一、介紹
粘沖是指壓片過(guò)程中粉末粘附在沖頭表面的現(xiàn)象。粘沖按類型分可分為成膜（filming）、粘沖（sticking）、粘連（picking）。成膜指僅有一層物料粘附在沖頭的表面，通常不導(dǎo)致片劑有明顯缺陷，但是會(huì)導(dǎo)致片劑表面暗淡無(wú)光。粘沖是指由多層物料粘附在沖頭表面，可能導(dǎo)致片劑表面有明顯不平整和缺陷。粘連通常特指藥粉卡在刻字沖或壓紋沖的花樣內(nèi)部。以下討論的粘沖包括成膜、狹義的粘沖以及粘連。
粘沖與物料性質(zhì)、工藝參數(shù)、設(shè)備型號(hào)、環(huán)境溫濕度等息息相關(guān)，因此粘沖可能發(fā)生在藥物研發(fā)的很多階段，如原料合成或結(jié)晶工藝變化導(dǎo)致的粉末性質(zhì)改變、制劑工藝的變更、批量放大、生產(chǎn)場(chǎng)地的轉(zhuǎn)移等。粘沖可能導(dǎo)致片劑缺陷、生產(chǎn)停止、產(chǎn)量損失等。
二、粘沖原因
一般來(lái)說(shuō)，粘沖主要是由于API黏附在沖頭表面，而非輔料。從本質(zhì)上看，粘沖是否發(fā)生是沖頭-API，API-API以及API-輔料之間作用相互競(jìng)爭(zhēng)的結(jié)果。當(dāng)API與沖頭之間的相互作用大于顆粒之間的相互作用時(shí)，粘沖便會(huì)發(fā)生。粘沖原因可從沖模、原料和處方、工藝參數(shù)以及環(huán)境等角度考慮：
1.工程因素：
沖頭凹陷的曲率：沖頭太凹可能會(huì)導(dǎo)致片劑硬度不均一，片劑中心可能較軟，增加粘沖或頂裂的可能性。
刻字或壓紋：一般來(lái)說(shuō)，刻字或壓紋會(huì)顯著增加粘沖的風(fēng)險(xiǎn)。為了減輕粘沖風(fēng)險(xiǎn)，可以將閉環(huán)的圖案盡可能地做大，如字母“A”“B”中閉環(huán)區(qū)域。同時(shí)也可以避免有尖銳的轉(zhuǎn)彎，如字母“W”“Y”。
沖頭鍍層：沖頭表面的鍍層可能會(huì)影響粘沖，有許多模具供應(yīng)商提供特定的沖頭解決方案。但總體上說(shuō)依靠鍍層解決粘沖問(wèn)題絕非首選，而更應(yīng)從原料、處方、工藝等角度考慮。
另外，沖頭表面的粗糙度也會(huì)影響粘沖，但光滑或粗糙與是否容易粘沖無(wú)必然聯(lián)系，Yoshiko Takeuchi等發(fā)現(xiàn)對(duì)乙酰氨基酚更容易在光滑的沖頭表面粘沖，而布洛芬則更易黏附在粗糙沖頭表面。
壓片速度和壓片停留時(shí)間：兩者能通過(guò)改變API-API,API-輔料，API-沖頭之間相互作用的相對(duì)強(qiáng)弱，從而影響粘沖。
2．原料、處方、工藝：
API性質(zhì)
粘沖發(fā)生的根本原因在于藥物與沖頭金屬之間的相互作用大于藥物顆粒之間的內(nèi)聚力，因此藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)起著決定性作用，若藥物的某些官能團(tuán)或極性表面與沖頭有更強(qiáng)的相互作用，則會(huì)增加粘沖的風(fēng)險(xiǎn)。相應(yīng)地，藥物分子不同的固體形式（無(wú)定形/多晶型）以及晶體形狀均會(huì)影響基團(tuán)暴露的比例，從而影響粘沖。例如，同種晶型的甲芬那酸針狀和塊狀晶體，針狀晶體的粘沖風(fēng)險(xiǎn)更高，其原因在于其針狀晶體有更大的表面極性，與沖頭金屬之間的相互作用更大。
API的粒徑也會(huì)影響粘沖，一般來(lái)說(shuō)，粒徑越小，比表面積越大，與沖頭的接觸面積越大，粘沖風(fēng)險(xiǎn)越高。在處理粘沖問(wèn)題時(shí)，在不影響溶出的情況下，應(yīng)使用能夠接受的最大粒徑的API。
此外，API的熔點(diǎn)也會(huì)影響粘沖的發(fā)生。熔點(diǎn)越低，粘沖風(fēng)險(xiǎn)越大。
API對(duì)于粘沖的影響是多方面的，但是需要注意的是合成和制劑人員對(duì)于API幾乎沒有選擇權(quán)，因?yàn)锳PI或其鹽型主要受臨床療效、生物藥劑學(xué)性質(zhì)以及穩(wěn)定性等因素影響。在藥品處方前研發(fā)過(guò)程中篩選出有效的分子之后，若在處方開發(fā)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)粘沖問(wèn)題，一般只能從晶型或晶習(xí)、粒徑分布、流動(dòng)性等方面去嘗試優(yōu)化來(lái)解決問(wèn)題。
處方和工藝
潤(rùn)滑劑：處方中的潤(rùn)滑劑對(duì)粘沖問(wèn)題影響較大，硬脂酸鎂是片劑中最常用的潤(rùn)滑劑。硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑覆蓋在顆粒表面，能減少API與沖頭的接觸，減小摩擦力，從而降低粘沖的風(fēng)險(xiǎn)。一般來(lái)說(shuō)提高潤(rùn)滑劑的比例能減少粘沖，但也有研究表明，在布洛芬-乳糖處方中增加硬脂酸鎂的用量反而增加了布洛芬的粘沖。除了潤(rùn)滑劑用量之外，潤(rùn)滑劑的混合時(shí)間或強(qiáng)度也會(huì)對(duì)壓片結(jié)果產(chǎn)生顯著的影響。延長(zhǎng)混合時(shí)間以及提高混合強(qiáng)度能夠使?jié)櫥瑒└玫匕陬w粒表面，減少API與沖頭的接觸，從而降低粘沖風(fēng)險(xiǎn)。但需要注意的是，以硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑，過(guò)度混合容易產(chǎn)生過(guò)潤(rùn)滑，從而降低片劑的硬度以及溶出。
載藥量：載藥量直接影響藥物與輔料的比例，從而影響藥物與沖頭的接觸面積。因此，降低載藥量，能降低粘沖風(fēng)險(xiǎn)。
制粒工藝：目前三種常見的工藝分為濕法制粒、干法制粒以及直接壓片。從原理上講，采用濕法制粒的粘沖風(fēng)險(xiǎn)最低。這是由于其工藝特點(diǎn)決定的：一方面粘合劑能較好地包裹API，另一方面顆粒的形成能顯著減少細(xì)粉量，減小比表面積，兩者都減小了API與沖頭的接觸面積，從而降低粘沖風(fēng)險(xiǎn)。相應(yīng)地，任何影響所制顆粒性質(zhì)的輔料或工藝參數(shù)均會(huì)影響壓片結(jié)果。如處方中各組分的比例、加漿時(shí)間、粘合劑霧化情況、粘合劑內(nèi)加/外加等。
3.環(huán)境因素：
壓片時(shí)的外界環(huán)境也會(huì)影響粘沖。對(duì)于易吸濕的物料來(lái)說(shuō)，吸收的水分會(huì)形成毛細(xì)管橋，從而導(dǎo)致物料之間或物料與沖頭之間的結(jié)合力增強(qiáng)，增加粘沖的風(fēng)險(xiǎn)。場(chǎng)地轉(zhuǎn)移導(dǎo)致濕度變化引起的粘沖常常容易被忽略，雖然GMP車間的溫濕度被控制在恒定范圍內(nèi)，但是物料轉(zhuǎn)移和儲(chǔ)存過(guò)程的濕度變化也可能會(huì)導(dǎo)致粘沖的發(fā)生。
溫度對(duì)粘沖的影響對(duì)于低熔點(diǎn)藥物來(lái)說(shuō)尤為明顯，壓片過(guò)程中產(chǎn)生的熱效應(yīng)可能使物料軟化，增加粘沖風(fēng)險(xiǎn)。
三、改善和避免粘沖的方法
1.從壓片的角度：多數(shù)情況下，減慢壓片速度能降低粘沖風(fēng)險(xiǎn)，但并不絕對(duì)，需針對(duì)不同處方單獨(dú)研究。
2.設(shè)備的角度：保證沖模的質(zhì)量和維護(hù)；對(duì)沖模表面的拋光和鍍層：有必要和供應(yīng)商交流篩選合適的沖頭；沖頭表面的logo可能會(huì)加劇粘沖，可盡量避免。如要增加片劑的辨識(shí)度，也可采用噴墨的方法。
3.API的角度
a.調(diào)整顆粒的屬性：當(dāng)API的晶型確定之后，可以利用晶體工程學(xué)的手段來(lái)調(diào)節(jié)API的晶癖，使高能量的基團(tuán)盡可能少地暴露在顆粒表面，降低表面能。
b.研磨和過(guò)研磨：目前處于研發(fā)管道中的藥物多半屬于BCSⅡ類藥物，溶解度低，為了提高溶出和生物利用度，通常會(huì)利用研磨降低粒徑來(lái)改善溶出。但過(guò)小的粒徑會(huì)增大比表面積，從而增加粘沖。因此，需在不影響溶出的情況下，選擇盡可能大的粒徑。
4.處方的角度
a.適當(dāng)降低載藥量；
b.若采用濕法制粒工藝，可通過(guò)調(diào)節(jié)處方或工藝制備性質(zhì)更好的顆粒，減少API的暴露，若API的形貌特點(diǎn)較為突出，可通過(guò)偏光顯微鏡觀察API的包裹情況，可以在一定程度上預(yù)測(cè)壓片結(jié)果。
c.調(diào)整處方中的潤(rùn)滑劑或助流劑：選擇合適的比例以及混合時(shí)間。
通常情況下，粘沖問(wèn)題一般在放大生產(chǎn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，此時(shí)API和處方已基本固定，通過(guò)改變處方和工藝的方法來(lái)解決粘沖問(wèn)題的空間較小，如要進(jìn)行重大變更，則會(huì)面臨較高的時(shí)間和經(jīng)濟(jì)成本。因此，最理想的情況是在前期就設(shè)計(jì)避免粘沖的處方，但是這需要我們對(duì)物料性質(zhì)和工藝特點(diǎn)有深入的了解。
四、總結(jié)
粘沖是一個(gè)多因素的問(wèn)題，改善其中一個(gè)因素往往無(wú)法完全解決粘沖的問(wèn)題，解決一個(gè)問(wèn)題也可能加劇另一個(gè)問(wèn)題。因此，基于API、處方、壓片工具、生產(chǎn)工藝的多角度考慮更容易獲得穩(wěn)健的方法解決粘沖問(wèn)題。
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