原料藥作為一種特殊商品，其質(zhì)量管理具有特殊性，如何平衡執(zhí)行力與持續(xù)改進(jìn)，如何在滿足標(biāo)準(zhǔn)要求的前提下實(shí)現(xiàn)卓越，對(duì)企業(yè)的管理者來說是一項(xiàng)新的課題。本文結(jié)合實(shí)際工作，整理總結(jié)原料藥潔凈區(qū)環(huán)境管控的程度，以期幫助同行更好的理解相關(guān)法規(guī)。
原料藥作為制劑中的有效成分，對(duì)制劑的安全性和有效性起著決定性的作用，因此不管是在我國，還是在歐美發(fā)達(dá)國家，甚至于在原料藥制造大國印度，原料藥的生產(chǎn)質(zhì)量管理要求一直都是參照制劑的要求進(jìn)行管控。同樣，潔凈區(qū)的管控也是照搬制劑企業(yè)的管控要求。在原料藥企業(yè)飛速發(fā)展的近幾年，由于各類檢查人員的認(rèn)知不統(tǒng)一，檢查的尺度不統(tǒng)一，作為原料藥生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理人員，有時(shí)會(huì)受困于如何把握這個(gè)度的問題。
從特性上來看，原料藥分為無菌原料藥和非無菌原料藥，無菌原料藥需要比較嚴(yán)格的生產(chǎn)環(huán)境條件，這一點(diǎn)在行業(yè)內(nèi)應(yīng)該是能達(dá)到共識(shí)的，也不會(huì)有企業(yè)老板或者負(fù)責(zé)人敢對(duì)無菌原料藥的生產(chǎn)環(huán)境降低要求。那么對(duì)于非無菌原料藥呢？標(biāo)準(zhǔn)太嚴(yán)，企業(yè)運(yùn)營成本就高，標(biāo)準(zhǔn)太松，又會(huì)被客戶挑戰(zhàn)，被監(jiān)管部門挑戰(zhàn)。所以太嚴(yán)或者太松，對(duì)于企業(yè)來說都不能接受，那么到底應(yīng)該如何管控？該參考哪些標(biāo)準(zhǔn)呢？
根據(jù)中國的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（即GMP）的規(guī)定，藥品生產(chǎn)需要在時(shí)宜的環(huán)境中進(jìn)行，并且GMP原料藥附錄部分對(duì)于原料藥生產(chǎn)環(huán)境也給出了指導(dǎo)原則，規(guī)定非無菌原料藥精制、干燥、粉碎、包裝等生產(chǎn)操作的暴露環(huán)境應(yīng)當(dāng)按照D級(jí)潔凈區(qū)的要求設(shè)置。也就是說需要控制生產(chǎn)環(huán)境的溫濕度、壓差以及懸浮粒子等。
ICHQ7規(guī)定，應(yīng)當(dāng)根據(jù)需要，配制足夠的通風(fēng)、空氣過濾和排氣系統(tǒng)，應(yīng)視生產(chǎn)步驟的要求，設(shè)置包括控制氣壓、微生物、灰塵、濕度和溫度的設(shè)備。這里規(guī)定的就比較靈活，讓企業(yè)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分析，自行評(píng)估需要配制什么樣的環(huán)境控制設(shè)備，以及生產(chǎn)環(huán)境需要控制到什么水準(zhǔn)。只要你最終出來的原料藥產(chǎn)品符合安全、有效、質(zhì)量可控即可。
我們知道，產(chǎn)品的儲(chǔ)存溫濕度可以根據(jù)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)獲得，那么生產(chǎn)環(huán)境的溫濕度如何控制呢？為了控制成本，原料藥生產(chǎn)企業(yè)一般控制溫濕度也只是控制產(chǎn)品最終成型的步驟（即內(nèi)包裝前一步），要求產(chǎn)品暴露的環(huán)境盡量和產(chǎn)品的儲(chǔ)存溫濕度相一致，比如產(chǎn)品貯存溫度要求是陰涼，該區(qū)域的環(huán)境就按照陰涼的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置，同時(shí)也要考慮操作人員的舒適性，比如在冬季，環(huán)境溫度較低時(shí)，甚至達(dá)到零下，如果不采取溫控措施的話，操作員工必定會(huì)感到不舒適，就不能保證產(chǎn)品持續(xù)穩(wěn)定的生產(chǎn)。這里面還有一個(gè)問題，就是不同國家對(duì)溫度的定義不同，企業(yè)可以根據(jù)產(chǎn)品銷售市場(chǎng)的不同，選擇合適的控制溫度，以下列舉了常見國家對(duì)常見溫度的定義：
同樣，對(duì)于濕度，既要考慮產(chǎn)品的特性，如吸濕性，也要考慮人員的舒適性。筆者所在的公司曾生產(chǎn)的某原料藥因吸濕性較強(qiáng)，稍有不慎，產(chǎn)品水分就超標(biāo)，產(chǎn)品檢驗(yàn)不合格導(dǎo)致報(bào)廢的情況時(shí)有發(fā)生，研發(fā)部門就要求將生產(chǎn)環(huán)境相對(duì)濕度控制在30%RH以下，果然產(chǎn)品合格率立馬就提升了，但由于濕度較低，員工在操作過程中難免有抓撓身體的情況，再加上穿戴不符合要求，最終接連發(fā)生幾起因外來物導(dǎo)致的客訴投訴。同樣，環(huán)境濕度亦不可過大，否則產(chǎn)品可能產(chǎn)生霉變，據(jù)某研究機(jī)構(gòu)研究結(jié)論，當(dāng)藥品暴露在環(huán)境濕度80%RH條件下一段時(shí)間后，不論環(huán)境溫度高低，藥品儲(chǔ)存過程中后均會(huì)發(fā)霉。
對(duì)于壓差，一般的要求是相同潔凈等級(jí)的不同操作功能間壓差在5Pa以上，不同潔凈等級(jí)的功能間壓差在10Pa以上。這個(gè)要求在監(jiān)督部門和生產(chǎn)企業(yè)間應(yīng)該都是能達(dá)到共識(shí)的，但根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，空調(diào)實(shí)際運(yùn)行過程中，大部分企業(yè)都是在產(chǎn)品生產(chǎn)間歇期，關(guān)閉空調(diào)系統(tǒng)，待生產(chǎn)開始前再打開空調(diào)系統(tǒng)，這時(shí)就會(huì)發(fā)現(xiàn)某兩個(gè)功能間之間的壓差不符合要求，在排除過濾器破損和堵塞的情況下，無法確定總送風(fēng)量是否需要增加時(shí)，可以嘗試調(diào)整回風(fēng)口的大小，從而達(dá)到增加壓差的目的，但因調(diào)整某個(gè)區(qū)域的壓差，可能對(duì)其他功能間之間的壓差產(chǎn)生影響，一般按潔凈度從高到低逐級(jí)調(diào)整。另外，對(duì)于潔凈區(qū)內(nèi)的門的開向，也遇到一個(gè)很有意思的事，在和某新建企業(yè)的品質(zhì)人員交流的時(shí)候，對(duì)方提到他們遇到一個(gè)難題，就是潔凈區(qū)壓差調(diào)整到符合要求后，發(fā)現(xiàn)過幾天又變差了，經(jīng)過實(shí)地參觀，發(fā)現(xiàn)他們的潔凈區(qū)內(nèi)房間的門設(shè)計(jì)的有問題，是從高壓朝低壓房間方向開，從而導(dǎo)致門經(jīng)常會(huì)被壓差擠壓，關(guān)不嚴(yán)實(shí)，這樣不僅僅是壓差不足的問題了，還有可能造成交叉污染。
對(duì)于懸浮粒子，其為評(píng)判生產(chǎn)環(huán)境是否為潔凈區(qū)，以及潔凈區(qū)等級(jí)的關(guān)鍵指標(biāo)，一般企業(yè)都會(huì)按照規(guī)定的頻次進(jìn)行測(cè)試，檢查時(shí)也是必看項(xiàng)目。按照D級(jí)（相當(dāng)于ISO 8級(jí)）潔凈區(qū)要求進(jìn)行控制，即如下表格，測(cè)試方法一般參照ISO14644-1標(biāo)準(zhǔn)。
合理的空間布局和良好的操作規(guī)范是確保原料藥潔凈區(qū)環(huán)境持續(xù)達(dá)標(biāo)的根本保障，原料藥生產(chǎn)潔凈區(qū)環(huán)境控制是一門學(xué)問，做的好，員工舒適、老板省錢、檢查官認(rèn)可、客戶滿意，做不好，將會(huì)事倍功半，品質(zhì)人員也會(huì)被“問責(zé)”。
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
