Scrip Pharma Intelligence日前展望了2023年10項(xiàng)最值得關(guān)注的臨床III 期試驗(yàn)。[1]在臨床方面看起來(lái)特別強(qiáng)勁的是阿斯利康 ，諾和諾德和諾華，它們今年的峰值潛力讀數(shù)都在 50 億美元至 60 億美元之間。羅氏、輝瑞、禮來(lái)、葛蘭素史克、賽諾菲、默克和拜耳旗下的III期臨床研究也上榜。以下的排名按照預(yù)計(jì)的臨床完成的時(shí)間順序排列。
1、Tusamitamab Ravtansine （CARMEN-LC03研究）
·開發(fā)商：賽諾菲/ ImmunoGen, Inc聯(lián)合開發(fā)
·藥物：tusamitamab ravtansine
·藥物類型：ADC（抗體-藥物偶聯(lián)物）
·適應(yīng)癥：NSCLC（非小細(xì)胞肺癌）
·階段: III期
·時(shí)間：2023年上半年
·背景：賽諾菲的Tusamitamab Ravtansine是處于后期開發(fā)階段的眾多抗體-藥物偶聯(lián)物 (ADC) 之一，是靶向 CEACAM5 的最先進(jìn)藥物。
·機(jī)制：CEACAM5（Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5，癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞粘附分子5，亦稱CD66e），是 CEA （Carcinoembryonic antigen，癌胚抗原）蛋白家族的成員，在細(xì)胞遷移、細(xì)胞侵襲和細(xì)胞粘附中起著關(guān)鍵作用，并被多種癌細(xì)胞類型過(guò)度表達(dá)。在給予抗體-藥物偶聯(lián)物tusamitamab ravtansine 后，其抗體部分將靶向腫瘤細(xì)胞上的 CEACAM5。在抗體/抗原結(jié)合以及內(nèi)化后，ADC偶聯(lián)物將釋放細(xì)胞毒劑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡（圖1）。
圖1. ravtansine化學(xué)結(jié)構(gòu)以及細(xì)胞毒素釋放過(guò)程
·臨床研究狀態(tài)：來(lái)自 CEACAM5 陽(yáng)性二線和三線非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 患者的 III 期 CARMEN-LC03 研究的頂線數(shù)據(jù)將于上半年到期。它有兩個(gè)主要終點(diǎn)：與多西他賽docetaxel相比，無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS) 提高長(zhǎng)達(dá) 15 個(gè)月，總生存期 (OS) 與多西他賽相比提高長(zhǎng)達(dá)兩年。
2、Datopotamab Deruxtecan（TROPION-LUNG01研究）
·開發(fā)商：AstraZeneca/Daiichi Sankyo聯(lián)合開發(fā)
·藥物：Datopotamab Deruxtecan
·藥物類型：ADC（抗體-藥物偶聯(lián)物）
·適應(yīng)癥：NSCLC（非小細(xì)胞肺癌）
·階段: III期
·時(shí)間：2023年上半年
·背景：Datopotamab deruxtecan 正在臨床試驗(yàn)TROPION-LUNG01中進(jìn)行研究（Datopotamab與多西紫杉醇在既往治療過(guò)的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌中無(wú)可操作基因組改變的研究 。
·機(jī)制：Datopotamab Deruxtecan以TROP2（trophoblast cell-surface antigen 2，滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原 2）蛋白為靶點(diǎn)。TROP2是一種跨膜糖蛋白，在多種類型的實(shí)體瘤中廣泛表達(dá)，包括非小細(xì)胞肺癌NSCLC。[2]
·臨床研究狀態(tài)：目前尚沒(méi)有 TROP2 定向療法被批準(zhǔn)用于治療 NSCLC 患者。[3]但Gilead已在市場(chǎng)上推出首個(gè)靶向TROP2 的ADC Trodelvy (sacituzumab govitecan)，用于二線或之后的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌 (TNBC)，以及作為局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的后期治療。TROPION-LUNG01將評(píng)估Datopotamab vs多西紫杉醇，對(duì)于先前接受過(guò)治療的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 患者中的療效、安全性和藥代動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)。
3、Belantamab mafodotin（DREAMM-8和DREAMM-7研究）
·開發(fā)商：葛蘭素史克
·藥物：Belantamab mafodotin（商品名：Blenrep）
·藥物類型：ADC
·適應(yīng)癥：二線多發(fā)性骨髓瘤
·時(shí)間：2023年上半年
·背景：葛蘭素史克的靶向 BCMA （B細(xì)胞成熟抗原，B-cell maturation antigen）的重磅藥物Blenrep® (belantamab mafodotin) 的去年遭受打擊，因?yàn)樵撍幬镂茨茉?III 期 DREAMM-3 驗(yàn)證性研究中顯示出顯著的 PFS（無(wú)進(jìn)展生存期） 益處，去年年底應(yīng)FDA的要求從美國(guó)市場(chǎng)撤出該產(chǎn)品。
Blenrep® 之前于 2020 年 8 月在美國(guó)被有條件地批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤。該藥物是第一個(gè)獲得批準(zhǔn)用于治療骨髓瘤的 BCMA 靶向藥物，但對(duì)眼睛毒性的擔(dān)憂已經(jīng)導(dǎo)致其上市表現(xiàn)不佳，它在 2022 年第三季度的收入僅達(dá)到 4280 萬(wàn)美元。
·臨床研究狀態(tài)：該產(chǎn)品的未來(lái)主要取決于 DREAMM-7 和 DREAMM-8 的數(shù)據(jù)，這兩個(gè)數(shù)據(jù)都將在2023年上半年發(fā)布。DREAMM-7 正在評(píng)估 belantamab mafodotin 聯(lián)合硼替佐米和地塞米松vs daratumumab 聯(lián)合硼替佐米和地塞米松的安全性和有效性。DREAMM-8 正在評(píng)估 belantamab mafodotin 聯(lián)合泊馬度胺和地塞米松vs泊馬度胺、硼替佐米和地塞米松聯(lián)合治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的療效和安全性。
4、Ribociclib（NATALEE研究）
·開發(fā)商：諾華
·藥物：Ribociclib （商品名Kisqali®）
·藥物類型：小分子
·適應(yīng)癥：乳腺癌
·時(shí)間： 2023年下半年
·背景：Kisqali 經(jīng) FDA 2017年批準(zhǔn)，與芳香酶抑制劑或氟維司群聯(lián)合，作為初始內(nèi)分泌治療，用于治療 HR+/HER2- 晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。諾華希望通過(guò)NATALEE 研究，將 Kisqali 用于早期患者。諾華公司正在測(cè)試它作為 HR+/HER2- 早期乳腺癌的輔助療法，可能為該產(chǎn)品開辟新的患者群體。
·機(jī)制：Ribociclib 是一種選擇性細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑 (cyclin-dependent kinase inhibitor)，是一類通過(guò)抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 4 和 6 (CDK4/6, cyclin-dependent kinase 4 and 6) ，來(lái)減緩癌癥進(jìn)展的藥物。這些激酶在過(guò)度激活時(shí)，會(huì)使癌細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂過(guò)快。靶向 CDK4/6 可能確保癌細(xì)胞不會(huì)繼續(xù)不受控制地復(fù)制。Ribociclib 于 2017 年 3 月被美國(guó) FDA 批準(zhǔn)。目前是唯一一種在一線 HR+/HER2- 晚期乳腺癌中具有總體生存獲益的 CDK4/6 抑制劑。
·臨床研究狀態(tài)：諾華的目標(biāo)是通過(guò)其 CDK4/6 抑制劑 Kisqali (ribociclib) 獲得同類藥物最佳地位，它瞄準(zhǔn)了輝瑞市場(chǎng)領(lǐng)先的 Ibrance (palbociclib)，并尋求在早期乳腺癌中趕上禮來(lái) (Lilly) 的 Verzenio (abemaciclib)。
諾華正在測(cè)試Ribociclib作為 HR+/HER2- 早期乳腺癌的輔助療法，該研究（NATALEE）已經(jīng)通過(guò)了對(duì) 70% 事件的第一次中期分析，預(yù)計(jì)將在上半年進(jìn)行第二次中期分析（對(duì) 85%事件）。最終分析將在2023年下半年給出。分析師認(rèn)為該藥物的總銷售額預(yù)測(cè)為 100 億美元。
5、Semaglutide （SELECT CVOT研究）
·開發(fā)商：諾和諾德
·藥物：Semaglutide（商品名Wegovy®）
·藥物類型：多肽
·適應(yīng)癥：肥胖癥
·時(shí)間： 2023年中
·機(jī)制：Semaglutide屬于胰高血糖素樣肽-1類似物（GLP-1），是GLP-1受體的激動(dòng)劑。GLP-1可以誘發(fā)分泌胰島素，從而降低血糖，是II型糖尿病的治療劑。Semaglutide的另一個(gè)功效是針對(duì)肥胖癥患者，它對(duì)于GLP-1受體的激動(dòng)劑作用，可以降低食欲，增加飽腹感，從而實(shí)現(xiàn)體重管理的目標(biāo)。
·背景：禮來(lái)的 GLP1/GIP 雙重受體激動(dòng)劑 Mounjaro®（tirzepatide）在肥胖癥（臨床III期中）追趕諾和諾德的 GLP1多肽 Wegovy®（semaglutide 注射液 2.4mg）。在此前的頭對(duì)頭研究中，Mounjaro® 已經(jīng)在II糖尿病治療中取得了對(duì) semaglutide (Ozempic®) 的勝利，禮來(lái)公司也提出要在肥胖癥中進(jìn)行類似的比較試驗(yàn)。諾和諾德Wegovy的肥胖癥研究SELECT CVOT正在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)于今年年中取得結(jié)果。諾和諾德在 Wegovy 的 17500 名患者參加的 SELECT 研究中，進(jìn)行心血管方面的分析，加上口服semaglutide的 OASIS 1 研究，這些結(jié)果對(duì)于鞏固其 semaglutide 特許經(jīng)營(yíng)權(quán)意義重大。分析師非常相信 SELECT-CVOT 最終將在年中進(jìn)行的最終分析中取得成功。他們將 Wegovy 的最高銷售額定在 114 億美元左右。
6、Donanemab（RAILBLAZER-ALZ2研究）
·開發(fā)商：禮來(lái)
·藥物：Donanemab
·藥物類型：?jiǎn)慰寺】贵w
·適應(yīng)癥：阿爾茨海默病
·階段：III期
·時(shí)間： 2023年中
·機(jī)制：Donanemab (LY3002813) 是一種人源化 IgG1 單克隆抗體，靶向特定類型淀粉樣蛋白 β (Aβ) ，即焦谷氨酸 Aβ （pyroglutamate Aβ）的N 末端的表位 ，這種靶標(biāo)為僅存在于與阿爾茨海默病相關(guān)的腦淀粉樣蛋白斑塊中。[4]它的作用是誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的現(xiàn)有 Aβ 斑塊的清除，目的是減緩與阿爾茨海默病相關(guān)的認(rèn)知功能的進(jìn)行性下降。
·背景：禮來(lái)公司2022 年底向 FDA 發(fā)起了Donanemab生物制劑許可申請(qǐng) (BLA)，但由于在 II 期 TRAILBLAZER-ALZ 臨床試驗(yàn)中，至少12 個(gè)月的藥物暴露數(shù)據(jù)的患者數(shù)量有限，F(xiàn)DA剛剛發(fā)布了一份完整的回復(fù)函。
·臨床研究狀態(tài)：2021 年 3 月，禮來(lái)公司宣布了一項(xiàng)名為 TRAILBLAZER-ALZ 2 的擴(kuò)展III期試驗(yàn)，該試驗(yàn)將尋求在擴(kuò)大的患者群體中確認(rèn)之前試驗(yàn)的結(jié)果，以解決原始試驗(yàn)的一些缺陷。[5]禮來(lái)目前正在準(zhǔn)備針對(duì)早期疾病 的III期RAILBLAZER-ALZ2研究，以應(yīng)對(duì)這一問(wèn)題，并計(jì)劃2023年中公布頂線結(jié)果。分析師指出，這些數(shù)據(jù)對(duì)禮來(lái)的未來(lái)很重要。
7、mRNA 流感疫苗PF-07252220
·開發(fā)商：輝瑞
·藥物：PF-07252220
·藥物類型：疫苗
·適應(yīng)癥：流感
·階段：III期
·時(shí)間：2023年下半年
·背景與臨床研究狀態(tài)：輝瑞公司于去年 9 月開始了基于 mRNA 的流感疫苗 PF-07252220 的第一個(gè) III 期功效研究，美國(guó) 25000 名患者的試驗(yàn)結(jié)果預(yù)計(jì)將于2023年中公布。 四價(jià)修飾 RNA (modRNA) 候選流感疫苗是 2018 年與 BioNTech SE 達(dá)成的全球合作和許可協(xié)議的一部分。
輝瑞估計(jì)其 mRNA 疫苗產(chǎn)品組合的年收入潛力在 100 億美元至 150 億美元之間。他們表示，針對(duì) COVID-19 的 mRNA 疫苗已顯示出與傳統(tǒng)重組蛋白疫苗相當(dāng)或更好的功效，而且 PF-07252220 的初始數(shù)據(jù)顯示出令人樂(lè)觀的結(jié)果。
8、SRP-9001（EMBARK研究）
·開發(fā)商：羅氏/Sarepta
·藥物：SRP-9001 (delandistrogene moxeparvovec)
·藥物類型：基因療法
·適應(yīng)癥：杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥
·階段：III期
·時(shí)間：2023年下半年
·背景：SRP-9001正在開發(fā)用于治療罕見病杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥。它通過(guò)肌肉內(nèi)和靜脈內(nèi)途徑給藥。該療法通過(guò)重組腺相關(guān)病毒載體血清型 74 (AAV74)， 攜帶微抗肌萎縮蛋白基因?qū)崿F(xiàn)治療目的。
·臨床研究狀態(tài)：來(lái)自羅氏和 Sarepta Therapeutics, Inc. 的 Duchenne 肌營(yíng)養(yǎng)不良基因療法 SRP-9001 (delandistrogene moxeparvovec) 的 EMBARK III 期研究數(shù)據(jù)將于 10 月到期，但FDA 已決定 通過(guò)優(yōu)先審查盡早審查藥物數(shù)據(jù)，并將 PDUFA 日期定為 5 月 29 日。該研究納入了 125 名年齡在 4-7 歲之間的患者，該年齡組的肌肉已經(jīng)開始退化，但仍然能夠行走。其主要終點(diǎn)是北極星動(dòng)態(tài)評(píng)估總分相對(duì)于基線的變化，以衡量在第 52 周時(shí)的進(jìn)展情況。
9、Elinzanetant（OASIS研究）
·開發(fā)商：拜耳
·藥物：Elinzanetant
·藥物類型：小分子藥物
·適應(yīng)癥：更年期血管舒縮癥狀
·階段：III期
·機(jī)制：Elinzanetant是一種口服活性小分子神經(jīng)激肽 NK1 受體和 NK3 受體拮抗劑，這種雙重作用機(jī)制可能會(huì)降低參與體溫調(diào)節(jié)的 kisspeptin（調(diào)控女性生殖內(nèi)分泌功能的重要肽激素）、神經(jīng)激肽 B 和強(qiáng)啡肽神經(jīng)元回路的過(guò)度活躍。已發(fā)現(xiàn)它可以緩解絕經(jīng)后婦女的潮熱，并以劑量依賴性方式抑制絕經(jīng)前婦女的黃體生成素、雌二醇和黃體酮水平。[6]
·時(shí)間： 2023 年下半年
·背景：拜耳的 OASIS 研究 Elinzanetant 治療更年期血管舒縮癥狀。護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)，激素療法，由于禁忌癥或個(gè)人偏好，對(duì)于更年期癥狀的治療的選擇是有限的。相比之下，Elinzanetant 在 II 期研究中顯示出顯著且快速的血管舒縮癥狀改善，并且耐受性良好。數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，Elinzanetant可能比 競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手 Astellas Pharma, Inc.的fezolinetant（一種口服神經(jīng)激肽 3 受體拮抗劑）更具優(yōu)勢(shì)。
·臨床研究狀態(tài)：Elinzanetant III 期 OASIS 研究計(jì)劃的第一批結(jié)果預(yù)計(jì)將于 2023 年下半年公布。FDA正在對(duì)其進(jìn)行優(yōu)先審查，預(yù)計(jì)將于 2 月 22 日做出決定。拜耳寄希望于在峰值銷售額中帶來(lái)總計(jì) 120 億歐元銷售額。
10、Evobrutinib（EVOLUTION RMS 1 和2研究）
·開發(fā)商：默克
·藥物：Evobrutinib
·藥物類型：小分子藥物
·適應(yīng)癥：復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥
·階段：III期
·機(jī)制：Evobrutinib是一款酪氨酸激酶小分子抑制劑，靶向BTK (布魯頓氏酪氨酸激酶, Bruton tyrosine kinase) 。BTK 在 B 細(xì)胞發(fā)育中起著至關(guān)重要的作用，它們的激活是抗原受體信號(hào)傳導(dǎo)的第一步。BTK 由 B 細(xì)胞和骨髓細(xì)胞表達(dá)，這兩種細(xì)胞都被認(rèn)為是 多發(fā)性硬化癥的驅(qū)動(dòng)因素。
·時(shí)間： 2023 年第4季度
·背景：BTK 抑制劑將成為多發(fā)性硬化癥的下一個(gè)大戰(zhàn)場(chǎng)，許多候選藥物處于后期開發(fā)階段。目前領(lǐng)先的是默克的 evobrutinib 和賽諾菲的 tolebrutinib，緊隨其后的是羅氏的fenebrutinib和諾華remibrutinib。
BTK 抑制劑具有高選擇性，僅針對(duì)某些 B 細(xì)胞，與靶向 CD20 的單克隆抗體相比，例如羅氏的Ocrevus（ocrelizumab）和諾華的Kesimpta（ofatumumab），具有更高的安全性。此外，BTK 抑制劑可以穿過(guò)血腦屏障，因此它們可以抑制驅(qū)動(dòng)多發(fā)性硬化癥發(fā)展的 B 細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞。
·臨床研究狀態(tài)： 默克公司的 evobrutinib 在復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥中的 EVOLUTION RMS 1 和 2 III 期試驗(yàn)，可能會(huì)在 2023 年最后一個(gè)季度的某個(gè)時(shí)候首先報(bào)告，其結(jié)果可能與賽諾菲的 tolebrutinib 的 III 期讀數(shù)不相上下。
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