1月29日，國家藥監(jiān)局發(fā)布公告，兩款小分子國產(chǎn)口服新冠創(chuàng)新藥：先諾特韋片/利托那韋片組合包裝（商品名：先諾欣）和氫溴酸氘瑞米德韋片（商品名：民得維）獲批上市。
圖1兩款國產(chǎn)口服新冠創(chuàng)新藥批準(zhǔn)上市
截至目前，共有5款新冠口服藥物在國內(nèi)批準(zhǔn)上市。分別為：美國輝瑞公司的Paxlovid、默沙東公司的Molnupiravir（2款進口藥物）和真實生物的阿茲夫定、君實生物的民得維、先聲藥業(yè)的先諾欣（3款國產(chǎn)藥物）。從整體作用機理上看，上述5款口服新冠藥物都集中在3CL蛋白酶（主蛋白酶）和RNA聚合酶（RdRp）兩大靶點上，通過抑制酶的功能來有效地殺死新冠病毒，治療患者。
圖2批準(zhǔn)上市新冠藥物作用靶點
1.Paxlovid（奈瑪特韋/利托那韋片）
Paxlovid（圖3）最早由美國輝瑞公司（Pfizer）研發(fā)上市，是由兩種藥片：奈瑪特韋片和利托那韋片組和包裝的一種復(fù)方抗新冠病毒藥物，主要用于治療由SARS-CoV-2感染的輕度至中度新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)成人患者。2021年12月22日，美國食品藥品督管理局（FDA）批準(zhǔn)Paxlovid可緊急用于治療新冠病毒感染，2022年2月11日，國家藥監(jiān)局根據(jù)《藥品管理法》進行緊急審批，附條件批準(zhǔn)輝瑞公司生產(chǎn)的新冠口服治療藥物奈瑪特韋/利托那韋片的組合包裝（即Paxlovid）進口注冊。
在該組合包裝中，奈瑪特韋是Paxlovid的核心部分，為新冠病毒的3CL蛋白酶（也叫主蛋白酶，Mpro）抑制劑。主蛋白酶（Mpro）能夠?qū)⒉《拘潞铣傻陌被岫嚯钠吻懈畛啥鄠€具有獨立作用的非結(jié)構(gòu)蛋白，而這些非結(jié)構(gòu)蛋白是病毒完成自我復(fù)制所必不可少的，因此抑制主蛋白酶的活性，可以有效地阻斷SARS-CoV-2的復(fù)制。具體作用機制在于奈瑪特韋結(jié)構(gòu)中的氰基（-CN）可以與主蛋白酶在145位的半胱氨酸殘基（Cys145）發(fā)生共價結(jié)合，引起主蛋白酶的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，從而使其失去了切割多肽以及蛋白的作用，使病毒無法進行正常組裝，從而抑制病毒復(fù)制（圖4）[1]。利托那韋雖然對新冠病毒主蛋白酶沒有明顯的抑制作用，但輝瑞的研究人員發(fā)現(xiàn)加入利托那韋可以改善藥物代謝動力學(xué)，降低代謝清除率，從而使藥物在體內(nèi)保持較高的活性，更好的發(fā)揮藥物療效。
2. Molnupiravir
Molnupiravir（圖5）中文名稱莫諾拉韋，是由美國默沙東公司（MSD）和Ridgeback Biotherapeutics公司聯(lián)合開發(fā)的一種抗新冠病毒口服藥物，主要用于治療輕度至中度新冠病毒感染者。該藥率先于2021年11月4日在英國獲批上市，2022年12月29日國家藥監(jiān)局根據(jù)《藥品管理法》進行緊急審批，附條件批準(zhǔn)默沙東公司生產(chǎn)的口服新冠治療藥物莫諾拉韋膠囊（商品名稱：利卓瑞/LAGEVRIO）進口注冊。
莫諾拉韋是核糖核苷類似物N-羥基胞苷（NHC）的前體藥物，通過引入酯基基團，提高藥物的透膜性，以改善NHC在體內(nèi)的藥代動力學(xué)和口服生物利用度[2]。莫諾拉韋主要作用于RNA聚合酶，而病毒RNA的合成依賴于聚合酶的催化，是病毒復(fù)制的核心組成部分，因此抑制RdRp可以有效地殺死病毒。具體作用機理是莫諾拉韋首先在血漿中被代謝為NHC，NHC進入被病毒感染的宿主細(xì)胞后，在激酶作用下磷酸化形成N-羥基胞苷三磷酸，參與病毒RNA的合成過程并誘導(dǎo)RNA復(fù)制突變體的產(chǎn)生，最終導(dǎo)致病毒復(fù)制終止（圖6）[3]。
3.阿茲夫定
阿茲夫定（Azvudine）（圖7）是一種新型的胞苷類似物，由鄭州大學(xué)?？?biāo)教授率領(lǐng)團隊研制發(fā)明，最早用于治療艾滋病患者。為艾滋病毒逆轉(zhuǎn)錄酶（RT）抑制劑，并于2021年7月作為抗HIV藥物被國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，是全球第一個雙靶點治療艾滋病的創(chuàng)新藥。新冠疫情爆發(fā)以后，相關(guān)研究人員發(fā)現(xiàn)阿茲夫定同時也具有優(yōu)異的抗SARS-CoV-2活性，并緊急投入至臨床試驗階段。2022年7月25日，國家藥監(jiān)局根據(jù)《藥品管理法》相關(guān)規(guī)定緊急審批，附條件批準(zhǔn)真實生物公司生產(chǎn)的阿茲夫定片增加治療新冠肺炎癥狀的注冊申請。
阿茲夫定與莫諾拉韋的作用靶點一致，都為RdRp抑制劑，具有廣譜的RNA病毒抑制活性。作為一種人工合成的核苷類似物，阿茲夫定在宿主細(xì)胞內(nèi)經(jīng)激酶磷酸化代謝成具有抗病毒活性的5-三磷酸鹽，該代謝物能特異性作用于新冠病毒聚合酶，在病毒RNA合成復(fù)制過程中嵌入其中，引起病毒RNA復(fù)制錯亂，從而終止RNA鏈的合成和病毒的復(fù)制（圖8）[4]，達到治療新冠病毒感染的作用。
4. 先諾欣
先諾欣是由先諾特韋片（圖9）和利托那韋片組合包裝的一款針對SARS-CoV-2病毒復(fù)制必須的3CL蛋白酶的小分子抗新冠創(chuàng)新藥。2023年1月29日，先聲藥業(yè)集團有限公司發(fā)布公告，該公司自主研發(fā)的抗新冠病毒1類創(chuàng)新藥——先諾欣（先諾特韋片/利托那韋片組合包裝)已獲國家藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)上市，批準(zhǔn)文號為國藥準(zhǔn)字H20230001，主要用于治療輕中度新型冠狀病毒感染(COVID-19)成年患者[5]。
先諾欣是我國自主研發(fā)的首個作用于新冠病毒3CL蛋白酶靶點的創(chuàng)新藥。與以獲批上市的Paxlovid類似，都為復(fù)方抗病毒類藥物。作為先諾欣核心組成部分的先諾特韋與奈瑪特韋從公開的臨床數(shù)據(jù)上看，先諾欣在輕度新冠患者恢復(fù)、體內(nèi)病毒載量下降等方面具有更大的優(yōu)勢。而且先諾欣在后期臨床試驗階段，納入了更多的奧密克絨毒株，對目前所流行的新冠毒株類型更具有針對性。
作用機制和輝瑞的Paxlovid一致，同樣作用于3CL蛋白酶。新冠病毒侵入宿主細(xì)胞后， SARS-CoV-2的RNA首先翻譯表達出兩條多聚蛋白前體，然后在主蛋白酶的切割作用下產(chǎn)生多個非結(jié)構(gòu)蛋白，這些非結(jié)構(gòu)蛋白參與病毒RNA的合成，進而完成子代病毒的復(fù)制與釋放。因此3CL蛋白酶抑制劑，可以有效抑制上述病毒的復(fù)制過程，達到治療的作用。
5.民得維
氫溴酸氘瑞米德韋片（VV116，商品名稱：民得維）（圖10）是一款新型口服核苷類抗病毒藥物，由中國科學(xué)院上海藥物研究所沈敬山團隊研發(fā)，基于瑞德西韋（Remdesivir）在體內(nèi)的代謝作用機制設(shè)計而成。區(qū)別于Remdesivir的磷酯酰胺前藥設(shè)計，沈敬山團隊直接引入三異丁酸酯結(jié)構(gòu)，并將核苷堿基部分的C7位上的氫進行了氘代，加入氫溴酸成鹽。與Remdesivir相比，VV116在保持抗病毒活性的前提下改善了透膜性、提高了口服生物利用度，降低了肝靶向性及肝毒性[6]。2023年1月29日，國家藥監(jiān)局根據(jù)《藥品管理法》相關(guān)規(guī)定，按照藥品特別審批程序，進行應(yīng)急審評審批，民得維附條件批準(zhǔn)上市。根據(jù)目前公開的臨床前研究數(shù)據(jù)，民得維對包括奧密克戎在內(nèi)的新冠毒株表現(xiàn)出顯著的抗病毒活性。而且民得維在與其他藥物相互作用時，產(chǎn)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)可能性較小，在安全性方面具有優(yōu)勢。
該藥物是在瑞德西韋的基礎(chǔ)上修飾后所得到的前藥，作用機制與瑞德西韋相似，都是一種核苷類似物。藥物經(jīng)給藥之后，在體內(nèi)磷酸化為三磷酸核苷，然后以三磷酸核苷的形式非共價結(jié)合到新冠病毒RNA聚合酶（RdRp）的活性中心，抑制病毒RNA聚合酶的活性，嵌入到正在延長的病毒RNA鏈中，引起病毒RNA突變導(dǎo)致復(fù)制錯亂終止，從而實現(xiàn)抗病毒的作用。
參考文獻
[1]王歡,張鋮. 口服新型冠狀病毒肺炎治療新藥—Paxlovid[J]. 臨床藥物治療雜志, 2022, 20(2): 13-17.
[2]AGOSTINI M L, PRUIJSSERS A J, CHAPPELL J D, et al. Small-molecule antiviral beta-D-N4-hydroxycytidine inhibits a proofreading-intact coronavirus with a high genetic barrier to resistance[J]. Journal of Virology, 2019, 93(24): e01348-19.
[3]KABINGER F, STILLER C, SCHMITZOVA J, et al. Mechanism of molnupiravir-induced SARS-CoV-2 mutagenesis[J]. Nature Structural & Molecular Biology, 2021, 28(9): 740-746.
[4]ZHANG J L, LI Y H, WANG L L, et al. Azvudine is a thymus-homing anti-SARS-CoV-2 drug effective in treating COVID-19 patients[J]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2021, 6(1): 414.
[5]中證網(wǎng). https://www.cs.com.cn/ssgs/gsxw/202301/t20230129_6320462.html
[6]XIE Y C, YIN W C, ZHANG Y M, et al. Design and development of an oral remdesivir derivative VV116 against SARS-CoV-2[J]. Cell Research, 2021, 31(11): 1212-1214.
京公網(wǎng)安備11010802046783號
