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近日，2023年新增的期刊Nature Reviews Bioengineering上發(fā)表了一篇題為“Wearable breath analysis”的評論性文章。Nature Reviews Bioengineering《自然綜述：生物工程》是《自然綜述》系列的第一本工程學(xué)期刊，主要發(fā)表綜述、觀點和評論，涵蓋生物工程各個領(lǐng)域，并專注于應(yīng)用、轉(zhuǎn)化和技術(shù)。這篇關(guān)于呼氣分析的評論性文章中強(qiáng)調(diào)了呼氣分析可穿戴設(shè)備廣泛臨床應(yīng)用的里程碑，以及未來可能的挑戰(zhàn)。

呼氣分析作為診斷工具

20世紀(jì)70年代，首次通過色譜法對呼吸進(jìn)行分析，證明呼氣中存在有機(jī)物質(zhì)。從那時起，已經(jīng)在呼吸中發(fā)現(xiàn)了3000多種揮發(fā)性有機(jī)成分（VOCs），可用于醫(yī)療應(yīng)用。然而，除了測量酒精水平的呼吸分析儀外，診斷應(yīng)用幾乎僅限于實驗室測試。材料科學(xué)、生物工程學(xué)的進(jìn)步，加上人們對呼氣傳染病診斷的興趣增加，最近推動了呼氣分析的普及。

呼吸分析可以被廣泛地解釋為兩步過程：驗證診斷性呼吸標(biāo)志物的存在，并建立其檢測方法。臨床試驗已經(jīng)識別出了“呼吸印跡”中與某些疾病或代謝活動相關(guān)的特定揮發(fā)性有機(jī)化合物。因此，呼吸分析可以用作非侵入性定性診斷工具。與其他非侵入式采樣方法相比，呼吸采樣具有獨特的優(yōu)勢，因為分析物從血液輸送到肺部繞過了復(fù)雜的輸送機(jī)制。例如，分泌分子進(jìn)入唾液和汗液的運輸取決于其解離常數(shù)、親脂性、pH值、蛋白質(zhì)結(jié)合親和力和電離性，因此可能比通過肺泡的毛細(xì)血管擴(kuò)散復(fù)雜得多。最近的研究表明，呼氣中的冷凝物和血液中的抗生素水平之間有很好的相關(guān)性。

可穿戴呼吸傳感器

從基于實驗室的測量技術(shù)向可穿戴生物傳感器的轉(zhuǎn)變對于加速呼吸分析的轉(zhuǎn)化是必要的。前者依賴于某一時刻呼吸冷凝物的收集，通過色譜和/或光譜方法對其進(jìn)行分析。然而，這些方法受到工作流程缺乏標(biāo)準(zhǔn)化、周轉(zhuǎn)時間長、儀器成本高和樣品制備復(fù)雜的限制?？纱┐鱾鞲衅骺赏瑫r進(jìn)行樣本采集和分析，且允許長時間收集呼吸，提供實時采樣和分析。

口罩形式的可穿戴傳感器已進(jìn)行了測試，通過電化學(xué)傳感檢測過氧化氫（幾種呼吸道疾病的生物標(biāo)志物，如哮喘、慢阻肺和癌癥），并通過集成自供電壓力傳感器監(jiān)測呼吸條件（如呼吸率、咳嗽和屏氣）。新冠肺炎疫情進(jìn)一步將呼吸分析作為檢測含病毒氣溶膠的方法帶到了一線。例如，帶有凍干CRISPR的口罩可以使用傳統(tǒng)的側(cè)向?qū)游鰴z測SARS-CoV-2，而光學(xué)嗅探器（比色傳感器陣列）可以聯(lián)合患者病歷和實時聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）的結(jié)果，對新冠肺炎的嚴(yán)重程度進(jìn)行半定量分析。

敏感性

為了實現(xiàn)可穿戴呼吸分析的臨床潛力，需要解決幾個挑戰(zhàn)。已鑒定出多種呼吸分析物（約3500種），包括非生理性產(chǎn)生的外源性標(biāo)記物；然而，根據(jù)年齡、飲食、吸煙和藥物以及呼氣流速的不同，它們在呼吸中的濃度通常非常低（比血液中的濃度低1000-10000倍）。因此，可穿戴呼吸分析儀的靈敏度必須很高，以便能夠檢測呼吸分析物。

在可穿戴設(shè)備中，呼吸可以在微流體系統(tǒng)中分離，作為預(yù)濃縮步驟。此外，傳感元件可以通過基于合成生物學(xué)的生物測定（如基于CRISPR-Cas的系統(tǒng)、微生物酶和蛋白質(zhì)）來提高靈敏度，或者可以使用納米結(jié)構(gòu)來增加有效傳感面積。目標(biāo)分子也可以通過刺激代謝活動在源頭處濃縮；或者，外源性生物標(biāo)記物可以通過利用與某種疾?。ㄈ绨┌Y）相關(guān)的代謝活動在源頭上表達(dá)。例如，基因工程合成的生物標(biāo)記物可用來特異性地檢測腫瘤相關(guān)基因表達(dá)或失調(diào)。分析物反應(yīng)性也可以通過化學(xué)預(yù)處理或通過形成分析物-納米顆粒復(fù)合物來提高。

選擇性

為了測量具有類似化學(xué)和/或物理性質(zhì)混合物中的特定分析物，可以采用兩種相反的設(shè)計方法。

自下而上的方法旨在實現(xiàn)絕對選擇性，并從選擇明確的目標(biāo)（生物標(biāo)記物）開始。傳感技術(shù)是在理想的實驗室環(huán)境中圍繞特定化合物設(shè)計的。目標(biāo)和受體之間的相互作用強(qiáng)度應(yīng)優(yōu)化，以允許傳感器再生進(jìn)行連續(xù)測量。合成呼吸生物標(biāo)志物有助于提高信噪比，有助于優(yōu)化分析物捕獲-釋放周期。類似地，合成生物受體能夠通過改變表面電荷、溫度或pH值控制分析物的捕獲和釋放，從而實現(xiàn)連續(xù)監(jiān)測。

在自上向下的方法中，使用傳感器陣列來提高選擇性。這種傳感單元需要魯棒性，應(yīng)用一系列化學(xué)相互作用來捕獲潛在信息化合物。因此，必須在模式提取模型的幫助下編譯和處理大量數(shù)據(jù)，以將生理狀態(tài)與感官指紋相關(guān)聯(lián)。然而，相同的傳感器子集可以被不同的分析物組合激發(fā)，這使得難以將模式與特定條件相關(guān)聯(lián)。即使在缺乏生理相關(guān)生物標(biāo)志物的情況下，也可以觀察到與某些健康狀況相關(guān)的傳感模式。因此，多陣列傳感技術(shù)應(yīng)該足夠復(fù)雜，以響應(yīng)成分的變化，比如嗅覺受體，它可以被結(jié)合到可穿戴呼吸分析儀的生物混合傳感器中。此外，數(shù)據(jù)必須用類似復(fù)雜度的黑盒模型處理，例如深度學(xué)習(xí)方法。

取樣

呼吸成分受樣本采集方法的強(qiáng)烈影響，但采集方法尚未標(biāo)準(zhǔn)化。分析物的相對比率隨著呼吸部分（晚期或末期潮式呼吸）、呼吸模式、樣本污染（例如唾液）、樣本采集模式（連續(xù)或離散）和樣本相（蒸汽或冷凝物）的選擇而變化。因此，端到端可穿戴設(shè)計研究應(yīng)選擇一種允許連續(xù)訪問生理狀態(tài)的樣本采集策略。例如，一次性口罩可以集成采樣、樣品制備和傳感模塊?；蛘撸梢栽诒窍沦N片或鼻內(nèi)貼片，或安裝在呼吸道上的植入物。傳感器集成的汽化裝置可以實現(xiàn)治療應(yīng)用的閉環(huán)藥物輸送（如下圖）。

用于呼吸采樣和分析的可穿戴設(shè)備。

圖片來源：Nature Reviews Bioengineering

道德考量

與可穿戴呼吸分析相關(guān)的倫理考慮包括患者數(shù)據(jù)收集、患者安全、責(zé)任、法律責(zé)任、用戶合規(guī)性、可訪問性和公平性，這些都需要在可穿戴呼吸傳感器的設(shè)計和臨床應(yīng)用中加以考慮。責(zé)任和患者安全是治療應(yīng)用中可穿戴設(shè)備的特別關(guān)注點。法律責(zé)任源于將患者數(shù)據(jù)集成到數(shù)據(jù)處理程序中，以及模型和訓(xùn)練數(shù)據(jù)庫選擇中的錯誤或偏差，這反過來決定了可穿戴設(shè)備輸出對最終診斷判斷的貢獻(xiàn)。此外，考慮到編程語言、庫和某些疾病的醫(yī)學(xué)提示，誤用設(shè)備和缺乏軟件更新也會導(dǎo)致責(zé)任問題。

通過解決剩余的技術(shù)和倫理挑戰(zhàn)，可穿戴呼吸分析可以成為預(yù)防性醫(yī)療監(jiān)測的補充工具。