近期，四川大學(xué)張興棟院士團(tuán)隊(duì)在科愛出版創(chuàng)辦的期刊 Bioactive Materials 上發(fā)表了題為“Osteoporotic bone recovery by a bamboo-structured bioceramic with controlled release of hydroxyapatite nanoparticles”的研究論文。該團(tuán)隊(duì)基于仿生理念，通過精密調(diào)控水熱工藝參數(shù)，構(gòu)建了負(fù)載多層納米羥基磷灰石粒子的晶須骨架增強(qiáng)型生物陶瓷（nwHA），實(shí)現(xiàn)了粒子的梯度濃度釋放以及對(duì)骨微環(huán)境的調(diào)控，提高了陶瓷材料的骨整合性及周邊骨的力學(xué)性能，首次發(fā)現(xiàn)了多孔生物陶瓷內(nèi)部新骨形成的兩種孔徑依賴性途徑。
1、研究?jī)?nèi)容簡(jiǎn)介
骨質(zhì)疏松癥的防治是國(guó)家重大戰(zhàn)略需求，是困擾臨床的重大問題。目前批準(zhǔn)用于骨質(zhì)疏松性骨折治療的骨填充材料以惰性材料為主，難以實(shí)現(xiàn)骨再生。市場(chǎng)迫切需求具備局部治療功能的新型骨再生修復(fù)材料，這也是當(dāng)前再生醫(yī)學(xué)發(fā)展的重點(diǎn)和前沿方向。課題組成員近十年一直從事骨質(zhì)疏松防治研究。早期以抗骨質(zhì)疏松藥物為對(duì)象，研究了雙磷酸鹽、甲狀旁腺素對(duì)骨質(zhì)疏松骨粘彈性力學(xué)和微觀結(jié)構(gòu)的作用機(jī)制（Xiao Yang, Bone 2011, 48:1154; Bone 2013, 52:308; JBMR, 2013, 22:51; J Orthop Res 2016, 34:1147）。2017年課題組牽頭承擔(dān)了“十三五”材料基因組項(xiàng)目，通過高通量制備和篩選，發(fā)現(xiàn)特定納米羥基磷灰石粒子具備疾病治療功能的科學(xué)現(xiàn)象（Acta Biomater 2017, 59; Nano Research, 2020, 13: 2106; ACS appl Mater & Inter, 2020, 12: 37873; Nano Research, 2022, 15: 6256）。應(yīng)對(duì)臨床需求，在我國(guó)原創(chuàng)性生物材料骨誘導(dǎo)理論的啟示和引領(lǐng)下，課題組先后研發(fā)了以陶瓷、鈦合金、PEKK多孔材料為基底，負(fù)載緩釋功能性納米羥基磷灰石，兼具成骨和疾病治療功能的系列人工骨產(chǎn)品 (Theranostics, 2020,1572; Nano Research, 2022, 15: 6256; Science Advances, 2019, eaax6946; Science Advances, 2020, eabc4704; Science Advances, 2022, eabq7116)。
圖1羥基磷灰石陶瓷孔壁晶須生長(zhǎng)規(guī)律
當(dāng)前，骨誘導(dǎo)陶瓷材料的設(shè)計(jì)制備技術(shù)仍有待提高，其生物學(xué)功能需要進(jìn)一步挖掘。尤其在骨質(zhì)疏松所致的局部骨量丟失環(huán)境中，如何借助材料學(xué)因素激活宿主自身成骨能力，仍是課題組研究的重點(diǎn)。在本文中，課題組進(jìn)一步優(yōu)化晶須水熱工藝參數(shù)，制備了可定量緩釋納米羥基磷灰石粒子的系列多孔骨誘導(dǎo)陶瓷（nwHA1- nwHA4）。骨質(zhì)疏松個(gè)體骨缺損部位植入后，可觀察到nwHA2號(hào)和nwHA3號(hào)陶瓷與周圍骨整合良好，無間隙，其內(nèi)部孔結(jié)構(gòu)中有豐富的新骨長(zhǎng)入。另外，nwHA2能夠延緩因骨質(zhì)疏松病程發(fā)展而引起的鄰近骨丟失，維持了鄰近骨的骨量和承力性能。
圖2 圓柱型nwHA1- nwHA4陶瓷股骨髁植入骨整合效果；鄰近的宿主骨骨小梁重建及力學(xué)分析
多孔陶瓷內(nèi)部的新骨生長(zhǎng)過程一直是未解之謎。本文利用動(dòng)態(tài)熒光染色首次觀測(cè)和研究了新骨形成的規(guī)律。陶瓷孔內(nèi)新骨生長(zhǎng)基本分為五類：爬行，橋接，滲透，貼附，連接。根據(jù)熒光所示先后順序，新生骨的動(dòng)態(tài)形成方向大致可歸納為兩類：I型成骨，即新骨朝向相鄰孔壁形成，呈現(xiàn)貫通兩極、包圍縮小的趨勢(shì)，通常存在于較大孔徑（200~300 μm）；與之相反，II型成骨，即新骨背離相鄰孔壁而形成，新骨基質(zhì)依孔而生，通常存在于較小孔徑（150~250 μm）。同一孔內(nèi)可能同時(shí)存在I型和II型成骨。大孔內(nèi)通常先發(fā)生I型成骨，再發(fā)生II型成骨。成骨效果優(yōu)異的多孔陶瓷，其孔內(nèi)I型成骨占主導(dǎo)。
圖3序貫熒光標(biāo)記陶瓷孔內(nèi)骨動(dòng)態(tài)形成：黃色熒光，四環(huán)素，第6周注射；綠色熒光，鈣黃綠色，第8周注射。A）五種新骨形成類型；B）I型成骨和II型成骨；C）定量分析礦物質(zhì)沉積速率（MAR）、孔徑以及成骨類型之間的關(guān)系
綜上，本文為課題組在骨誘導(dǎo)陶瓷制備及成骨機(jī)理方面系列研究之一。正如物理學(xué)家Richard Feynman所述，”There’s plenty of room at the bottom”。物質(zhì)在納米尺度仍有許多未知的生物學(xué)現(xiàn)象。納米陶瓷，乃至于超小磷酸鈣納米簇在硬組織修復(fù)方面逐步顯示出新的卓越性能。生物-納米材料的相互作用值得我們探索和利用。
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