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制藥公司的專(zhuān)家團(tuán)隊(duì)一直熱衷于研究連續(xù)生產(chǎn)：這項(xiàng)技術(shù)的哪些方面已經(jīng)成熟？又有哪些方面還存在問(wèn)題呢？制藥行業(yè)正在面臨著生產(chǎn)模式的轉(zhuǎn)變，連續(xù)生產(chǎn)已逐漸成為未來(lái)生產(chǎn)的新模式。由Vertex制藥公司連續(xù)生產(chǎn)的復(fù)方藥Orkambi自2015年首次獲批以來(lái)，經(jīng)歷了許多階段。距離連續(xù)生產(chǎn)取得成功還為時(shí)尚早。

石油、天然氣、化工——在這些行業(yè)中，連續(xù)生產(chǎn)已應(yīng)用了數(shù)十年之久，生產(chǎn)力也得到了空前釋放。在原材料價(jià)格上漲和亞洲市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈的大環(huán)境下，產(chǎn)量和效率決定著企業(yè)是否能夠生存下去。因此，即使是它們看似不起眼的小幅增長(zhǎng)也尤為重要。相比之下，制藥行業(yè)長(zhǎng)期以來(lái)面臨的問(wèn)題是產(chǎn)量相對(duì)較低，但利潤(rùn)卻很高。

制藥行業(yè)一直在是否使用連續(xù)生產(chǎn)這個(gè)問(wèn)題上猶豫不決。技術(shù)尚不成熟、存在監(jiān)管障礙、缺乏驗(yàn)證過(guò)程以及無(wú)法像批次生產(chǎn)那樣確保產(chǎn)品的可追溯性，這些都是需要考慮的問(wèn)題。

制藥行業(yè)的發(fā)展趨勢(shì)正在逐漸發(fā)生轉(zhuǎn)變，在生產(chǎn)經(jīng)濟(jì)性的推動(dòng)下，制藥行業(yè)將不得不采用更加經(jīng)濟(jì)的生產(chǎn)方式進(jìn)行藥品生產(chǎn)。根據(jù)Pro Generika行業(yè)協(xié)會(huì)的說(shuō)法，2015年全球使用的藥物中，仿制藥占比77%，并呈逐年上升之勢(shì)。這是因?yàn)榕c原研藥相比，仿制藥的價(jià)格更低。但這是在降低頭部藥企利潤(rùn)的前提下出現(xiàn)的，因?yàn)樗麄円褵o(wú)法再提高藥價(jià)。

此時(shí)，連續(xù)生產(chǎn)的優(yōu)勢(shì)便得到了充分體現(xiàn)。格拉特(Glatt)公司的核心技術(shù)商務(wù)拓展部專(zhuān)家Andreas Gottschalk解釋說(shuō)道：“以投入更少的材料換取更快的研發(fā)工藝流程，是Glatt目前能夠做到的。這意味著制藥企業(yè)可以真正地做到節(jié)省成本，尤其是在活性藥物成分（API）緊缺的早期階段。” 

德國(guó)Boerhringer-Ingelheim公司固體劑型藥物的后期研發(fā)負(fù)責(zé)人Martin Maus強(qiáng)調(diào)：“借助于1∶1遷移，可以更快、更高效地將藥品原料轉(zhuǎn)移到啟動(dòng)站點(diǎn)。”這一優(yōu)勢(shì)在該公司位于英格海姆和比伯拉赫工廠的連續(xù)生產(chǎn)設(shè)備上得到了體現(xiàn)。新的工藝流程所配備的設(shè)備更小也更緊湊，從而節(jié)省了生產(chǎn)介質(zhì)，例如，用于制備溶液的空氣儲(chǔ)罐，每單位生產(chǎn)面積的產(chǎn)量會(huì)增加。 

Part1  踏平障礙

無(wú)論是干法制粒、濕法制粒還是直接壓片，都可在連續(xù)生產(chǎn)設(shè)備和系統(tǒng)中得到應(yīng)用。但多年以來(lái)，制藥機(jī)械設(shè)備制造商Gea、Glatt、Bohle和Bosch仍處于起步階段。2015年，Vertex公司旗下的復(fù)方藥品Orkambi獲得了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，成為了第一個(gè)使用連續(xù)濕法制粒生產(chǎn)的藥物。自此，制藥行業(yè)發(fā)現(xiàn)FDA并沒(méi)有墨守成規(guī)，而是在推廣新技術(shù)。在這一成功案例的鼓舞下，越來(lái)越多的制藥公司開(kāi)始走出“舒適圈”。2017年，LLY公司的Verzenio獲得了FDA批準(zhǔn)。這是使用連續(xù)直接壓片生產(chǎn)的第二種藥物。

Janssen Pharmaceutica在比爾斯的新連續(xù)生產(chǎn)系統(tǒng)獲得了國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)(ISPE)年度設(shè)備獎(jiǎng)

Part2 一級(jí)標(biāo)技術(shù)在于推動(dòng)，而并非達(dá)成目的

早在2016年，用于治療HIV的藥物Prezista便獲得了美國(guó)審批部門(mén)的批準(zhǔn)。制造商Janssen Pharmaceutica公司是第一家將批次生產(chǎn)轉(zhuǎn)換為連續(xù)直接壓片生產(chǎn)的公司。Janssen Pharmaceutica旗下的Advanced Technology有限公司的副總裁Mauricio Futran曾經(jīng)宣布過(guò)一項(xiàng)戰(zhàn)略決策：在8年內(nèi)實(shí)現(xiàn)連續(xù)生產(chǎn)。截至目前，該公司已建有兩個(gè)完備的連續(xù)生產(chǎn)系統(tǒng)車(chē)間，其中一個(gè)位于安特衛(wèi)普附近的比爾斯。

“一段時(shí)間以來(lái)，大家一直在位于英格海姆的工廠致力于研究連續(xù)生產(chǎn)，以務(wù)實(shí)的態(tài)度求索，而沒(méi)有進(jìn)行大肆宣傳。”Martin Maus強(qiáng)調(diào)，“連續(xù)生產(chǎn)對(duì)于Boerhringer-Ingelheim公司而言，并非出于達(dá)成不間斷工作的目的在進(jìn)行，而是為了給產(chǎn)品帶來(lái)真正的好處。”目前，在化學(xué)和藥物研發(fā)領(lǐng)域中，雖然只是采用了部分連續(xù)生產(chǎn)的方式進(jìn)行試驗(yàn)，但這些試驗(yàn)的試驗(yàn)品都有經(jīng)典化學(xué)定義的有效藥物成分。有專(zhuān)家稱(chēng)，GlaxoSmithKline公司也有試點(diǎn)設(shè)備。位于彭茨伯格的Roche和Bayer也正在積極研發(fā)連續(xù)發(fā)酵和下游工藝，相關(guān)負(fù)責(zé)人在2019年Concept Heidelberg公司的制藥大會(huì)上分別介紹了其成果。德國(guó)最著名的連續(xù)生產(chǎn)工廠位于弗萊堡，隸屬于Pfizer公司。該工廠于2017年啟用，并設(shè)有大型火車(chē)站，其核心技術(shù)是內(nèi)部研發(fā)的連續(xù)混合技術(shù)（CMT）。2018年，該公司憑借弗萊堡工廠的PCMM（門(mén)戶(hù)、連續(xù)、微型、模塊化）系統(tǒng)再進(jìn)一步完善了價(jià)值鏈，生產(chǎn)出了完整的藥片。Pfizer公司與GlaxoSmithKline、Gea和G-CON共同研發(fā)的項(xiàng)目還包括包裝單元，這些包裝單元可安裝在可運(yùn)輸?shù)募b箱中，能夠迅速轉(zhuǎn)移至世界任何地方并開(kāi)始快速生產(chǎn)。 

2020年秋，制藥設(shè)備制造商Bohle公司在報(bào)道中提到，一家德國(guó)仿制藥制造商在完成了一個(gè)為期11個(gè)月的項(xiàng)目以后，在2020年10月中旬成功驗(yàn)收了Qbcon WG的連續(xù)濕法制粒機(jī)和干燥機(jī)(FAT)，其產(chǎn)能為25?kg/h。

Part3 從藥物有效成分到成品藥物

由Novartis公司的Markus Krumme領(lǐng)導(dǎo)的專(zhuān)家團(tuán)隊(duì)正在砥礪前行。他們認(rèn)識(shí)到，只有實(shí)現(xiàn)從藥物有效成分到成品藥物的連續(xù)生產(chǎn)才能創(chuàng)造出真正的附加值。自2007年以來(lái)，該團(tuán)隊(duì)一直與麻省理工學(xué)院合作開(kāi)發(fā)“端到端”流程。該流程整合了API生產(chǎn)并且能夠連續(xù)進(jìn)行，沒(méi)有采用常見(jiàn)的將API干燥成有效成分粉末的中間步驟。近幾年，一座連續(xù)生產(chǎn)工廠在巴塞爾的諾華園區(qū)42號(hào)樓巍然而立。該工廠于2017年夏天獲得了瑞士審批部門(mén)Swissmedic頒發(fā)的生產(chǎn)許可，開(kāi)始生產(chǎn)實(shí)驗(yàn)性糖尿病藥物L(fēng)IK006。目前，LIK006已進(jìn)入臨床研究階段。

AstraZeneca公司的目標(biāo)與Novartis公司殊途同歸，同樣是實(shí)現(xiàn)從藥物有效成分到成品藥物的連續(xù)生產(chǎn)。

Part4 什么已經(jīng)實(shí)現(xiàn)？什么尚未成功？

公司之間喜歡交流成功的訊息，對(duì)于失敗卻閉口不言。人們通常只會(huì)在一個(gè)小圈子里談?wù)摯煺邸latt專(zhuān)家Andreas Gottschalk解釋說(shuō)：“連續(xù)生產(chǎn)還不是一項(xiàng)成熟的技術(shù)。制藥公司大都處于積累經(jīng)驗(yàn)，摸索工藝流程的階段。”自2015年德國(guó)阿赫瑪展會(huì)舉辦至今，來(lái)自瑞士賓岑的設(shè)備制造商憑借Modcos系統(tǒng)邁入了連續(xù)生產(chǎn)市場(chǎng)，Glatt認(rèn)為他們走出的這一步是成功的。市場(chǎng)營(yíng)銷(xiāo)負(fù)責(zé)人Axel Friese談到了正在使用Modcos系統(tǒng)的知名制藥公司。當(dāng)然，這些公司的名字在行業(yè)中是保密的。一家不愿透露名字的中國(guó)公司于2020年購(gòu)買(mǎi)了一套多功能系統(tǒng)——產(chǎn)能為每小時(shí)10～30kg/h，能夠生產(chǎn)3種不同配方的藥物。Glatt僅透露了該公司使用到的兩種技術(shù)，即濕法制粒和粉末直接壓片。

Glatt的Modcos生產(chǎn)線的產(chǎn)能為4～15?kg/h

Andreas Gottschalk在報(bào)告里稱(chēng)，能夠用于投產(chǎn)的FAT已于2020年10月中旬順利完成驗(yàn)收，他自豪地說(shuō)道：“系統(tǒng)正在運(yùn)行。”碩果來(lái)之不易，在新系統(tǒng)投入運(yùn)行和進(jìn)行首批銷(xiāo)售之前，還有許多障礙需要克服。每一種藥物有效成分都是獨(dú)一無(wú)二的，自動(dòng)化技術(shù)、測(cè)量技術(shù)和組件之間也必須進(jìn)行磨合調(diào)試，就好比樂(lè)隊(duì)正式上臺(tái)前的排練。Glatt的專(zhuān)家說(shuō)道：“工藝過(guò)程的平穩(wěn)運(yùn)行需要時(shí)間。”能夠連續(xù)進(jìn)行數(shù)月的生產(chǎn)活動(dòng)，然后進(jìn)入調(diào)整周，這是制藥行業(yè)企業(yè)家們的期待，他們只希望與石油和化學(xué)原料領(lǐng)域的生產(chǎn)能力保持一致。Andreas Gottschalk解釋說(shuō)道：“連續(xù)生產(chǎn)的時(shí)間通常為3～4天，之后會(huì)對(duì)生產(chǎn)線進(jìn)行為期一周的清洗操作，以便為更換產(chǎn)品做好準(zhǔn)備。”

Part5 與批次生產(chǎn)相結(jié)合

長(zhǎng)期以來(lái)，大家一直都在討論如何確保連續(xù)生產(chǎn)的可追溯性。食品藥品監(jiān)督管理局對(duì)此只給出了一些提示，讓制造商從產(chǎn)品、各個(gè)批次大小和批次說(shuō)明這幾個(gè)方面進(jìn)行考慮。在批次生產(chǎn)中，批號(hào)主導(dǎo)著這一切。然而，在連續(xù)生產(chǎn)中沒(méi)有結(jié)束的子過(guò)程，因此停產(chǎn)就只有一種可能，那就是在完成整批藥物的生產(chǎn)之后。Martin Maus解釋說(shuō)道：“Boerhringer-Ingelheim目前通過(guò)使用“bin to bin”方法，成功避開(kāi)了完全連續(xù)生產(chǎn)這一挑戰(zhàn)。”目前，最適合產(chǎn)品生產(chǎn)的工藝步驟是連續(xù)進(jìn)行的，除此之外的其他步驟則以經(jīng)典的批次生產(chǎn)方式進(jìn)行。在Boerhringer-Ingelheim公司，這種生產(chǎn)理念被稱(chēng)之為“融入了批次生產(chǎn)的連續(xù)生產(chǎn)過(guò)程”。

最初與新技術(shù)相關(guān)的宏偉設(shè)想，即通過(guò)集成PAT技術(shù)實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)發(fā)布，還尚未實(shí)現(xiàn)。Andreas Gottschalk解釋說(shuō)道：“目前，傳統(tǒng)的審批過(guò)程仍然占據(jù)主導(dǎo)地位。”因此，從傳統(tǒng)的批次生產(chǎn)到連續(xù)生產(chǎn)，制藥公司還有很長(zhǎng)的路要走。但是，從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，行業(yè)專(zhuān)家們對(duì)此持樂(lè)觀的態(tài)度。業(yè)界對(duì)連續(xù)生產(chǎn)的接受度正在提高。一旦“早期使用者”成功實(shí)施了藥品的連續(xù)生產(chǎn)，那么這項(xiàng)技術(shù)在未來(lái)將會(huì)被業(yè)內(nèi)人士更為廣泛地接受。