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剛剛，國家局審評中心發(fā)布了《咀嚼片（化學藥品）質(zhì)量屬性研究技術指導原則（試行）》，對關鍵質(zhì)量屬性項目及研究方法進行了說明，指導原則自發(fā)布之日起施行。

 

通告原文：

為了規(guī)范和指導咀嚼片（化學藥品）質(zhì)量屬性的研究，提供可參考的技術標準，在國家藥品監(jiān)督管理局的部署下，藥審中心組織制定了《咀嚼片（化學藥品）質(zhì)量屬性研究技術指導原則（試行）》（見附件）。

 

重點內(nèi)容：

1、硬度、崩解時限和溶出度等作為咀嚼片質(zhì)量評價和控制的關鍵質(zhì)量屬性，建議在咀嚼片研發(fā)早期開始對其進行關注并研究，不僅有利于處方、工藝步驟及工藝參數(shù)的篩選和優(yōu)化，也為建立有效的過程控制提供依據(jù)。

2、在咀嚼片藥物開發(fā)中，為充分了解和預測影響其體內(nèi)行為的質(zhì)量屬性，結(jié)合產(chǎn)品開發(fā)需要，可采用合適的體外試驗來模擬咀嚼片藥物的體內(nèi)行為。

3、對于申請新藥上市許可的咀嚼片，申請人還應對藥物是否發(fā)生或存在潛在的口腔黏膜吸收進行評估。

4、為避免患者因整片吞服或沒有完全咀嚼而發(fā)生的胃腸道梗塞，應對咀嚼片的崩解時限進行研究，建議按照《中國藥典》四部通則“崩解時限檢查法”進行研究。

5、咀嚼片的體外溶出度試驗應遵循普通口服固體制劑溶出度試驗的一般原則，即咀嚼片中的活性成分在咀嚼或未經(jīng)咀嚼的情況下都應從片劑中充分溶出。

6、申請人可基于原料藥的相關理化性質(zhì)以及制劑的溶出特性，并參考《普通口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則》以及國內(nèi)外藥典等，開發(fā)建立咀嚼片的溶出度方法。

根據(jù)《國家藥監(jiān)局綜合司關于印發(fā)藥品技術指導原則發(fā)布程序的通知》（藥監(jiān)綜藥管〔2020〕9號）要求，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局審查同意，現(xiàn)予發(fā)布，自發(fā)布之日起施行。

 

咀嚼片（化學藥品）質(zhì)量屬性研究技術指導原則（試行）

 

一、概述

咀嚼片系指于口腔中咀嚼后吞服的片劑，適用于由于片劑的大小或吞咽困難而不能或不愿整片吞服的不同患者群體，包括兒童、成年人、老人、吞咽困難或胃腸功能較差的患者，可減少藥物對胃腸道的負擔。咀嚼片通常是為了避免整片吞服可能導致的窒息風險和/或促進活性成分溶出等而開發(fā)的須咀嚼后吞咽的片劑，說明書用法項下注明須咀嚼后吞服。說明書用法項下注明可整片吞服也可咀嚼后服用的片劑，其通用名稱雖不體現(xiàn)咀嚼片，但亦需同時滿足咀嚼片的相關技術要求。

安全、有效對于藥物在臨床上的使用至關重要。對于咀嚼片藥物，在開發(fā)中若未對質(zhì)量屬性進行充分研究和控制，尤其是硬度、崩解時限及溶出度等關鍵質(zhì)量屬性，則易導致在臨床使用中發(fā)生不良事件，如患者整片吞咽或不完全咀嚼導致的胃腸道梗阻、片劑硬度過大導致牙齒損傷以及引起其他食管刺激等，或者整片吞咽或不完全咀嚼導致活性成分未在規(guī)定的時間內(nèi)充分溶出。

本指導原則的起草制定，旨在提出研發(fā)咀嚼片藥物時應考慮的關鍵質(zhì)量屬性，并對其進行全面的研究和控制，以避免或減少在臨床使用中的不良事件發(fā)生，提高患者的可接受性，保證藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。

本指導原則適用于屬于常釋制劑(化藥藥品)的咀嚼片或說明書用法項下注明可咀嚼后服用片劑的研究和開發(fā)。

本指導原則僅代表藥品監(jiān)管部門當前的觀點和認知。隨著科學和技術的進展，本指導原則中的相關內(nèi)容將不斷完善與更新。

 

二、總體考慮

咀嚼片應具有易于咀嚼、口感易于接受、大小及形狀適中、易崩解以促進溶出等特性。申請人應基于質(zhì)量源于設計(QbD)的理念研發(fā)咀嚼片藥物，在確定目標產(chǎn)品的質(zhì)量概況(QTPP)時應考慮終產(chǎn)品的質(zhì)量能滿足咀嚼片所應具備的特性，再根據(jù)目標產(chǎn)品的質(zhì)量概況確立咀嚼片的關鍵質(zhì)量屬性(CQA)。一般而言，咀嚼片的關鍵質(zhì)量屬性除了包括通常的性狀、鑒別、有關物質(zhì)(含異構(gòu)體雜質(zhì))、致突變雜質(zhì)、元素雜質(zhì)、含量均勻度/重量差異、微生物限度、含量等以外，還應包括硬度、崩解時限、溶出度以及可能影響藥物生物利用度和生物等效性的質(zhì)量屬性。此外，應關注咀嚼片的大小、形狀、厚度、口感(易吞咽性、適口性) 等可能影響患者可接受性的其他質(zhì)量屬性。

在咀嚼片藥物的研發(fā)過程中，對其質(zhì)量屬性進行全面分析和研究，不僅有利于處方組成、工藝步驟及工藝參數(shù)的優(yōu)化和確定，也為制定合理有效的物料控制、過程控制、產(chǎn)品質(zhì)量標準等控制策略提供依據(jù)，以確保終產(chǎn)品始終滿足預期的質(zhì)量要求。

本指導原則主要提出在咀嚼片藥物研發(fā)中需對影響患者可接受性和體內(nèi)行為的質(zhì)量屬性進行研究和評價，并重點對咀嚼片的硬度、崩解時限、溶出度等關鍵質(zhì)量屬性的研究和控制標準提出一般建議。

 

三、質(zhì)量屬性研究與評價

(一)患者可接受性和體內(nèi)行為

患者可接受性可能對患者用藥的依從性產(chǎn)生顯著影響從而對藥物的安全性和有效性產(chǎn)生影響。在咀嚼片藥物設計和開發(fā)時，建議根據(jù)目標患者人群，設計合適的片劑大小形狀等，以減小整片吞咽或不完全咀嚼導致室息或胃腸道梗阻的風險。如目標產(chǎn)品為須咀嚼后吞咽的新藥，需對誤用整片吞服可能導致的室息或胃腸道梗阻風險進行評估并論證片劑大小、形狀等選擇的合理性，必要時在說明書的用法或注意事項下強調(diào)吞咽前必須徹底咀嚼或注明禁止整片吞服相關信息等來控制風險；如目標產(chǎn)品為須咀嚼后吞咽的仿制藥，可通過對易吞咽性評價或與參比制劑的大小、形狀和其他物理屬性進行對比研究來論證仿制制劑的大小、形狀等選擇的合理性: 如目標產(chǎn)品為可咀嚼后吞咽的，可通過對易吞咽性評價來論證片劑大小、形狀等選擇的合理性。

在咀嚼片藥物處方開發(fā)過程中，建議結(jié)合目標產(chǎn)品的質(zhì)量概況，以影響患者可接受性的質(zhì)量屬性及其他關鍵質(zhì)量屬性等為考察指標，對處方中輔料種類和用量進行充分的篩選和研究。為促進藥片的崩解和活性成分的溶出，建議在處方中適當加入適宜的崩解劑。同時，為改善制劑的適口性，可加入適宜的輔料(包括掩味劑、甜味劑和矯味劑)及篩選合適粒度的原輔料。此外，應對原輔料及輔料之間產(chǎn)生的相互作用，以及相互作用對生產(chǎn)工藝可能產(chǎn)生的影響進行分析評估，并進行必要的研究。

在咀嚼片藥物進行臨床試驗或人體生物等效性研究期間，建議收集與患者可接受性和體內(nèi)行為相關的信息，如易吞咽性、適口性、咀嚼難易程度等。結(jié)合收集的相關信息對所開發(fā)產(chǎn)品的患者可接受性和體內(nèi)行為等進行全面分析和評估，必要時對處方工藝進一步優(yōu)化，以提高患者的可接受性，減少因患者整片吞咽或不完全咀嚼導致的窒息或胃腸道梗阻的風險。

在咀嚼片藥物開發(fā)中，為充分了解和預測影響其體內(nèi)行為的質(zhì)量屬性，結(jié)合產(chǎn)品開發(fā)需要，可采用合適的體外試驗來模擬咀嚼片藥物的體內(nèi)行為，如: 采用模擬空腹和餐后胃腸道生理環(huán)境的溶出介質(zhì)(如含酶的人工胃液和人工腸液)進行體外溶出試驗，尤其對于活性成分溶解性差的藥物；在進行硬度測定之前，可將咀嚼片短時間浸泡于少量模擬唾液，以提供可支持擬定較推薦硬度控制制限度更高的依據(jù)。此外，在體外生理介質(zhì)模擬試驗中，采用符合目標患者人群特征的生理介質(zhì)可以更好地模擬咀嚼片的體內(nèi)行為。

對于申請新藥上市許可的咀嚼片，申請人還應對藥物是否發(fā)生或存在潛在的口腔黏膜吸收進行評估。藥物在口腔黏膜的吸收程度主要取決于藥物活性成分的溶解性、滲透性以及在唾液中的穩(wěn)定性等因素。

(二) 關鍵質(zhì)量屬性

硬度、崩解時限和溶出度等作為咀嚼片質(zhì)量評價和控制的關鍵質(zhì)量屬性，建議在咀嚼片研發(fā)早期開始對其進行關注并研究，不僅有利于處方、工藝步驟及工藝參數(shù)的篩選和優(yōu)化，也為建立有效的過程控制提供依據(jù)。在質(zhì)量研究過程中應采用能夠代表商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的樣品，對其硬度、崩解時限和溶出度等關鍵質(zhì)量屬性進行全面的研究。根據(jù)目標產(chǎn)品特性，結(jié)合多批次樣品的質(zhì)量研究和穩(wěn)定性考察結(jié)果，對于仿制藥還應結(jié)合與參比制劑的質(zhì)量對比研究結(jié)果，制定合理有效的控制策略及標準，以確保產(chǎn)品的質(zhì)量符合要求。

一般而言，建議將溶出度檢查項列入終產(chǎn)品質(zhì)量標準；對于質(zhì)量標準中沒有溶出度檢查項且不適于或者有充分依據(jù)支持不必進行溶出度試驗的咀嚼片，建議結(jié)合研究結(jié)果制定崩解時限的合理控制策略；硬度可在生產(chǎn)過程中進行檢測和控制；對于質(zhì)量標準已列入溶出度檢查項，可不再要求進行崩解時限檢查，但對于硬度過高、尺寸過大或形狀特異等易導致患者在使用中發(fā)生不良事件的咀嚼片，建議結(jié)合風險評估及相關研究結(jié)果，必要時需制定崩解時限的控制策略。

1.硬度

咀嚼片應具有適宜的硬度，既便于目標患者人群咀嚼和吞咽，又能承受生產(chǎn)、包裝、運輸、分發(fā)等過程中的外力沖擊以避免磨損或破碎。此外，不能因太過堅硬而導致患者牙齒損傷，或者因硬度過高使得患者難以嚼碎而選擇直接吞咽。

硬度系指在特定平面上使藥片壓碎破壞所需的力。通常采用合適的片劑硬度測定儀，在規(guī)定的條件下，例如一次連續(xù)測定10片，記錄平均硬度及各片的硬度數(shù)值。在測定時，應關注片劑在測試臺上的測定方向，并確保測定時各片的測定方向一致。對于普通圓形片，硬度測定方向通常為徑向?qū)τ诋愋纹?、刻痕片或帶印記的片劑等，則應評估不同的測定方向?qū)τ捕葴y定產(chǎn)生的影響，結(jié)合研究結(jié)果選擇合理的測定方向。

咀嚼片的硬度應適中，一般建議平均硬度控制在12kgf/kp或120N以下，并關注各片之間的硬度應在合理的變化范圍內(nèi)，以保證產(chǎn)品質(zhì)量的均一性。在某些特定情況下.可考慮擬定更高的硬度接受限度。例如，咀嚼前短時暴露于唾液后能夠使得藥片顯著崩解或硬度明顯降低，但需通過體內(nèi)研究或體外試驗來論證。對于體外試驗，可將藥片先短時(如30秒)浸泡于少量(如1ml) 模擬唾液(配制方法見附件)后，再進行硬度測定。在實際咀嚼過程中，咀嚼片所承受的力往往是軸向破碎力，咀嚼難易程度不僅受硬度高低影響，還與片劑的形狀、大小、厚度，以及目標患者的年齡性別、健康狀況等密切相關。如經(jīng)過充分合理論證，可擬定更高的硬度接受限度，但申請人應提供相關支持性驗證資料，以證明符合該硬度接受標準的咀嚼片可被目標患者人群輕易咀嚼而不會對牙齒造成損害或發(fā)生胃腸道梗塞等其他不良事件。

2.崩解時限

為避免患者因整片吞服或沒有完全咀嚼而發(fā)生的胃腸道梗塞，應對咀嚼片的崩解時限進行研究，建議按照《中國藥典》四部通則“崩解時限檢查法”進行研究。除另有規(guī)定外，應符合《中國藥典》對口服普通片的崩解時限要求；如采用其他特殊工藝制備的咀嚼片，則應符合《中國藥典》對相應片劑的崩解時限要求。

3.溶出度

咀嚼片口服給藥后，藥物的吸收取決于活性藥物從完整藥片或咀嚼后藥片中的溶出以及在胃腸道中的滲透等。因此咀嚼片的體外溶出度試驗應遵循普通口服固體制劑溶出度試驗的一般原則，即咀嚼片中的活性成分在咀嚼或未經(jīng)咀嚼的情況下都應從片劑中充分溶出。同時考慮到部分患者可能會不經(jīng)咀嚼而直接整片吞服，因此，除不適于進行溶出度試驗或者有充分依據(jù)支持不必進行溶出度試驗的咀嚼片外，建議采用完整藥片進行咀嚼片的體外溶出度試驗。

申請人可基于原料藥的相關理化性質(zhì)以及制劑的溶出特性，并參考《普通口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則》以及國內(nèi)外藥典等，開發(fā)建立咀嚼片的溶出度方法。對于申請新藥上市許可的咀嚼片，建議根據(jù)可接受的臨床試驗樣品關鍵生物利用度試驗和/或生物等效性試驗用樣品的溶出數(shù)據(jù)等，確定溶出度標準;如果穩(wěn)定性研究批次、關鍵臨床試驗批次及擬上市的樣品生物等效，也可根據(jù)穩(wěn)定性研究用樣品的數(shù)據(jù)制定溶出度標準。對于申請仿制藥上市許可的咀嚼片，建議根據(jù)可接受的生物等效性試驗用樣品、注冊批的溶出數(shù)據(jù)等，確定溶出度標準。此外，應參照《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則》等相關技術指導原則要求開展仿制制劑與參比制劑的溶出曲線比較研究。

4.其他關鍵質(zhì)量屬性

關于咀嚼片的其他關鍵質(zhì)量屬性，建議參考國家局或者ICH發(fā)布的相關指導原則或者國內(nèi)外藥典等要求開展相關研究。

 

四、附件

模擬唾液的組成：下面列出一個模擬唾液(pH6.8)的處方組成，供參考選擇。

 

 

五、參考文獻

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14.國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心.《境外已上市境內(nèi)未上市化學藥品藥學研究與評價技術要求》(2020年第21號)

15.國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心.《兒童用藥口感設計與評價的技術指導原則(試行)》(2022年第37號)