亞硝胺雜質(zhì)一直是各大醫(yī)藥監(jiān)管機構(gòu)近些年來高度關注的話題，他們加大了對制藥公司和CDMO在亞硝胺檢測和風險評估方面的監(jiān)管力度，導致了多個品種的藥品召回事件。
1、歐洲藥典委員會修訂涉及亞硝胺雜質(zhì)的2034和2619通論
日前歐洲藥典 (Ph. Eur.) 委員會 (EPC, European Pharmacopoeia Commission) 在第 174 屆會議上通過了修訂后的通論 2034 和 2619，其中包括一段解釋 Ph. Eur對于亞硝胺雜質(zhì)的控制方法。
通論2034的藥用物質(zhì)Substances for pharmaceutical use，在“生產(chǎn)”下增加了一段關于 N-亞硝胺的內(nèi)容：“由于許多 N-亞硝胺被歸類為可能的人類致癌物，因此負責制造人類藥物活性物質(zhì)的制造商，需要評估在整個制造過程和儲存過程中 N-亞硝胺形成和污染的潛在風險。一旦風險得到確認，制造商應盡可能減少 N-亞硝胺的產(chǎn)生，例如通過修改制造工藝來實現(xiàn)，并應實施合理有效的控制策略，來檢測和控制這些雜質(zhì)。制造商可以參照通用章節(jié) 2.5.42 ：活性物質(zhì)中的 N-亞硝胺。”
Pharmaceutical preparations (通論2619) 在亞硝胺的章節(jié)中增加了關于 N-亞硝胺的類似段落：“由于許多 N-亞硝胺被歸類為可能的人類致癌物，除了僅供獸醫(yī)使用的產(chǎn)品和未經(jīng)許可的藥物制劑外，醫(yī)藥產(chǎn)品（medicinal products）制造商應評估在其整個生產(chǎn)過程和保質(zhì)期中，N-亞硝胺形成和污染的潛在風險。如果風險得到確認，制造商應盡可能減少 N-亞硝胺的存在，例如通過修改制造工藝，并且必須實施控制策略來檢測和控制這些雜質(zhì)。制造商可以參照通用章節(jié) 2.5.42 ：活性物質(zhì)中的 N-亞硝胺”。
2、歐洲藥典關于亞硝胺雜質(zhì)分析的2.5.42通則
歐洲藥典委員會設定的關于亞硝胺雜質(zhì)分析的2.5.42通則，應被視為一個分析工具箱，它提出了三種分析亞硝胺雜質(zhì)的手段（GC-MS、LC-MS/MS 和 GC-MS/MS）。重要的是包括使用不同儀器，滿足歐洲及其他地區(qū)許多質(zhì)量控制實驗室的不同需求。
這些分析程序已針對所列亞硝胺物質(zhì)進行了驗證，作為目標濃度為 30 ppb 的限度測試（limit test，程序 A 和 B），或作為定量測試（quantitative test，程序 C，GC-MS/MS）。該通則主要針對分析含有四唑基團的血管緊張素-II-受體拮抗劑（angiotensin-II-receptor antagonists，沙坦類藥物）中的 N-亞硝胺雜質(zhì)，該類藥物有 5 個 Ph. Eur. 專著（纈沙坦、氯沙坦鉀、坎地沙坦酯、厄貝沙坦和奧美沙坦酯，圖1）。 除了這5種沙坦類藥物之外，其它的藥物可在額外的分析方法驗證之后，在證明預期目的的適用性條件下，通過以上的分析方法進行相關的亞硝胺雜質(zhì)檢測。
圖1. 需要亞硝胺分析的五類沙坦類藥物分子結(jié)構(gòu)
以上的三種分析方法針對了七種N-亞硝胺雜質(zhì)（圖2）：N-亞硝基二甲胺（NDMA）、N-亞硝基二乙胺（NDEA）、N-亞硝基二丁胺（NDBA）、N-亞硝基-N-甲基-4- 氨基丁酸 (NMBA)、N-亞硝基二異丙胺 (NDiPA)、N-亞硝基乙基異丙胺 (NEiPA) 和 N-亞硝基二丙胺 (NDPA)。
圖2. 歐洲藥典規(guī)定的7種受檢亞硝酸雜質(zhì)
為支持新通過的關于活性物質(zhì)中 N-亞硝胺雜質(zhì)分析的通則（2.5.42）的實施，已經(jīng)建立了圖2中描述的七種參考標準品，可從歐洲理事會藥品和醫(yī)療保健質(zhì)量 (EDQM，European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare) 獲取。
歐洲藥典委員會設定的關于亞硝胺雜質(zhì)分析的2.5.42通則，是在幾個官方藥物控制實驗室 (OMCL) 的幫助下創(chuàng)建的。該通則并未提供用于測試 N-亞硝胺雜質(zhì)的分析程序的詳盡清單。根據(jù)亞硝胺雜質(zhì)分析的困難程度以及測試需求，其它的分析手段可能會更適合，但需要經(jīng)過分析手段的驗證過程。
鑒于亞硝胺雜質(zhì)在全球使用的藥物中被廣泛發(fā)現(xiàn)，Ph. Eur和 USP 將致力于趨同，以確保其公共質(zhì)量標準保持一致。
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