連續(xù)制造作為先進生產(chǎn)模式應用于其他行業(yè)多年，能提高生產(chǎn)效率，降低生產(chǎn)成本，提高企業(yè)競爭力。現(xiàn)代制藥產(chǎn)業(yè)也面臨從傳統(tǒng)的批式生產(chǎn)向連續(xù)制造模式轉(zhuǎn)型的機遇與挑戰(zhàn)。連續(xù)制藥是通過計算機控制系統(tǒng)將各個單元操作過程進行高集成度的整合，增加物料在生產(chǎn)過程中的連續(xù)流動，原輔料和成品以同樣速率輸入和輸出，實施過程分析技術(shù)(PAT)來保證最終產(chǎn)品質(zhì)量。本文簡述了口服固體制劑連續(xù)制造的概念與特點，綜述了目前連續(xù)制藥在國外的研究與發(fā)展狀況，以及我國發(fā)展連續(xù)制藥面臨的挑戰(zhàn)和機遇。
制藥企業(yè)為了提高創(chuàng)新性和競爭力正在盡可能地縮短產(chǎn)品開發(fā)時間、最大限度地提高產(chǎn)量和降低生產(chǎn)成本，正積極開始探索新的連續(xù)制造工藝，藥物研發(fā)進入了制劑創(chuàng)新的時代。連續(xù)制造(continuous manufacturing，CM) 是指通過計算機控制系統(tǒng)將各個單元操作過程進行高集成度的整合，將傳統(tǒng)斷續(xù)的單元操作連貫起來組成連續(xù)生產(chǎn)線的一種新型生產(chǎn)方式，增加物料在生產(chǎn)過程中的連續(xù)流動，也就是從原輔料投入到制劑產(chǎn)出，中間不停頓，原輔料和成品以相同速率輸入和輸出。并且，通過實施過程分析技術(shù)(process analytical technology，PAT) 來保證最終產(chǎn)品質(zhì)量。
隨著現(xiàn)代科技的發(fā)展，制造行業(yè)已實現(xiàn)了多種連續(xù)制造，常見有石油精煉、合成纖維、化肥加工、塑料加工等。而制藥行業(yè)的連續(xù)制造相對于其他行業(yè)起步較晚，對于新技術(shù)的接納進程十分緩慢。近年來隨著PAT 的推進，制藥行業(yè)也逐漸向連續(xù)制造的階段邁進。本文簡述了口服固體制劑連續(xù)制造的概念、特點和主要研究內(nèi)容，綜述了目前國外有關(guān)連續(xù)制藥的發(fā)展現(xiàn)狀以及我國在連續(xù)制藥領(lǐng)域所面臨的挑戰(zhàn)和機遇。
1、口服固體制劑連續(xù)制造的概念
1.1傳統(tǒng)口服固體制劑的“批式”生產(chǎn)方式
傳統(tǒng)口服固體制劑的生產(chǎn)流程如圖1 所示，物料/ 產(chǎn)品在每個生產(chǎn)單元操作后收集，在離線的實驗室中檢驗合格后，轉(zhuǎn)至下一單元操作，投料和出料不同步，每一批次耗時最少幾天以上。
1.2口服固體制劑的“連續(xù)制造”生產(chǎn)方式
口服固體制劑連續(xù)制造是通過計算機控制系統(tǒng)將各個單元操作過程進行整合，增加物料在生產(chǎn)過程中的連續(xù)流動并加快最終產(chǎn)品成形。以片劑的濕法制粒連續(xù)制造過程為例( 圖2)，通過對某些設(shè)備進行改造或采用一些替代的技術(shù)，將間歇的單元過程轉(zhuǎn)換為連續(xù)制造過程，起始原料和成品以同樣速率輸入和輸出，物料和產(chǎn)品在每個單元操作之間持續(xù)流動，整個生產(chǎn)過程實際用時只需幾分鐘到幾小時；同時，采用PAT 實時對關(guān)鍵質(zhì)量和性能指標進行檢測，實現(xiàn)在線控制中間體和成品的質(zhì)量，生產(chǎn)的全過程實時可控。
1.3 口服固體制劑連續(xù)制造的主要研究方面
口服固體制劑連續(xù)制造主要有4個研究方面。①研究生產(chǎn)過程工藝參數(shù)對中間體或最終產(chǎn)品質(zhì)量的影響。② PAT 在生產(chǎn)過程中如何實施。③整個生產(chǎn)過程中如何控制物料連續(xù)流動。④探索新的計算方法來評估或模擬這些新的制造技術(shù)。
2、固體制劑連續(xù)制造的特點
2.1 連續(xù)制藥可大幅度提高生產(chǎn)效率，最大可降低50％的生產(chǎn)成本[11]
2.2 無需工藝放大
2.3 生產(chǎn)迅速連續(xù)制藥
2.4 連續(xù)制藥基于質(zhì)量源于設(shè)計(QbD) 理念及PAT[2]
2.5 連續(xù)制造產(chǎn)品的質(zhì)量可追溯，確保了產(chǎn)品的高品質(zhì)
2.6 連續(xù)制藥給企業(yè)和監(jiān)管部門帶來了一系列挑戰(zhàn)
3、國外固體制劑連續(xù)制造的發(fā)展狀況
連續(xù)制藥正成為未來技術(shù)競爭和產(chǎn)業(yè)發(fā)展的新焦點，各國學界、業(yè)界和監(jiān)管機構(gòu)正在對這一新技術(shù)展開大規(guī)模的研究、試驗、實踐與思考。
3.1 連續(xù)制藥在國外的發(fā)展歷程
3.1.1 基于半連續(xù)的固體制劑生產(chǎn)模式
國外連續(xù)制藥技術(shù)的發(fā)展首先是幾個生產(chǎn)單元通過整合成一個半連續(xù)生產(chǎn)線，實現(xiàn)半連續(xù)制造。
3.1.2 “直接壓片”的連續(xù)制造模式
美國羅格斯大學工程技術(shù)有機微粒系統(tǒng)研究中心的試驗工廠設(shè)計了混合動力比例- 積分- 導數(shù)控制預測模型(model predictive control-proportionalintegral derivative，MPC-PID) 控制系統(tǒng)用于連續(xù)直接壓片。該裝置連續(xù)直接壓片的流程見圖6，每種物料按設(shè)計要求被送入混合器形成均勻的混合物，然后混合粉末從漏斗通過供料架送到壓片機。
3.1.3 端到端(end to end) 連續(xù)制造模式
端到端連續(xù)制造模式是指從起始原料連續(xù)多步合成原料藥開始，到最終劑型成型的完全制造過程。Mascia 等報道了第一個實行產(chǎn)業(yè)化端到端連續(xù)制造的藥品實例——阿利吉侖片劑，從原料藥的化學中間體開始，經(jīng)過一系列連續(xù)步驟：化學合成、分離、結(jié)晶、干燥等過程，先得到阿利吉侖原料藥；再經(jīng)過連續(xù)的混合、熱熔擠出、成膜過程生產(chǎn)出所需形狀和質(zhì)量的片劑。整個生產(chǎn)的操作單元總數(shù)從批式生產(chǎn)的21 個減少到連續(xù)生產(chǎn)的14 個；生產(chǎn)過程的停留時間從批式生產(chǎn)的300 h 減少到連續(xù)生產(chǎn)的47 h；單位質(zhì)量成品的原材料消耗也減少了一半。
3.2 目前國外連續(xù)制藥技術(shù)的應用成果
雖然歐美國家對于連續(xù)制藥的熱情持續(xù)已久，但由于連續(xù)制造技術(shù)進入制藥行業(yè)的時間較晚，且實現(xiàn)技術(shù)難度過大，真正有實際進展的企業(yè)還屈指可數(shù)。
3.3 國外企業(yè)在現(xiàn)階段紛紛加大了對連續(xù)制藥的投入
3.4 政府機構(gòu)以及FDA 對連續(xù)制藥的異常重視
4、國內(nèi)口服固體制劑連續(xù)制造所面臨挑戰(zhàn)和機遇
到目前為止，國內(nèi)開展連續(xù)制造研究的制藥企業(yè)寥寥無幾。國內(nèi)發(fā)展連續(xù)制藥面臨設(shè)備、資金、人才、技術(shù)和政策等方面束縛。我國制藥企業(yè)有4 800 多家，大多數(shù)品種重復生產(chǎn)，一條固體制劑生產(chǎn)線經(jīng)常更換品種，不適合連續(xù)生產(chǎn)，且現(xiàn)有制藥設(shè)備也不適合連續(xù)制造。國內(nèi)企業(yè)要實行連續(xù)制藥，需大量耗時和耗資，對于以低成本獲利的我國企業(yè)來說，發(fā)展連續(xù)制造的動力不足。連續(xù)制藥需要建立一個專門的中央控制系統(tǒng)，將設(shè)備同時智能控制，也極具挑戰(zhàn)性。連續(xù)制藥需要多學科聯(lián)合攻關(guān)才能夠?qū)崿F(xiàn)，涉及機電、設(shè)備、電氣、自動化控制、制藥工程、軟件、數(shù)理統(tǒng)計等各專業(yè)人才。連續(xù)制藥中對于“批”和“貨架期”的定義以及生產(chǎn)單元中關(guān)鍵參數(shù)的控制，物料追溯系統(tǒng)的完善程度、抽樣和放行的檢驗方法等方面，都需要監(jiān)管部門與企業(yè)共商并制定可執(zhí)行的指導原則。
《國務(wù)院辦公廳關(guān)于促進醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展的指導意見》(2016 年3 月11 日發(fā)布) 的第十條明確指出：培育新興業(yè)態(tài)，推動產(chǎn)業(yè)智能發(fā)展。建設(shè)智能示范工廠。推進醫(yī)藥生產(chǎn)過程智能化，開展智能工廠和數(shù)字化車間建設(shè)示范。推進醫(yī)藥生產(chǎn)裝備智能化升級，加快工控系統(tǒng)、智能感知元器件等核心技術(shù)裝備研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化，支撐醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)智能工廠建設(shè)。貫徹和落實該指導意見能加快我國連續(xù)制藥的發(fā)展。一是政府及CFDA 鼓勵產(chǎn)量大、行銷國內(nèi)外的1 ～ 2 品種作為連續(xù)制藥的試點，建立1 ～ 2 個小型連續(xù)生產(chǎn)的樣機模型來探索經(jīng)驗；二是國內(nèi)企業(yè)以改造現(xiàn)有生產(chǎn)設(shè)備智能化為起點，探索每個單元改造，如壓片機、包衣機、混合機等制造設(shè)備的改造，打造國產(chǎn)的智能化制藥設(shè)備；三是國內(nèi)企業(yè)積極探索采用PAT 對生產(chǎn)中關(guān)鍵參數(shù)和工藝、中間體、成品進行在線控制，如數(shù)據(jù)采集、儲存、傳輸?shù)仍诰€檢測設(shè)備的添加或者改造，進行實時測試、調(diào)控、數(shù)據(jù)輸送、反饋等試驗，確保最終產(chǎn)品質(zhì)量?？傊?，我國連續(xù)制藥發(fā)展尚處在起步階段，通過政府與企業(yè)共同的努力，才能夠?qū)崿F(xiàn)中國特色的連續(xù)制藥，為實現(xiàn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展的目標奠定基礎(chǔ)。
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