本文對(duì)比我國(guó)、歐盟、美國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制試劑監(jiān)管歷史及現(xiàn)行監(jiān)管政策，從產(chǎn)品管理和使用管理兩個(gè)不同角度分析國(guó)內(nèi)外相關(guān)監(jiān)管制度沿革，為行業(yè)人員系統(tǒng)了解國(guó)內(nèi)外醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制試劑監(jiān)管歷史和現(xiàn)狀提供索引，為我國(guó)正在制定的相關(guān)管理規(guī)定提供研究基礎(chǔ)和參考。
2021年2月9日，國(guó)務(wù)院第739號(hào)令發(fā)布了新版的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》[1](以下簡(jiǎn)稱新《條例》)，已于2021年6月1日實(shí)施。新《條例》第五十三條規(guī)定：對(duì)國(guó)內(nèi)尚無(wú)同品種產(chǎn)品上市的體外診斷試劑，符合條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)本單位的臨床需要，可自行研制，在執(zhí)業(yè)醫(yī)師指導(dǎo)下在本單位內(nèi)使用。具體管理辦法由國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門會(huì)同國(guó)務(wù)院衛(wèi)生主管部門制定。至此，醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制試劑再次納入我國(guó)醫(yī)療器械監(jiān)管。
本文回顧了我國(guó)針對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制試劑的監(jiān)管歷史，對(duì)比分析了歐盟、美國(guó)同類醫(yī)療器械監(jiān)管政策及其演變過(guò)程，為我國(guó)相關(guān)法規(guī)制定工作提供參考。
1、我國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制試劑監(jiān)管政策回顧
1.1《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》中相關(guān)內(nèi)容變遷
2000年，我國(guó)首次發(fā)布《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》(國(guó)務(wù)院令第276號(hào)，以下簡(jiǎn)稱《條例》)[2]，開啟了我國(guó)醫(yī)療器械監(jiān)管歷程。其中第十條明確指出：醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)本單位的臨床需要，可以研制醫(yī)療器械，在執(zhí)業(yè)醫(yī)師指導(dǎo)下在本單位使用。醫(yī)療機(jī)構(gòu)研制的第二類醫(yī)療器械，應(yīng)當(dāng)報(bào)省級(jí)以上人民政府藥品監(jiān)督管理部門審查批準(zhǔn)；醫(yī)療機(jī)構(gòu)研制的第三類醫(yī)療器械，應(yīng)當(dāng)報(bào)國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門審查批準(zhǔn)。由此可見，在21世紀(jì)初我國(guó)開始制定醫(yī)療器械監(jiān)管政策時(shí)已經(jīng)關(guān)注到醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制器械(試劑)的問(wèn)題，當(dāng)時(shí)的監(jiān)管要求是根據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)程度，由不同層級(jí)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行審批監(jiān)管。
2014年和2017年《條例》修訂版中未見這部分內(nèi)容相關(guān)表述。
在全面貫徹落實(shí)黨中央、國(guó)務(wù)院關(guān)于藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度改革精神的大背景下，新《條例》堅(jiān)持守底線保安全、追高線促發(fā)展的基本目標(biāo)，在鼓勵(lì)創(chuàng)新的同時(shí)，為全社會(huì)提供安全有效可控的醫(yī)療器械產(chǎn)品和相關(guān)服務(wù)，保護(hù)和促進(jìn)公眾健康。新《條例》中重提醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制試劑的監(jiān)管，并提出我國(guó)關(guān)于醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制試劑的定義和監(jiān)管基本思路。
1.2《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》中相關(guān)內(nèi)容表述變化
2007年，我國(guó)首次發(fā)布《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》(試行)[3]，明確了按照醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑的定義和范圍。該辦法所稱體外診斷試劑，是指按醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑，包括可單獨(dú)使用或與儀器、器具、設(shè)備或系統(tǒng)組合使用，在疾病的預(yù)防、診斷、治療監(jiān)測(cè)、預(yù)后觀察、健康狀態(tài)評(píng)價(jià)以及遺傳性疾病的預(yù)測(cè)過(guò)程中，用于對(duì)人體樣本(各種體液、細(xì)胞、組織樣本等)進(jìn)行體外檢測(cè)的試劑、試劑盒、校準(zhǔn)品(物)、質(zhì)控品(物)等。國(guó)家法定用于血源篩查的體外診斷試劑、采用放射性核素標(biāo)記的體外診斷試劑不屬于該辦法的管理范圍。
2014年修訂的《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》未見相關(guān)表述，但醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制試劑的需求一直存在并備受關(guān)注。
2021年8月26日，作為新《條例》的配套文件，國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局第48號(hào)令發(fā)布《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》[4]。該辦法第一百二十三條再次明確了醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制試劑的定位，即國(guó)內(nèi)尚無(wú)同品種產(chǎn)品上市，醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)本單位的臨床需要自行研制，在執(zhí)業(yè)醫(yī)師指導(dǎo)下在本單位內(nèi)使用的體外診斷試劑，相關(guān)管理規(guī)定由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局會(huì)同有關(guān)部門另行制定。目前，我國(guó)關(guān)于醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制試劑定義的基本要素包括：①國(guó)內(nèi)無(wú)同品種上市；②醫(yī)療機(jī)構(gòu)自行研制；③在本單位使用。
2、歐盟醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制試劑監(jiān)管政策進(jìn)展
在歐盟相關(guān)指令與法規(guī)中，此類產(chǎn)品通常表述為醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制自用試劑(devices manufactured and used only within health institutions，以下簡(jiǎn)稱醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制試劑)。
歐盟于1998年10月發(fā)布了《體外診斷醫(yī)療器械指令98/79/EC》[In Vitro Diagnostic Directive (IVDD) 98/79/EC][5]，開始實(shí)施對(duì)體外診斷醫(yī)療器械(in vitro diagnostic medical devices，IVD-MD)的監(jiān)管。到目前為止，IVDD仍在歐盟執(zhí)行。2017年5月，歐盟發(fā)布了《體外診斷醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)(EU)207/746》(In Vitro Diagnostic Medical Devices Regulation，IVDR)[6]并將于2022年5月26日強(qiáng)制實(shí)施，取代IVDD。
2.1 IVDD
歐盟在IVDD[5]中將IVD-MD定義為“包括試劑、試劑產(chǎn)品、校準(zhǔn)物品、對(duì)照材料、試驗(yàn)工具、儀器、器具、設(shè)備或系統(tǒng)等單獨(dú)或組合使用的醫(yī)療器械產(chǎn)品，用于在體外檢測(cè)從人體內(nèi)提取的樣本(包括血液和組織供體)，其唯一或主要目的是提供與生理或病理狀態(tài)及先天畸形相關(guān)的信息，以及用于確定安全性、與受體的相容性和監(jiān)測(cè)治療措施的信息”。同時(shí)，在該指令附錄Ⅱ中，對(duì)IVD-MD產(chǎn)品依風(fēng)險(xiǎn)劃分了管理類別，分別是清單A、清單B和其他，并明確了各自對(duì)應(yīng)的符合性評(píng)估、上市后監(jiān)管等方面的監(jiān)管要求。
IVDD中關(guān)于醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制試劑的規(guī)定為“在同一醫(yī)療機(jī)構(gòu)(health institution)或在其附近制造和使用，而沒有轉(zhuǎn)移到另一法人實(shí)體的產(chǎn)品”，并明確IVDD中對(duì)IVD-MD的監(jiān)管政策不適用于該類產(chǎn)品。由此可見，IVDD基本豁免了對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制試劑的監(jiān)管，但缺乏具體指南等相關(guān)指導(dǎo)性文件。
2.2 IVDR
歐盟于2017年發(fā)布并將于2022年實(shí)施的 IVDR[6]大大提升了對(duì)體外診斷醫(yī)療器械的監(jiān)管水平。在風(fēng)險(xiǎn)分類方面，IVDR采用了醫(yī)療器械國(guó)際監(jiān)管論壇(International Medical Device Regulators Forum，IMDRF)的分類方法，根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途的個(gè)人風(fēng)險(xiǎn)和公共健康風(fēng)險(xiǎn)，以及一旦發(fā)生診斷錯(cuò)誤給患者帶來(lái)的危害程度等因素，將IVD-MD產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)程度從低到高，分為A類、B類、C類和D類共四個(gè)管理類別，IVDR對(duì)每個(gè)管理類別都提出了明確的符合性評(píng)估、上市后監(jiān)管等方面的要求。
關(guān)于醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制試劑，IVDR明確了相關(guān)概念和使用情境。在“投放市場(chǎng)和投入使用”一章中的相關(guān)表述為：在醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)制造和使用的器械，除用于性能研究的器械外，應(yīng)視為已投入使用。據(jù)此，醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制試劑將納入歐盟體外診斷醫(yī)療器械監(jiān)管范圍。IVDR中進(jìn)一步提出醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制試劑除應(yīng)滿足安全和性能基本要求以外，還應(yīng)滿足以下條件：①在本機(jī)構(gòu)內(nèi)使用，沒有轉(zhuǎn)售給另一法人實(shí)體；②器械的制造和使用是在適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量管理體系下進(jìn)行的；③使用醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制試劑的實(shí)驗(yàn)室符合ISO 15189《醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室——質(zhì)量和能力要求》；④醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)能證明無(wú)法通過(guò)已上市的同等器械滿足患者特殊需求；⑤醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)根據(jù)要求向其主管當(dāng)局提供有關(guān)使用此類器械的基本信息，包括制造、變更和使用的理由；⑥醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)起草并公開發(fā)布一份聲明：包含生產(chǎn)機(jī)構(gòu)的名稱和地址、識(shí)別器械所需的細(xì)節(jié)、說(shuō)明器械符合安全和性能基本要求的聲明等內(nèi)容。如不能完全滿足法規(guī)對(duì)于器械安全和性能的基本要求，應(yīng)有充分理由；⑦對(duì)于按照分類規(guī)則劃分為D類的器械，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)起草文件，說(shuō)明該器械的制造設(shè)施、制造過(guò)程、產(chǎn)品設(shè)計(jì)、性能參數(shù)(包括預(yù)期用途)，文件應(yīng)足夠詳細(xì)，使主管當(dāng)局能夠判斷器械是否滿足安全和性能基本要求。如適用，主管機(jī)構(gòu)也可要求A類、B類或C類器械符合本條規(guī)定；⑧醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)采取必要措施，確保使用器械按照第⑦項(xiàng)所述文件制造，同時(shí)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)還應(yīng)評(píng)估從該器械臨床使用中獲得的經(jīng)驗(yàn)，并采取所有必要的糾正措施。此外，IVDR還明確了該條款不適用于以工業(yè)規(guī)模制造的器械，對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制試劑產(chǎn)品的生產(chǎn)規(guī)模進(jìn)行了限制。
3、美國(guó)相關(guān)監(jiān)管政策沿革
美國(guó)醫(yī)療器械監(jiān)管體系建立的歷史較長(zhǎng)，法規(guī)系統(tǒng)較為完善。美國(guó)聯(lián)邦政府衛(wèi)生和公眾服務(wù)部(Department of Health and Human Services，HHS)是負(fù)責(zé)維護(hù)公眾健康提供醫(yī)療服務(wù)的政府機(jī)構(gòu)，IVD的監(jiān)管由其兩個(gè)獨(dú)立的下屬機(jī)構(gòu)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)和醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心(Centers for Medicare and Medicaid Services，CMS)分別從產(chǎn)品管理和使用管理兩個(gè)角度共同承擔(dān)。
3.1 FDA關(guān)于IVD的定義和監(jiān)管
1976年，美國(guó)國(guó)會(huì)通過(guò)了《醫(yī)療器械修正案》(Medical Device Amendments)，修訂了《聯(lián)邦食品藥品化妝品法案》[7](Federal Food,Drug,and Cosmetic Act，F(xiàn)D&C Act)，創(chuàng)建一個(gè)管理醫(yī)療器械的綜合系統(tǒng)，重新定義的醫(yī)療器械范圍包含了IVD。FD&C Act并未對(duì)IVD有明確定義，F(xiàn)DA在其制定的聯(lián)邦法規(guī)21CFR809[8]中規(guī)定“體外診斷產(chǎn)品是那些旨在診斷疾病或其他狀況(包括確定健康狀況)以治療、減輕、處理或預(yù)防疾病或其后遺癥的試劑、儀器和系統(tǒng)。此類產(chǎn)品旨在用于收集、制備和檢查從人體獲取的樣本”。FDA關(guān)于IVD的分類管理與其他醫(yī)療器械一樣，根據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)程度由低到高，分別按照Ⅰ類、Ⅱ類、Ⅲ類醫(yī)療器械管理。
3.1.1 FDA關(guān)于IVD監(jiān)管的基本要求
根據(jù)FD&C Act，F(xiàn)DA通過(guò)上市前許可或批準(zhǔn)過(guò)程確保產(chǎn)品分析性能有效性和臨床有效性。FDA監(jiān)管內(nèi)容主要包括產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分類、注冊(cè)、上市、生產(chǎn)制造、不良事件報(bào)告以及產(chǎn)品標(biāo)識(shí)標(biāo)簽、產(chǎn)品運(yùn)輸?shù)?。風(fēng)險(xiǎn)分類是基礎(chǔ)，監(jiān)管方式包括一般控制(general control)、特殊控制(special control)和上市前審批(premarket approval)。
3.1.2 FDA關(guān)于實(shí)驗(yàn)室開發(fā)試劑的監(jiān)管
實(shí)驗(yàn)室開發(fā)試劑(Laboratory Developed Tests，LDT)的概念來(lái)源于美國(guó)監(jiān)管政策。在早期曾表述為自制或內(nèi)部器械(in-house devices)。
在FDA關(guān)于LDT的監(jiān)管政策相關(guān)文件[9-10]中，IVD的定義不僅適用于由傳統(tǒng)制造商制造的IVD，同樣也適用于由實(shí)驗(yàn)室制造的IVD，即LDT產(chǎn)品。因此，LDT產(chǎn)品符合FDA關(guān)于IVD的定義。此處的IVD可以理解為廣義的IVD概念。
3.1.2.1 早期LDT的特征和監(jiān)管模式
早在1976年修訂FD&C Act時(shí)，F(xiàn)DA已注意到LDT的存在，當(dāng)時(shí)技術(shù)條件下的LDT產(chǎn)品相對(duì)簡(jiǎn)單，風(fēng)險(xiǎn)較低，其特征可以歸納為：①大多由當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室小批量生產(chǎn)；②與成熟的標(biāo)準(zhǔn)診斷試劑類似，用于罕見病診斷，或滿足局部地區(qū)患者群體需求等；③依賴于實(shí)驗(yàn)室人員手動(dòng)操作使用；④通常由負(fù)責(zé)患者的單一機(jī)構(gòu)內(nèi)的醫(yī)師或病理學(xué)者使用并解讀其結(jié)果；⑤使用已合法上市銷售的具有臨床用途的IVD組分制造。
基于當(dāng)時(shí)LDT低風(fēng)險(xiǎn)的特征，F(xiàn)DA一直以“自由裁量權(quán)”的方式豁免了這類產(chǎn)品的相關(guān)要求[9-10]，這就意味著，F(xiàn)DA給予LDT一定的自由生長(zhǎng)空間。
3.1.2.2 現(xiàn)代LDT的定義、特征和潛在風(fēng)險(xiǎn)
隨著技術(shù)、市場(chǎng)營(yíng)銷和商業(yè)模式的演變，LDT的內(nèi)容發(fā)生了巨大的發(fā)展和變化。FDA意識(shí)到僅采取“自由裁量權(quán)”的監(jiān)管方式已不能適應(yīng)現(xiàn)代LDT的監(jiān)管，存在較大風(fēng)險(xiǎn)。因此，F(xiàn)DA于2014年發(fā)布了監(jiān)管LDT的指南草案《實(shí)驗(yàn)室開發(fā)試劑監(jiān)管框架》(Framework for Regulatory Oversight of Laboratory Developed Tests，以下簡(jiǎn)稱《監(jiān)管框架》)[9]和《FDA關(guān)于實(shí)驗(yàn)室開發(fā)試劑通告和醫(yī)療器械報(bào)告的要求》(FDA Notification and Medical Device Reporting for Laboratory Developed Tests)[10]，提出了一系列監(jiān)管措施構(gòu)想。
在《監(jiān)管框架》中，新技術(shù)下的LDT被稱為“現(xiàn)代LDT”，其定義是“為預(yù)期在單一臨床實(shí)驗(yàn)室使用而設(shè)計(jì)、制造的一種IVD產(chǎn)品”。區(qū)別于傳統(tǒng)LDT，現(xiàn)代LDT的主要特征為：①使用非合法上市臨床用途組件(組分)制造；②提供范圍超出局部地區(qū)群體，生產(chǎn)量增大；③廣泛用于常見疾病篩查，而非僅限于罕見疾病篩查診斷；④用于指導(dǎo)關(guān)鍵的治療決策(例如，預(yù)測(cè)藥物反應(yīng))；⑤高度復(fù)雜化(例如，結(jié)果解釋自動(dòng)化、多信號(hào)器械、使用非透明算法以及通過(guò)復(fù)雜軟件生成結(jié)果)。
在《監(jiān)管框架》中，F(xiàn)DA意識(shí)到對(duì)新技術(shù)下的現(xiàn)代LDT僅采取“自由裁量權(quán)”豁免的監(jiān)管方式或許存在較大潛在風(fēng)險(xiǎn)，主要表現(xiàn)在：①LDT產(chǎn)品在臨床使用前未經(jīng)安全有效性評(píng)估，不能保證臨床使用的安全有效性，而CMS僅從實(shí)驗(yàn)室監(jiān)管角度，在實(shí)驗(yàn)室定期審查時(shí)對(duì)產(chǎn)品的分析有效性進(jìn)行確認(rèn)，此時(shí)產(chǎn)品已投入使用；②未要求進(jìn)行不良事件登記報(bào)告，這使監(jiān)管機(jī)構(gòu)很難監(jiān)測(cè)到不準(zhǔn)確、無(wú)效、不安全的器械；③未要求不安全器械退市；④未評(píng)估LDT產(chǎn)品的制造質(zhì)量，這是醫(yī)療器械監(jiān)管的關(guān)鍵點(diǎn)；⑤未有效保障相關(guān)患者及臨床醫(yī)師的知情權(quán)；⑥未要求取得參加LDT臨床研究患者的知情同意，也未要求建立進(jìn)行此類研究的程序。
FDA意識(shí)到基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)管方法對(duì)于保護(hù)患者的安全是適當(dāng)和必要的，針對(duì)不同類別LDT執(zhí)行全面監(jiān)管框架將有助于保護(hù)LDT制造商和患者的權(quán)益。
3.1.2.3 擬議中的LDT監(jiān)管措施
基于現(xiàn)代LDT產(chǎn)品的復(fù)雜性和使用變化，以及相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的增加，F(xiàn)DA認(rèn)識(shí)到目前豁免所有LDT監(jiān)管要求的思路已經(jīng)不再適應(yīng)行業(yè)現(xiàn)狀，F(xiàn)DA尤其關(guān)注對(duì)LDT產(chǎn)品臨床有效性證據(jù)缺少獨(dú)立審查的情況。
產(chǎn)品臨床有效性是診斷產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)其測(cè)量和檢測(cè)臨床狀況等預(yù)期用途的能力，而LDT產(chǎn)品未根據(jù)臨床法規(guī)進(jìn)行評(píng)估，未經(jīng)適當(dāng)臨床驗(yàn)證就用于關(guān)鍵臨床決策，可能使患者面臨錯(cuò)誤診斷，給診斷治療帶來(lái)較大的潛在風(fēng)險(xiǎn)。因此，《監(jiān)管框架》對(duì)加強(qiáng)LDT監(jiān)管措施提出了如下建議：①按照IVD分類原則和產(chǎn)品的預(yù)期用途、技術(shù)特征以及一旦失效時(shí)對(duì)患者的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)LDT產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分類，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)LDT產(chǎn)品加強(qiáng)監(jiān)管；②以下LDT可以繼續(xù)豁免相關(guān)要求：低風(fēng)險(xiǎn)LDT(I類器械)、罕見病用途及傳統(tǒng)的LDT；僅用于法醫(yī)或執(zhí)法目的的LDT；某些用于移植、在具有高復(fù)雜度組織相容性實(shí)驗(yàn)室使用的LDT。其余LDT產(chǎn)品應(yīng)根據(jù)其風(fēng)險(xiǎn)，逐步實(shí)行適用的上市前要求；③LDT制造者應(yīng)向FDA報(bào)告其注冊(cè)情況和產(chǎn)品清單；④實(shí)行醫(yī)療器械制造商必須實(shí)施的最低質(zhì)量體系要求，以確保生產(chǎn)的器械安全有效；⑤實(shí)驗(yàn)室應(yīng)實(shí)行醫(yī)療器械報(bào)告(MDR)制度，以發(fā)現(xiàn)不良事件并及時(shí)糾正。
2014年兩個(gè)文件發(fā)布后，實(shí)驗(yàn)室、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、患者、傳統(tǒng)體外診斷試劑制造商、政府機(jī)構(gòu)和國(guó)會(huì)之間開展了廣泛的評(píng)論和討論，最終FDA收到300多條相關(guān)意見，并在此基礎(chǔ)上多次組織研討?；贚DT產(chǎn)品的特殊性，各方對(duì)于如何開展LDT監(jiān)管活動(dòng)存在分歧。作為指南制定工作的階段性總結(jié)，以及進(jìn)一步研究討論的基礎(chǔ)，2017年FDA在其官網(wǎng)發(fā)布了《實(shí)驗(yàn)室開發(fā)試劑討論文件》(Discussion Paper on Laboratory Developed Tests，以下簡(jiǎn)稱《討論文件》)[11]。FDA承認(rèn)，在如何平衡創(chuàng)新與保護(hù)患者利益這一核心問(wèn)題上，并沒有找到使各利益相關(guān)方都滿意的答案。
為進(jìn)一步探討完善LDT監(jiān)管，LDT《討論文件》在總結(jié)各方面意見的基礎(chǔ)上，再次提出了更進(jìn)一步的監(jiān)管框架思路，主要包括以下內(nèi)容：①發(fā)揮現(xiàn)有聯(lián)邦機(jī)構(gòu)的技術(shù)優(yōu)勢(shì)，建立FDA與CMS共同監(jiān)管、互補(bǔ)配合的監(jiān)管體系。FDA基于產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)的上市前分析性能評(píng)估和臨床有效性研究是保障LDT安全有效的基礎(chǔ)，也符合最小負(fù)擔(dān)原則，而反對(duì)FDA監(jiān)管的聲音則認(rèn)為這種評(píng)估會(huì)阻礙創(chuàng)新、增加成本、降低患者可及性；②區(qū)別對(duì)待正在使用的LDTs和尚未使用的LDT；③以風(fēng)險(xiǎn)分類為基礎(chǔ)，實(shí)施基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)管措施，并根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分類分期逐步實(shí)施監(jiān)管，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)LDT產(chǎn)品進(jìn)行獨(dú)立的上市前審評(píng)；④引入FDA質(zhì)量管理體系；⑤為了鼓勵(lì)創(chuàng)新，準(zhǔn)許在FDA或第三方審查期間繼續(xù)提供測(cè)試；⑥開展不良事件報(bào)告等上市后監(jiān)管活動(dòng)；⑦公開正在進(jìn)行LDTs測(cè)試的產(chǎn)品性能信息，提高產(chǎn)品信息透明度，保障患者和臨床醫(yī)師(測(cè)試結(jié)果使用者)的知情權(quán)。
3.2 CMS的臨床實(shí)驗(yàn)室改進(jìn)修正案
作為政府的實(shí)驗(yàn)室管理機(jī)構(gòu)，CMS依據(jù)《臨床實(shí)驗(yàn)室改進(jìn)修正案》（Clinical Laboratory Improvement Amendments，CLIA）[12]管理美國(guó)所有臨床檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室(以下簡(jiǎn)稱實(shí)驗(yàn)室)的臨床檢驗(yàn)活動(dòng)，目前覆蓋大約260 000個(gè)實(shí)驗(yàn)室實(shí)體。CLIA首次發(fā)布于1967年，并于1988年進(jìn)行了較大修訂，即至今通稱的CLIA88。CLIA88的基本思路是通過(guò)對(duì)臨床檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行認(rèn)證來(lái)確保高質(zhì)量的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)活動(dòng)。所有實(shí)驗(yàn)室都必須經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)恼J(rèn)證，才能納入CMS的醫(yī)保和醫(yī)療救助支付范圍。
為保障CLIA認(rèn)證計(jì)劃的落實(shí)，CMS制定了聯(lián)邦法規(guī)《實(shí)驗(yàn)室要求》(42CFR493 Laboratory Requirements，以下簡(jiǎn)稱42CFR493)[13]，明確了實(shí)驗(yàn)室獲得CLIA認(rèn)證的具體條件和要求。該法規(guī)第493.1253節(jié)“標(biāo)準(zhǔn)：建立和驗(yàn)證性能規(guī)格”中，明確了實(shí)驗(yàn)室使用IVD進(jìn)行臨床檢測(cè)之前需要建立和驗(yàn)證相應(yīng)的性能規(guī)范(performance specification)，并將實(shí)驗(yàn)室用的IVD從其監(jiān)管角度劃分為兩種類型，分別為：①經(jīng)FDA批準(zhǔn)或認(rèn)可，且未經(jīng)變更的檢測(cè)項(xiàng)目；②雖經(jīng)FDA批準(zhǔn)或認(rèn)可，但對(duì)FDA批準(zhǔn)或認(rèn)可的內(nèi)容進(jìn)行了變更，或未經(jīng)FDA批準(zhǔn)或認(rèn)可(如LDT)的檢測(cè)項(xiàng)目，制造商不能提供其性能說(shuō)明。如屬于情形①，需要對(duì)性能規(guī)范進(jìn)行驗(yàn)證(verification)，所需驗(yàn)證的性能特征相對(duì)簡(jiǎn)單(主要有準(zhǔn)確度、精密度、報(bào)告范圍)；如屬于情形②，則需要建立性能規(guī)范，包括正確度、精密度、分析靈敏度、分析特異性、報(bào)告范圍、參考范圍及其他性能參數(shù)等。這些要求基本上都局限于對(duì)IVD產(chǎn)品的分析性能驗(yàn)證，即確定實(shí)驗(yàn)室在使用IVD產(chǎn)品對(duì)患者樣本進(jìn)行測(cè)試時(shí)是否可以正確地找到目標(biāo)分析物，這并未包括檢測(cè)項(xiàng)目臨床有效性評(píng)估。
CMS依據(jù)以上法規(guī)對(duì)包括LDT在內(nèi)的IVD產(chǎn)品在臨床實(shí)驗(yàn)室的使用環(huán)節(jié)實(shí)行監(jiān)管，保證實(shí)驗(yàn)室使用IVD獲得的測(cè)試結(jié)果正確可靠。其主要檢查對(duì)象為臨床實(shí)驗(yàn)室的相關(guān)程序和記錄，其中包括IVD產(chǎn)品性能規(guī)范的建立、驗(yàn)證資料，但通常是在兩年一次的常規(guī)CLIA調(diào)查時(shí)作為一個(gè)檢查項(xiàng)目，此時(shí)這些產(chǎn)品一般已經(jīng)使用了一段時(shí)間。而且，常規(guī)的CLIA調(diào)查并不包括對(duì)臨床驗(yàn)證方面(即驗(yàn)證使用該產(chǎn)品能否準(zhǔn)確識(shí)別、測(cè)量或預(yù)測(cè)患者是否存在臨床狀況或其易感性)的審查。
4、分析與討論
綜上，長(zhǎng)期以來(lái)世界各主要經(jīng)濟(jì)體的醫(yī)療器械監(jiān)管部門在制定其IVD-MD監(jiān)管政策時(shí)都充分意識(shí)到醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制試劑這種產(chǎn)品模式和臨床使用模式的存在，并逐步納入其IVD-MD的監(jiān)管范圍。雖然各國(guó)家或地區(qū)對(duì)這類產(chǎn)品所用的名稱、定義范圍及監(jiān)管政策、監(jiān)管歷史有所不同，但如何在鼓勵(lì)創(chuàng)新的同時(shí)，進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)新技術(shù)下的現(xiàn)代LDT的有效監(jiān)管，如何平衡創(chuàng)新與監(jiān)管，是各國(guó)監(jiān)管部門都尚未完全解決的難題，仍在探索中前行。
我國(guó)新修訂的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》提出醫(yī)療器械監(jiān)督管理應(yīng)遵循風(fēng)險(xiǎn)管理、全程管控、科學(xué)監(jiān)管、社會(huì)共治的基本原則，將鼓勵(lì)醫(yī)療器械創(chuàng)新納入發(fā)展重點(diǎn)，支持創(chuàng)新醫(yī)療器械臨床推廣和使用，推動(dòng)醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。新《條例》重申醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制試劑監(jiān)管理念，將成為我國(guó)體外診斷領(lǐng)域產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展的良好契機(jī)。
歐盟新法規(guī)IVDR將醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制試劑產(chǎn)品納入到其監(jiān)管范圍中，且有條件豁免了該類產(chǎn)品基本安全性和有效性之外的相關(guān)要求。在美國(guó)，基于對(duì)LDT產(chǎn)品日趨復(fù)雜化、風(fēng)險(xiǎn)日益升高的基本認(rèn)識(shí)，F(xiàn)DA積極組織各方探索科學(xué)合理的監(jiān)管措施，但由于該類產(chǎn)品的復(fù)雜性及特殊性，各利益相關(guān)方意見分歧較大，至今仍未能形成一致的監(jiān)管思路。目前FDA對(duì)該類產(chǎn)品的監(jiān)管仍然維持原狀，即以自由裁量權(quán)的形式豁免對(duì)該類產(chǎn)品的相關(guān)監(jiān)管要求。
回顧歷史，借鑒國(guó)際監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)，制定我國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制試劑監(jiān)管細(xì)則時(shí)應(yīng)考慮以下內(nèi)容。第一，落實(shí)新《條例》第五十三條要求，國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門與國(guó)務(wù)院衛(wèi)生主管部門依職責(zé)共同開展醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制試劑的監(jiān)管工作，建立聯(lián)動(dòng)機(jī)制。這一優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、相互配合的基本思路可以充分發(fā)揮各部門的技術(shù)優(yōu)勢(shì)。第二，明確界定我國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制試劑的定義范圍和監(jiān)管范圍，在此基礎(chǔ)上，基于風(fēng)險(xiǎn)分類，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品采取必要的管控措施，對(duì)中低風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品適當(dāng)放寬管控。第三，鑒于新技術(shù)下的醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制試劑呈現(xiàn)高新技術(shù)融合的特點(diǎn)，應(yīng)建立適當(dāng)?shù)漠a(chǎn)品生產(chǎn)體系管理制度。第四，鑒于此類產(chǎn)品未經(jīng)完整的安全有效性評(píng)估、分析性能和臨床性能評(píng)估，應(yīng)建立完善及時(shí)的不良事件報(bào)告制度、評(píng)估與溯源制度以及產(chǎn)品退市制度。第五，應(yīng)對(duì)使用醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制試劑的臨床檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室開展評(píng)估和認(rèn)證，在符合條件的實(shí)驗(yàn)室開展此類檢驗(yàn)工作。第六，實(shí)驗(yàn)室應(yīng)公開此類測(cè)試的產(chǎn)品信息和使用信息，提高透明度，保障患者和臨床醫(yī)師(測(cè)試結(jié)果使用者)的知情權(quán)。
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