菌藥品生產(chǎn)人員、質(zhì)量管理人員和藥品監(jiān)管人員提供參考。
無菌藥品生產(chǎn)時(shí)，在涉及無菌保障的所有因素中人員是最大的污染源，人員的管理和行為操作亦是最不確定的因素。因此，各國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (GMP)、指導(dǎo)原則和標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)從事藥品生產(chǎn)，特別是在潔凈區(qū)進(jìn)行無菌操作的人員都有詳細(xì)的要求和規(guī)定，主要內(nèi)容包括人員的培訓(xùn)、資質(zhì)確認(rèn)、健康管理、行為規(guī)范、無菌操作技術(shù)和人員監(jiān)測(cè)等。本研究匯總了國內(nèi)外主要法規(guī)和指導(dǎo)原則中對(duì)人員的要求并進(jìn)行比對(duì)和討論，相關(guān)內(nèi)容可供無菌藥品或高風(fēng)險(xiǎn)非無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)中質(zhì)量管理人員、無菌生產(chǎn)管理及操作人員、監(jiān)管人員 ( 如檢查員和審評(píng)員等 ) 參考。
一、我國 GMP 附錄 1 無菌藥品
我國 GMP 附錄 1 無菌藥品中對(duì)人員數(shù)量的控制、人員培訓(xùn)、從事動(dòng)物組織加工處理人員和微生物培養(yǎng)人員的管理、人員健康、更衣、著裝、A/B級(jí)區(qū)人員管理、工作服的清洗滅菌等 ( 第十九條至第二十六條 ) 給出了總體的要求。
二、《無菌工藝模擬試驗(yàn)指南 ( 無菌制劑 )》[1]
作為 GMP 實(shí)施的指導(dǎo)性文件，2018 年國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《無菌工藝模擬試驗(yàn)指南 ( 無菌制劑 )》，其中要求模擬試驗(yàn)過程方案的設(shè)計(jì)和實(shí)施過程中需要考慮人員的因素，包括所有被授權(quán)在生產(chǎn)時(shí)進(jìn)入無菌灌裝間的人員，如操作人員、觀察人員和維修人員等，每年至少參加一次成功的無菌工藝模擬試驗(yàn)。模擬試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)、實(shí)施及微生物污染調(diào)查應(yīng)有具備微生物方面專業(yè)知識(shí)的人員參與。
參與無菌工藝模擬試驗(yàn)的人員接受了藥品GMP、無菌更衣、無菌操作、微生物知識(shí)的培訓(xùn)以及通過實(shí)施模擬試驗(yàn)資格的確認(rèn)。進(jìn)入無菌潔凈區(qū)的全部人員通過了更衣程序的確認(rèn)，并采用文件或其他措施，確認(rèn)了每位參與者可進(jìn)入的區(qū)域和其所被允許的無菌操作項(xiàng)目。
證實(shí)人員的無菌操作能力能夠滿足無菌生產(chǎn)要求是實(shí)施模擬試驗(yàn)的目的之一。進(jìn)行模擬試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)結(jié)合工藝過程中的暴露操作環(huán)節(jié)，重點(diǎn)考察有人員參與的關(guān)鍵操作，評(píng)價(jià)人員無菌操作素養(yǎng)和防護(hù)措施的可靠性。
在最差條件的選擇中，人員的因素應(yīng)做如下考慮 ：①應(yīng)充分考慮人員及其活動(dòng)對(duì)無菌生產(chǎn)工藝帶來的風(fēng)險(xiǎn)，如模擬生產(chǎn)過程的最多人數(shù)，當(dāng)操作人員數(shù)量減少可能導(dǎo)致其他方面污染風(fēng)險(xiǎn)增加時(shí)，則此類條件也視為最差條件之一 ；②參與人員應(yīng)包括日常參與到無菌生產(chǎn)的全部人員，如生產(chǎn)操作、取樣、環(huán)境監(jiān)測(cè)和設(shè)備設(shè)施維護(hù)人員，同時(shí)應(yīng)考慮以上人員交叉作業(yè)、班次輪換、更衣、夜班疲勞狀態(tài)等因素。
實(shí)施干預(yù)的人員應(yīng)考慮的內(nèi)容 ：①實(shí)施干預(yù)的人員 ( 應(yīng)包括操作、維修人員等 ) 應(yīng)經(jīng)過相關(guān)的培訓(xùn)和考核，并能按規(guī)定的程序?qū)嵤└鞣N干預(yù) ；②標(biāo)準(zhǔn)化、簡單的固有干預(yù)可由部分操作人員實(shí)施并據(jù)此評(píng)價(jià)其他人；③對(duì)于復(fù)雜操作，如裝配灌裝機(jī)等，每個(gè)從事該操作的人員都應(yīng)在驗(yàn)證過程中進(jìn)行模擬，操作條件不應(yīng)優(yōu)于日常生產(chǎn)的操作條件。
三、行業(yè)指南 ：使用無菌生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的無菌藥品的現(xiàn)行生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (cGMP)》[2]
美國 FDA 在 2004 年發(fā)布了《行業(yè)指南 ：使用無菌生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的無菌藥品的現(xiàn)行生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (cGMP)》(Guidance for Industry: Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing - Current Good Manufacturing Practice)，對(duì)無菌生產(chǎn)工藝過程中的關(guān)鍵因素，包括人員資質(zhì)、潔凈室設(shè)計(jì)、工藝設(shè)計(jì)、質(zhì)量控制、環(huán)境監(jiān)測(cè)及生產(chǎn)記錄審核等方面給出了推薦的操作規(guī)程和實(shí)施方法。該指南第五章的主要內(nèi)容包括人員的培訓(xùn)、無菌操作技術(shù)、人員資質(zhì)和人員監(jiān)控程序等。
1、人員培訓(xùn)
該指南要求人員進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)域之前，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)培訓(xùn)，基本培訓(xùn)內(nèi)容應(yīng)包括無菌操作技術(shù)、潔凈室行為規(guī)范、微生物學(xué)、衛(wèi)生學(xué)、更衣程序、無菌藥品污染對(duì)患者的危害，以及涵蓋無菌生產(chǎn)區(qū)域操作的具體書面操作規(guī)程。人員應(yīng)持續(xù)參加再培訓(xùn)。培訓(xùn)過程中應(yīng)有人員進(jìn)行監(jiān)督和評(píng)估，實(shí)際生產(chǎn)過程中應(yīng)對(duì)人員進(jìn)行檢查。
2、無菌操作技術(shù)要點(diǎn)
無菌操作技術(shù)要點(diǎn)包括僅用無菌器具接觸無菌物料、移動(dòng)要緩慢而小心、讓整個(gè)身體遠(yuǎn)離單向氣流、采用不影響藥品無菌性的方式進(jìn)行必要的操作、維持正確的更衣控制等。
要求只有培訓(xùn)合格、正確更衣的人員才被允許進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)域 ；潔凈服應(yīng)在身體和暴露的無菌物料之間形成屏障 ；應(yīng)有更衣的書面操作程序 ；使用表面微生物采樣和監(jiān)測(cè)的方式對(duì)更衣程序進(jìn)行確認(rèn)，并應(yīng)對(duì)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行趨勢(shì)分析，發(fā)生不良情況時(shí)應(yīng)及時(shí)采取相應(yīng)措施。
3、人員資質(zhì)和人員監(jiān)控程序
實(shí)驗(yàn)室人員包括無菌取樣人員和微生物實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)人員，要求與無菌生產(chǎn)過程中的人員培訓(xùn)、無菌操作技術(shù)和人員資質(zhì)確認(rèn)的基本原則一致。應(yīng)建立靈敏且快速反應(yīng)的人員監(jiān)測(cè)程序，對(duì)每天或每批生產(chǎn)后，每個(gè)操作者手套表面進(jìn)行采樣和監(jiān)測(cè)，定期對(duì)潔凈服關(guān)鍵表面進(jìn)行采樣 ；人員監(jiān)測(cè)超過設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)或出現(xiàn)不良趨勢(shì)時(shí)，應(yīng)馬上進(jìn)行調(diào)查。后續(xù)的調(diào)查行動(dòng)包括增加采樣、密切觀察、再次培訓(xùn)、更衣的再確認(rèn)。
四、《無菌藥品的無菌生產(chǎn)工藝指南》 [3]
日本藥品與醫(yī)療器械管理局于 2011 年發(fā)布《無菌藥品的無菌生產(chǎn)工藝指南》(Guidance on the Manufacture of Sterile Pharmaceutical Products by Aseptic Processing)，描述了無菌保證的基本概念以及無菌藥品生產(chǎn)和控制程序，對(duì)無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)和負(fù)責(zé)檢查的監(jiān)管人員給出指導(dǎo)。該文件中涉及人員的包括 2 個(gè)章節(jié)，即第 4 章人員和第 5 章防止人員的污染。
1、指南第 4 章
對(duì)于有人員操作的無菌生產(chǎn)區(qū)域 (aseptic processing area，APA)，人是最大的污染源。有必要將有可能污染藥品的人員干擾降到最低，從而消除無菌藥品生產(chǎn)的 APA 污染。因此，有必要對(duì)人員進(jìn)行適當(dāng)?shù)睦碚摵蛯?shí)操培訓(xùn)以提高人員的技術(shù)水平。
第 1 部分主要介紹了人員培訓(xùn)，包括應(yīng)制定適當(dāng)?shù)臒o菌生產(chǎn)工藝的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、應(yīng)對(duì)在 APA從事無菌藥品生產(chǎn)的工作人員制定教育和培訓(xùn)計(jì)劃。其中，培訓(xùn)應(yīng)包括的內(nèi)容概況如下 ：①相關(guān)人員不得化妝，不得佩戴首飾 ；②人員應(yīng)遵循無菌操作技術(shù)細(xì)節(jié)，包括避免不必要的活動(dòng)，不觸碰關(guān)鍵表面，減少活動(dòng)和講話，避免干擾未封口的容器、未受保護(hù)的藥品以及包裝材料 ( 例如膠塞 ) 上方的氣流路徑，對(duì)手套進(jìn)行頻繁消毒或其他適當(dāng)措施以保持手套清潔 ；③基礎(chǔ)的微生物學(xué)知識(shí)和微生物試驗(yàn)技術(shù) ；④更衣程序以及對(duì)更衣程序的監(jiān)測(cè)、監(jiān)督和評(píng)估 ；⑤對(duì)未經(jīng)培訓(xùn)人員進(jìn)入潔凈區(qū)的管理 ；⑥在無菌藥品生產(chǎn)中必備的無菌生產(chǎn)技術(shù) ；⑦生產(chǎn)環(huán)境和設(shè)備的清潔和消毒 ；⑧使用被污染的藥品對(duì)人體的潛在危害。
該章節(jié)敘述的其他關(guān)于培訓(xùn)的內(nèi)容包括其他進(jìn)入 APA 的人員均應(yīng)進(jìn)行培訓(xùn)、培訓(xùn)應(yīng)有書面規(guī)程、應(yīng)及時(shí)對(duì)培訓(xùn)效果進(jìn)行評(píng)價(jià)、相關(guān)人員應(yīng)每年至少參加一次無菌工藝模擬試驗(yàn)、新員工進(jìn)入崗位之前應(yīng)至少參加一次無菌工藝模擬試驗(yàn)、經(jīng)驗(yàn)缺乏人員進(jìn)入 APA 工作應(yīng)有相應(yīng)的監(jiān)督措施。
第 2 部分介紹了人員健康的管理，主要內(nèi)容有：如果有發(fā)燒、皮膚疾病、流感或腹瀉等可能影響APA 內(nèi)無菌工藝操作的疾病，在工作之前應(yīng)向主管報(bào)告相關(guān)的臨床指征和癥狀 ；當(dāng)接到有可能影響無菌工藝操作的身體健康異常人員的報(bào)告后，主管不得允許相關(guān)人員進(jìn)入 APA。
第 3 部分介紹了人員管理，主要內(nèi)容有 ：根據(jù)程序?qū)υ?APA 工作的人員進(jìn)行監(jiān)控，若使用接觸平板進(jìn)行人員監(jiān)控，則需要在工作結(jié)束時(shí)進(jìn)行采樣；應(yīng)定期對(duì)特定人員的微生物監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)進(jìn)行分析，從而確定人員污染風(fēng)險(xiǎn)增加的趨勢(shì)，有不良趨勢(shì)的人員應(yīng)接受再教育和培訓(xùn)。
2、指南第 5 章
指南第 5 章防止人員的污染包括著裝和更衣的要求與無菌操作的要求兩部分。
第 1 部分的主要內(nèi)容包括 ：進(jìn)入 APA 應(yīng)穿著專用潔凈服 ；APA 的更衣室與離開時(shí)的更衣室應(yīng)分開設(shè)置或做分區(qū)管理，從而防止交叉污染 ；APA 工作人員身體的任何部位皮膚不得暴露于工作時(shí)的環(huán)境中 ；每次進(jìn)入 APA 均應(yīng)更換潔凈服 ；建議應(yīng)著潔凈內(nèi)衣。
第 2 部分的主要內(nèi)容包括 ：人員應(yīng)遵守 APA中防微生物污染的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 ；應(yīng)及時(shí)檢查著裝情況，如果有瑕疵應(yīng)及時(shí)采取措施 ( 例如更換潔凈服 ) ；外圍工作人員未經(jīng)允許和培訓(xùn)不得進(jìn)入核心工作區(qū) ；每個(gè)生產(chǎn)班次中在 APA 工作的人員數(shù)量應(yīng)盡量最少 ；應(yīng)對(duì) APA 工作人員進(jìn)行識(shí)別和記錄。
五、歐盟GMP附錄1無菌藥品(第二次征求意見稿 )[4]
歐盟于 2020 年 2 月發(fā)布了 GMP 附 錄 1 無菌藥品 ( 第二次征求意見稿 ) [EU Guideline to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use. Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products(the second targeted consultation) ]，共包括 11 個(gè)章節(jié)，其中第 7 章專門對(duì)人員提出了相應(yīng)的要求，規(guī)定了人員的特定培訓(xùn)、知識(shí)和技能，以及人員確認(rèn)。
在人員數(shù)量方面，該文件要求企業(yè)應(yīng)確保有足夠的人員，并應(yīng)經(jīng)過適當(dāng)?shù)馁Y質(zhì)確認(rèn)和培訓(xùn)，具備無菌藥品生產(chǎn)和檢測(cè)以及該工廠生產(chǎn)操作所用特定生產(chǎn)技術(shù)方面的經(jīng)驗(yàn) ；潔凈間只允許所需最少人數(shù)進(jìn)入，最多進(jìn)入人數(shù)應(yīng)在初次確認(rèn)和無菌工藝模擬試驗(yàn)中進(jìn)行確定、記錄和驗(yàn)證。
在人員培訓(xùn)方面，要求所有人員，包括執(zhí)行清潔、維護(hù)、監(jiān)測(cè)和其他需要進(jìn)入潔凈間的人員，均應(yīng)接受無菌產(chǎn)品正確生產(chǎn)方面的定期培訓(xùn)、更衣確認(rèn)以及行為規(guī)范評(píng)估，這些培訓(xùn)應(yīng)包括微生物、衛(wèi)生方面的基本要素，尤其要關(guān)注潔凈區(qū)規(guī)范、污染控制、無菌技術(shù)和對(duì)無菌產(chǎn)品的保護(hù) ( 尤其是進(jìn)入B 級(jí)潔凈間，或?qū)?A 級(jí)區(qū)有干預(yù)的人員 )，以及未保證無菌的產(chǎn)品對(duì)患者的潛在影響。培訓(xùn)層次應(yīng)根據(jù)該人員工作崗位的關(guān)鍵程度和工作區(qū)域確定。
在人員資質(zhì)確認(rèn)方面，要求未經(jīng)過資質(zhì)確認(rèn)的員工不得進(jìn)入正在運(yùn)行的 B 級(jí)潔凈間或 A 級(jí)區(qū)，如有例外必須進(jìn)入，則應(yīng)制訂書面程序 ；應(yīng)有經(jīng)授權(quán)的人員對(duì)無資質(zhì)人員的活動(dòng)進(jìn)行監(jiān)督，并評(píng)估其活動(dòng)對(duì)該區(qū)域潔凈度的影響 ；應(yīng)建立取消人員進(jìn)入潔凈間資質(zhì)的體系，依據(jù)包括持續(xù)評(píng)估和 ( 或 ) 識(shí)別人員監(jiān)測(cè)計(jì)劃中顯示的不良趨勢(shì)，和 ( 或 ) 參與一次失敗的無菌工藝模擬等 ；應(yīng)建立被取消資質(zhì)人員恢復(fù)資質(zhì)的規(guī)程。
在人員健康管理方面，應(yīng)要求參與無菌藥品生產(chǎn)的人員報(bào)告特定健康情況或疾病，有影響潔凈區(qū)微生物和微粒污染的健康問題的人員不得進(jìn)入潔凈區(qū) ；從事過非當(dāng)前生產(chǎn)工藝所用人體或動(dòng)物組織材料加工或微生物培養(yǎng)的員工，或從事過可能對(duì)質(zhì)量有不良影響的活動(dòng) ( 例如微生物污染 ) 的人員，均不應(yīng)進(jìn)入潔凈區(qū) ；手表、化妝品、首飾、其他個(gè)人物品 ( 如手機(jī) ) 和其他任何非必要物品均不得帶入潔凈區(qū) ；工作必需的電子產(chǎn)品需要帶入潔凈區(qū)的，應(yīng)有相應(yīng)的清潔和消毒措施。
在著裝、更衣和潔凈服管理方面，著裝及潔凈服質(zhì)量應(yīng)適合于工藝和工作區(qū)域的潔凈級(jí)別 ；其穿著方式應(yīng)能保護(hù)產(chǎn)品免受污染 ；進(jìn)入、退出潔凈區(qū)之前均應(yīng)對(duì)潔凈服進(jìn)行檢查 ；應(yīng)關(guān)注潔凈服或眼罩的保持無菌的狀態(tài)或有效期和完整性 ；對(duì)各潔凈級(jí)別潔凈服的著裝有具體要求 ( 具體要求不再詳述 )；個(gè)人著裝不應(yīng)帶入通往 B 級(jí)和 C 級(jí)潔凈間的更衣間 ；潔凈服應(yīng)在專用的洗衣設(shè)施中采用經(jīng)過確認(rèn)的工藝進(jìn)行清潔，并應(yīng)關(guān)注潔凈服微粒脫落的風(fēng)險(xiǎn) ；潔凈服管理過程應(yīng)作為潔凈服確認(rèn)程序的一部分進(jìn)行評(píng)估和確定。
在無菌操作方面，應(yīng)盡可能減少潔凈區(qū)內(nèi)與生產(chǎn)工藝不相關(guān)的活動(dòng)，尤其是當(dāng)正在進(jìn)行無菌操作時(shí)，人員動(dòng)作應(yīng)緩慢、受控和有條不紊，動(dòng)作方式應(yīng)避免由于過度劇烈活動(dòng)而引起的微粒和微生物的非正常脫落 ；執(zhí)行無菌操作的人員應(yīng)全程嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作要求，防止正常的氣流形式發(fā)生變化，從而導(dǎo)致將低潔凈區(qū)空氣引入關(guān)鍵區(qū)域 ；應(yīng)限制關(guān)鍵區(qū)域緊鄰處的人員動(dòng)作，應(yīng)避免阻擋單向流 ( 經(jīng)高效過濾器的潔凈新風(fēng) ) 空氣的路徑 ；應(yīng)考慮將氣流可視化研究作為人員培訓(xùn)的一部分。
六、總結(jié)與分析
在無菌藥品生產(chǎn)中，有許多操作需要人員去完成，但是人員存在較大的可變性和不確定性，因此我國以及歐美日等發(fā)達(dá)國家的 GMP 以及相關(guān)的無菌生產(chǎn)工藝指導(dǎo)原則均對(duì)人員及其相關(guān)因素給予了足夠重視。
我國 GMP 及相關(guān)指導(dǎo)原則、FDA 無菌生產(chǎn)工藝行業(yè)指南、日本無菌藥品生產(chǎn)工藝指南及歐盟GMP 附錄 1 無菌藥品 ( 第二次征求意見稿 ) 中關(guān)于人員的規(guī)定和要求，在總體原則、主要內(nèi)容、具體要求上基本保持一致，主要涉及潔凈區(qū)人員的控制、無菌操作人員及其他須進(jìn)入潔凈區(qū)人員的培訓(xùn)、人員的資質(zhì)確認(rèn)、人員參加無菌工藝模擬試驗(yàn)的要求、人員更衣、人員健康、從事動(dòng)物或微生物發(fā)酵工作人員的管理、人員的表面微生物監(jiān)測(cè)、監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)趨勢(shì)分析以及調(diào)查不良趨勢(shì)的措施、無菌操作行為規(guī)范等內(nèi)容。
此外，上述法規(guī)和指南各具特點(diǎn)。我國現(xiàn)行GMP 發(fā)布于 2010 年，其附錄 1 無菌藥品對(duì)人員有總體要求。國家藥品監(jiān)督管理局于2018年發(fā)布了《無菌工藝模擬試驗(yàn)指南 ( 無菌制劑 )》，對(duì)人員在無菌工藝模擬試驗(yàn)中的要求、在最差條件的選擇、在干擾操作中的人員的考慮等方面均有具體要求。相比之下，美國 FDA 無菌生產(chǎn)工藝行業(yè)指南發(fā)布于2004 年，對(duì)人員培訓(xùn)、無菌操作技術(shù)等方面有較為詳細(xì)的規(guī)定和要求。日本無菌藥品生產(chǎn)工藝指南發(fā)布于 2011 年，全文的邏輯性較強(qiáng)，要求較為詳細(xì)，
許多內(nèi)容能直接指導(dǎo)實(shí)踐工作。歐盟 GMP 附錄 1無菌藥品 ( 第二次征求意見稿 ) 較 2008 年版本有了較大幅度修改，一些內(nèi)容要求更為嚴(yán)格和詳細(xì)，例如應(yīng)建立取消人員進(jìn)入潔凈間資質(zhì)的體系、應(yīng)考慮將氣流可視化研究作為人員培訓(xùn)的一部分。
總之，國內(nèi)外的主要法規(guī)和指導(dǎo)原則均對(duì)無菌藥品生產(chǎn)過程中的人員因素給予了足夠的重視，望本研究的總結(jié)和分析能對(duì)無菌藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理等人員有所幫助。
參考文獻(xiàn)
[1] 國家藥品監(jiān)督管理局．無菌工藝模擬試驗(yàn)指南(無菌制劑)[EB/OL]．( 2018-09-11 ) [ 2022-01-
15]．https://www．nmpa．gov．cn/ylqx/ylqxggtg/ ylqxqtgg/20180911170301439．html．
[2] FDA．Guidance for industry: sterile drug products produced by aseptic processing-current good manufacturing practice [EB/OL]．(2004-09-01)[2022-01-15]．https://www．fda．gov/media/71026/download．
[3] PMDA．G u i d a n c e o n t h e m a n u f a c t u r e o f s t e r i l e
pharmaceutical products by aseptic processing in Japan [EB/OL]．(2011-04-01)[2022-01-15]．http://www．pmda．go．jp/files/000153543．pdf．
[4] EU．Guideline to good manufacturing practice medicinal products for human and veterinary use, annex 1: manufacture of sterile medicinal products(the second targeted consultation) [EB/OL]．(2020-02-20)[2022-01-
[5]．https://ec．europa．eu/health/sites/health/files/files/gmp/2020_annex1ps_sterile_medicinal_products_en．pdf．
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
