產(chǎn)品注冊(cè)臨床試驗(yàn)中的一些現(xiàn)實(shí)考慮
產(chǎn)品的注冊(cè)臨床試驗(yàn)是注冊(cè)體外診斷產(chǎn)品的終極大考，通常是整個(gè)產(chǎn)品開發(fā)過程中耗時(shí)最多，耗費(fèi)資金最多的環(huán)節(jié)。與產(chǎn)品的臨床前研究存在著同樣的風(fēng)險(xiǎn)是，注冊(cè)臨床試驗(yàn)的有效性需要在事后由藥監(jiān)局審評(píng)員評(píng)判，但其研究設(shè)計(jì)，在一般情況下卻沒有一個(gè)機(jī)制獲得事前的官方認(rèn)可、確認(rèn)。
對(duì)比較成熟的Me too 產(chǎn)品，藥監(jiān)局可能已經(jīng)發(fā)布了針對(duì)性的“審評(píng)指導(dǎo)原則”，給出了明確的要求，這個(gè)矛盾并不嚴(yán)重。但對(duì)創(chuàng)新性比較強(qiáng)的 First in class產(chǎn)品，這個(gè)問題就令人焦慮了。僅僅按照自身對(duì)《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的理解設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)，一旦與未來審評(píng)員，或?qū)徳u(píng)專家組中任何成員的認(rèn)知相左，麻煩可就大了。在事前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的咨詢、溝通，在官方層面與私下層面都可以有，但咨詢結(jié)論的性質(zhì)屬于咨詢專家的個(gè)人見解，無法保證與將來評(píng)審員或?qū)徳u(píng)專家組的觀點(diǎn)、態(tài)度一致，這是個(gè)潛在重大危機(jī)。
上面說“一般情況下……”。確實(shí)，一個(gè)創(chuàng)新度很高的產(chǎn)品屬于不一般情況?，F(xiàn)在有《創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序》這條路可以走。產(chǎn)品獲得創(chuàng)新資質(zhì)有三個(gè)條件：
1.申請(qǐng)人需在中國(guó)依法擁有產(chǎn)品核心技術(shù)發(fā)明專利權(quán)，或者依法通過受讓取得在中國(guó)發(fā)明專利權(quán)或其使用權(quán)；或者核心技術(shù)發(fā)明專利的申請(qǐng)已由國(guó)務(wù)院專利行政部門公開。
2.產(chǎn)品主要工作原理或作用機(jī)理為國(guó)內(nèi)首創(chuàng)，技術(shù)上處于國(guó)際領(lǐng)先水平且性能或者安全性與同類產(chǎn)品比較有根本性改進(jìn)，并且具有顯著的臨床應(yīng)用價(jià)值。
3. 申請(qǐng)人應(yīng)該已完成產(chǎn)品的前期研究并具有基本定型產(chǎn)品，研究過程真實(shí)和受控，研究數(shù)據(jù)完整和可溯源。
產(chǎn)品獲得了創(chuàng)新資質(zhì)之后，藥監(jiān)局會(huì)組織專家委員會(huì)來為產(chǎn)品討論、確定出一個(gè)具有官方效力的注冊(cè)臨床試驗(yàn)方案，最終的產(chǎn)品審批就以這個(gè)方案的執(zhí)行情況為準(zhǔn)。
產(chǎn)品的注冊(cè)臨床試驗(yàn)，那是專門的一項(xiàng)學(xué)問、一個(gè)專業(yè)，是各種法規(guī)要求、約定俗成一大堆的事情，必須由專門部門的專業(yè)選手來操作。這里僅僅淺談老敗個(gè)人感觸較深，需要盡早籌劃，小心應(yīng)對(duì)的幾點(diǎn)。
1、倫理問題
隨著社會(huì)的文明進(jìn)步，臨床研究的倫理要求越來越高。參與臨床試驗(yàn)的患者，不論試驗(yàn)組還是對(duì)照組，在臨床療效方面最少要達(dá)到當(dāng)前臨床常規(guī)水平，不可承受沒有臨床收益的風(fēng)險(xiǎn)或損害，這是硬性的倫理要求。
在經(jīng)濟(jì)利益方面，則所有參與患者必須比臨床常規(guī)獲益，這些倒是不難理解與實(shí)施。需要注意的是，醫(yī)院倫理審查的流程當(dāng)前各不相同。
臨床試驗(yàn)方案多數(shù)都需要過“大倫理”，由醫(yī)院級(jí)別，成員構(gòu)成廣泛（律師，附近居民代表）的倫理委員會(huì)上會(huì)審查。這個(gè)審批會(huì)一般最多每個(gè)月開一回，兩個(gè)月才開一回的也不是沒有。所以，一旦資料準(zhǔn)備不及時(shí)，錯(cuò)過會(huì)期，或被駁回修改，時(shí)間耽誤都會(huì)以月計(jì)，很是令人捉急。
2、患者與樣本易獲性
患者與樣本易獲性與產(chǎn)品的預(yù)期應(yīng)用人群相關(guān)，在產(chǎn)品籌劃的初期就需要考慮。三類體外診斷試劑臨床試驗(yàn)常規(guī)需要的患者數(shù)目是至少1000，一般而言，其中陰、陽性樣本應(yīng)該各占 500。
但如果目標(biāo)人群中陽性患者的先驗(yàn)概率很低，陽性樣本到底要收到多少才算合格？這是個(gè)影響臨床試驗(yàn)資金投入多少、產(chǎn)品獲批時(shí)間拖延多久的關(guān)鍵問題。這個(gè)問題必須與監(jiān)管方溝通、得到監(jiān)管的認(rèn)可才能決定。
如果陽性樣本比較罕見、收取非常困難。審評(píng)員可能會(huì)降低要求，給你規(guī)定一個(gè)較小的數(shù)字，達(dá)標(biāo)即可。也可能給你附帶條件審批，也就是達(dá)成一個(gè)較小的數(shù)字就可以給你批證，但同時(shí)留下“作業(yè)”，在注冊(cè)證的重審周期（5年）之內(nèi)，在產(chǎn)品的臨床應(yīng)用中補(bǔ)充收集足夠的樣本數(shù)量，再去審查。
體外診斷試劑的注冊(cè)臨床試驗(yàn)，可以是觀察性研究，即，待評(píng)估產(chǎn)品的檢測(cè)結(jié)果并不影響臨床干預(yù)，而只是將結(jié)果與金標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比試劑的檢測(cè)結(jié)果作比較。
也可以是干預(yù)性研究，即按照待評(píng)估產(chǎn)品的檢測(cè)結(jié)果對(duì)患者施加治療干預(yù)，以療效評(píng)估檢測(cè)產(chǎn)品的臨床效能。
不過，按照《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》中的規(guī)定，即使是創(chuàng)新產(chǎn)品，當(dāng)前沒有完全對(duì)應(yīng)的成熟檢測(cè)可以與之作“頭對(duì)頭”的對(duì)比，注冊(cè)臨床試驗(yàn)以干預(yù)性研究展示新產(chǎn)品的臨床有效性以外，還是要找一個(gè)從原理、機(jī)制到臨床應(yīng)用與新產(chǎn)品相對(duì)最近似的一個(gè)當(dāng)前成熟產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比。所以，在體外診斷試劑的注冊(cè)臨床試驗(yàn)中，對(duì)比試劑的采購(gòu)、檢測(cè)花費(fèi)是少不了的。
注冊(cè)臨床試驗(yàn)過程中還會(huì)有大量的，與產(chǎn)品、技術(shù)相關(guān)或無關(guān)的利益分配、利益沖突問題會(huì)影響工作進(jìn)度。整個(gè)研究過程涉及的科室越多，利益分配問題就越復(fù)雜，其中只要有一個(gè)科室對(duì)利益分配不滿意，工作進(jìn)度就會(huì)受到不良影響。這是企業(yè)的注冊(cè)臨床部門不得不去努力協(xié)調(diào)解決的問題。
LDT 產(chǎn)品研發(fā)的技術(shù)思路應(yīng)該與 IVD 產(chǎn)品相同
體外診斷產(chǎn)品的研發(fā)注冊(cè)，在嚴(yán)厲的審批監(jiān)管之下，動(dòng)輒幾年的時(shí)間花費(fèi)，百、千萬的資金投入，從全社會(huì)角度來看，其優(yōu)點(diǎn)在于，從機(jī)制上確保了上市產(chǎn)品的穩(wěn)定、可靠、安全、有效。
但是在技術(shù)發(fā)展日新月異的今天，漫長(zhǎng)的產(chǎn)品研發(fā)、審批周期很不利于新技術(shù)的探索性應(yīng)用，不利于因當(dāng)前臨床常規(guī)無能為力，而處于“絕望”境地的患者從新技術(shù)中盡快獲益。
而越是創(chuàng)新性強(qiáng)的產(chǎn)品，其技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，有效性評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)都可能是史無前例，無所適從的狀態(tài)。監(jiān)管人員在責(zé)任壓力之下，在審評(píng)中也只能小心翼翼，謹(jǐn)慎、謹(jǐn)慎、再謹(jǐn)慎。這就使新技術(shù)遲遲難以形成應(yīng)用轉(zhuǎn)化，遲遲無法造福于民的矛盾更為尖銳。
為了解決這個(gè)矛盾，國(guó)外已經(jīng)摸索出了一條“實(shí)驗(yàn)室自建試劑（LDT）”制度。即，有良好技術(shù)能力，通過了一定資質(zhì)監(jiān)管認(rèn)證的臨床檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室可以利用最新的技術(shù)發(fā)展，自建檢測(cè)技術(shù)方法，在自己內(nèi)部投入臨床檢測(cè)應(yīng)用。這樣，以真實(shí)世界，有限范圍內(nèi)的探索性應(yīng)用來逐漸摸索、印證新技術(shù)的有效性與各方面的利弊得失，即可快速解決當(dāng)前的臨床痛點(diǎn)，解決部分患者從最新技術(shù)發(fā)展中尋求希望的急需，又把創(chuàng)新發(fā)展過程中難以完全避免的各種風(fēng)險(xiǎn)局限在有限、可控范圍之內(nèi)。多年的事實(shí)證明，這是一條行之有效，利大于弊的技術(shù)管理方法。所以，國(guó)內(nèi)的醫(yī)療監(jiān)管機(jī)構(gòu)當(dāng)前也在向這個(gè)方向積極探索。
LDT體外診斷試劑的研發(fā)，沒有藥監(jiān)局的審批監(jiān)管，試劑的研發(fā)、配制不是在ISO13485，而是在 ISO15189質(zhì)量體系之下實(shí)現(xiàn)?？傮w來說路徑有所簡(jiǎn)化、標(biāo)準(zhǔn)的嚴(yán)格度有所降低，但整個(gè)產(chǎn)品研究、開發(fā)的方法邏輯過程與IVD產(chǎn)品應(yīng)該是一致的。原理可行性研究、參考區(qū)間與陽性閾值的建立，各種質(zhì)控方法與質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)的研究、設(shè)立，都不能少。畢竟，對(duì)一個(gè)臨床檢測(cè)機(jī)構(gòu)而言，無論使用LDT還是IVD檢測(cè)試劑，保證檢測(cè)的穩(wěn)定、可靠、安全、有效性的要求是一樣的。
生物標(biāo)志物的尋找與發(fā)現(xiàn)First in class 產(chǎn)品
一個(gè)體外檢測(cè)診斷產(chǎn)品，最根本的創(chuàng)新是目標(biāo)生物標(biāo)志物的創(chuàng)新。發(fā)現(xiàn)一個(gè)新的目標(biāo)生物標(biāo)志物，就可以建立一個(gè)First in class產(chǎn)品。
為某種生理/病理狀態(tài)尋找新的生物標(biāo)志物至少可以存在著以下兩種目的：
1.當(dāng)前對(duì)某種生理/病理狀態(tài)的診斷（綜合）手段從指導(dǎo)臨床的效果上是令人滿意的，但在現(xiàn)實(shí)應(yīng)用中存在著顯著缺陷，可能創(chuàng)傷性太大，可能操作太繁瑣，可能價(jià)格太昂貴……。所以新生物標(biāo)志物的診斷效果不必超越現(xiàn)有診斷手段，只需避免現(xiàn)有手段的應(yīng)用缺陷就可以。
2.當(dāng)前對(duì)某種生理/病理狀態(tài)的所有診斷手段綜合起來，從指導(dǎo)臨床的效能上仍不令人滿意，希望對(duì)新生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)可以從根本上提升對(duì)臨床干預(yù)的指導(dǎo)效能。
生物標(biāo)志物，是一種生物學(xué)屬性，它與某種生理/病理狀態(tài)具有穩(wěn)定存在的內(nèi)在關(guān)聯(lián)性才能成為其標(biāo)志物。
我們?nèi)绾蔚弥@種關(guān)聯(lián)性的存在呢？只能通過對(duì)這種生物標(biāo)志物與某種生理/病理狀態(tài)同時(shí)進(jìn)行觀測(cè)，尋找它們之間是否存在共同出現(xiàn)與共同消失的同步關(guān)系來確定。所以，我們只有具備了對(duì)兩者同時(shí)觀測(cè)的能力，才能感知它們之間關(guān)聯(lián)性的存在（或不存在）。
基于這個(gè)道理，以上述第一種目的尋找新的目標(biāo)生物標(biāo)志物，在研究方法上是簡(jiǎn)單明確的。我們只需以現(xiàn)有診斷（綜合）手段挑選所需陰、陽性樣本，然后利用這些樣本，建立、改進(jìn)對(duì)假說目標(biāo)生物標(biāo)志物的檢測(cè)技術(shù)。如果假說是正確的，即目標(biāo)生物標(biāo)志物與這種生理/病理狀態(tài)確實(shí)具有穩(wěn)定存在的內(nèi)在關(guān)聯(lián)性，當(dāng)檢測(cè)技術(shù)改進(jìn)得足夠好時(shí)，我們就可以把這種關(guān)聯(lián)性鑒定出來，以前述產(chǎn)品研究與開發(fā)的方法建立新的診斷產(chǎn)品。這個(gè)新產(chǎn)品并不比此前的診斷手段在指導(dǎo)臨床的效能上更高，但新的目標(biāo)生物標(biāo)志物檢測(cè)診斷應(yīng)該可以達(dá)到減小創(chuàng)傷性，簡(jiǎn)化操作，降低價(jià)格，等等優(yōu)益應(yīng)用目標(biāo)。
以上述第二種目的尋找新的目標(biāo)生物標(biāo)志物時(shí)難度要大許多。此時(shí)，我們認(rèn)為現(xiàn)有觀測(cè)手段對(duì)這種生理/病理狀態(tài)的感知能力不足。如果我們沿用常規(guī)方法，從“不足”的現(xiàn)有手段所得到的觀測(cè)結(jié)果去關(guān)聯(lián)新生物標(biāo)志物的觀測(cè)結(jié)果。這樣得到的關(guān)聯(lián)關(guān)系，其效度就不會(huì)超過這個(gè)“現(xiàn)有觀測(cè)手段”，這就達(dá)不成我們尋找新的目標(biāo)生物標(biāo)志物的目的。此時(shí)，我們只有以患者臨床轉(zhuǎn)歸的結(jié)局與新目標(biāo)生物標(biāo)志物測(cè)量結(jié)果做關(guān)聯(lián)分析，來尋求比舊檢測(cè)更好的關(guān)聯(lián)度。而患者臨床轉(zhuǎn)歸結(jié)局是受著多維度的已知、未知因素影響的，其中很可能存在復(fù)雜的邏輯干擾，所以這項(xiàng)工作注定十分艱難。
檢測(cè)技術(shù)的改進(jìn)提高Me better 產(chǎn)品
如果目標(biāo)生物標(biāo)志物與某種生理/病理狀態(tài)的關(guān)聯(lián)是明確而令人滿意的，但檢測(cè)手段令人不滿意，這是檢測(cè)技術(shù)研發(fā)人員最有發(fā)揮余地的地方。
針對(duì)明確目標(biāo)生物標(biāo)志物檢測(cè)的技術(shù)改進(jìn)，無論以前述減小創(chuàng)傷性，簡(jiǎn)化操作，降低價(jià)格為目標(biāo)，還是以提高檢測(cè)靈敏度、特異性，改進(jìn)亞型細(xì)分，進(jìn)而更好地指導(dǎo)臨床干預(yù)為目標(biāo)，這樣的 Me better產(chǎn)品，從研發(fā)到監(jiān)管，到臨床應(yīng)用推廣都是矛盾糾結(jié)最少的，值得企業(yè)重視。
體外診斷產(chǎn)品商業(yè)成功的關(guān)鍵要素
體外診斷試劑是一種特殊的商品，它的商業(yè)成功由多維度決定。
首先是科學(xué)性，這是一種體外診斷試劑合理、合法存在的倫理道德基礎(chǔ)。唯其有科學(xué)性，它才能給患者帶來臨床受益，才不是騙子。體外診斷試劑產(chǎn)品的研制開發(fā)必須從科學(xué)性入手，從生物學(xué)原理到技術(shù)方法的建立，關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)的選擇，目標(biāo)人群的選擇與臨床應(yīng)用方式，獲益人群的評(píng)估都必須以嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)態(tài)度、科學(xué)方法去進(jìn)行，才能保證這個(gè)科學(xué)性。
有了科學(xué)性，就有了產(chǎn)品利大于弊的基礎(chǔ)。作為一種商品，就可以滿足客戶需求。而體外診斷試劑這樣一種特殊的商品，需要從中獲取利益的客戶不止一個(gè)，按重要性排序，應(yīng)該是患者、醫(yī)生、檢測(cè)實(shí)驗(yàn)操作者（實(shí)驗(yàn)員）。
患者必須成為獲益的首要考慮，這也是一切醫(yī)療行的基本倫理原則。
患者獲益最大化之后，才是其它一切利弊的考慮。
排在第二位需要獲益的客戶是醫(yī)生，他們的利益本質(zhì)上是與患者同一的，幫助它們解決難題也就是幫助患者。但與患者不同的是，它們需要承擔(dān)醫(yī)療責(zé)任，檢測(cè)產(chǎn)品使患者獲益是由它們根據(jù)檢測(cè)結(jié)果所作的干預(yù)決策而實(shí)現(xiàn)的。
實(shí)驗(yàn)員們是檢測(cè)試劑的使用者，是產(chǎn)品的直接用戶。產(chǎn)品的易用性、可靠性與它們的工作量、錯(cuò)誤率直接相關(guān)，影響著檢測(cè)質(zhì)量，也關(guān)乎患者的利益。
在這個(gè)“感受為王”的時(shí)代，一個(gè)產(chǎn)品要想獲得商業(yè)成功，客戶體驗(yàn)是個(gè)必須重視的命題。雖然體外診斷產(chǎn)品最重要的受益者必須是患者，但對(duì)其應(yīng)用感官體驗(yàn)最強(qiáng)的卻是醫(yī)生，使用或不使用這個(gè)產(chǎn)品的決定權(quán)也在醫(yī)生。從樣本獲取、檢測(cè)周期，到結(jié)果報(bào)告形式，臨床意義解讀，整個(gè)產(chǎn)品系統(tǒng)必須使臨床醫(yī)生感覺便利、順暢、有助于他跟患者之間的溝通交流，幫助他消除患者的疑慮,而不能復(fù)雜、晦澀，引發(fā)患者質(zhì)疑，給醫(yī)生帶來的麻煩比幫助還多。所以，體外診斷產(chǎn)品在用戶感受體驗(yàn)方面，首要考慮的應(yīng)該是醫(yī)生，其次才是患者和實(shí)驗(yàn)員。
接下來是產(chǎn)品的成本、價(jià)格、利潤(rùn)這些一切商品都必須關(guān)注的問題。然后，是雖然放在最后提及，但從最開始就應(yīng)該考慮，全過程絲毫不可忽視的，監(jiān)管法規(guī)，行政許可，這是產(chǎn)品成為合法商品的基本基礎(chǔ)。
創(chuàng)新體外診斷試劑產(chǎn)品發(fā)展中各要素的互動(dòng)關(guān)系
從顯微鏡的發(fā)明開始，體外診斷技術(shù)、產(chǎn)品的發(fā)展就是一項(xiàng)由技術(shù)進(jìn)步推動(dòng)，臨床應(yīng)用引領(lǐng)，二者交互促進(jìn)的過程。
新技術(shù)的產(chǎn)生，改進(jìn)、拓展了人們對(duì)生物學(xué)現(xiàn)象觀測(cè)、測(cè)量的能力，這些新的觀測(cè)與測(cè)量結(jié)果可以更好地反映、預(yù)示疾病的發(fā)展與轉(zhuǎn)歸，幫助臨床選擇最佳干預(yù)手段。而臨床醫(yī)療中的各種難點(diǎn)、痛點(diǎn)又引導(dǎo)著檢測(cè)技術(shù)的改進(jìn)、提高，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)新的、更有效的生物標(biāo)志物。
這個(gè)循環(huán)發(fā)展的主要參與者為臨床醫(yī)學(xué)專家（KOL），產(chǎn)品研發(fā)、生產(chǎn)企業(yè)，還有行政監(jiān)管部門。最后，在臨床醫(yī)學(xué)專家們形成的專家共識(shí)、診療規(guī)范，與企業(yè)市場(chǎng)推廣運(yùn)作的共同作用下，由廣大臨床醫(yī)生實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的大規(guī)模應(yīng)用，即，商業(yè)成功。
體外診斷創(chuàng)新產(chǎn)品要想獲得商業(yè)成功，各要素之間需要形成一個(gè)良好的互動(dòng)關(guān)系。這個(gè)關(guān)系總結(jié)如下圖。
首先，新生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)（可以形成First in class 產(chǎn)品）與現(xiàn)有生物標(biāo)志物的檢測(cè)、應(yīng)用改進(jìn)（可以形成Me better產(chǎn)品），都需要通過臨床研究才可以實(shí)現(xiàn)。其實(shí)施主體只能是臨床醫(yī)學(xué)專家。
體外診斷試劑研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)在這個(gè)過程中可以做的是實(shí)驗(yàn)方法學(xué)的建立和改進(jìn)，提供檢測(cè)技術(shù)、檢測(cè)產(chǎn)品、檢測(cè)服務(wù)。而企業(yè)要想做到這些，完成本文前述的產(chǎn)品研發(fā)過程，只能依賴于臨床提供的生物樣本與這些樣本的背景臨床信息。同時(shí)，企業(yè)還應(yīng)與臨床醫(yī)學(xué)專家密切溝通，了解臨床應(yīng)用痛點(diǎn)，聽取它們的意見和建議，才能建立對(duì)臨床具有切實(shí)幫助作用的產(chǎn)品。
在臨床科研過程中，臨床專家也逐漸形成了對(duì)新的生物標(biāo)志物，或現(xiàn)有生物標(biāo)志物的改進(jìn)檢測(cè)，在臨床應(yīng)用中新的認(rèn)知和理念。當(dāng)這些新的認(rèn)知和理念隨著多中心、多維度、較長(zhǎng)時(shí)間的臨床研究，成熟到一定程度后，臨床醫(yī)學(xué)專家們就會(huì)將這些新的理念上升為專家共識(shí)與診療規(guī)范，以教育、指導(dǎo)廣大醫(yī)生們應(yīng)用新的檢測(cè)技術(shù)使更多患者受益。
與此同時(shí)，臨床專家們還在企業(yè)配合下完成了產(chǎn)品的注冊(cè)臨床試驗(yàn)，將試驗(yàn)結(jié)果報(bào)告提交行政監(jiān)管部門，與企業(yè)提交的臨床前研究資料一起，接受監(jiān)管審批。然后，在監(jiān)管部門的持續(xù)監(jiān)督下實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的穩(wěn)定生產(chǎn)。至此，創(chuàng)新技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化與產(chǎn)品轉(zhuǎn)化已經(jīng)萬事具備，只需企業(yè)的市場(chǎng)銷售部門努力推廣，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的良好銷售即可。
在上述互動(dòng)過程中，有兩個(gè)很容易成為瓶頸問題的關(guān)鍵要點(diǎn)需要產(chǎn)品研發(fā)總監(jiān)與企業(yè)最高領(lǐng)導(dǎo)者高度重視。
首先是，臨床醫(yī)學(xué)專家們從多個(gè)個(gè)案研究結(jié)果到形成專家共識(shí)必然是個(gè)漫長(zhǎng)、艱難的過程。一個(gè)企業(yè)的產(chǎn)品發(fā)展策略，必須要對(duì)此有所考慮。具體而言，尋找新的生物標(biāo)志物，建立First in class產(chǎn)品固然是最高水平的創(chuàng)新，但徹底嶄新的東西在初期必然會(huì)經(jīng)歷一個(gè)遭到廣泛質(zhì)疑的時(shí)期。即使有幾個(gè)臨床醫(yī)學(xué)專家先知先覺，獲得他們的力挺、支持，畢竟還是需要比較充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)之后才會(huì)獲得普遍的行業(yè)認(rèn)同。
循證醫(yī)學(xué)概念出現(xiàn)近30年以來，“有效”的標(biāo)準(zhǔn)越來越高，多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照、Meta分析已成為高等級(jí)醫(yī)學(xué)證據(jù)的必須，而這些都需要經(jīng)年累月的臨床科研工作才可能獲得。即使出現(xiàn)這些研究證據(jù)，莫衷一是的爭(zhēng)論經(jīng)常還會(huì)持續(xù)很久。因此，企業(yè)投入新的生物標(biāo)志物、 First in class產(chǎn)品的研發(fā)，必須要做好“打持久戰(zhàn)”的心理與資金準(zhǔn)備。
以新的生物標(biāo)志物去申請(qǐng)產(chǎn)品注冊(cè)，也把監(jiān)管審批人員推向一個(gè)頗有壓力的境地：
這個(gè)產(chǎn)品的研發(fā)過程是否合理？
產(chǎn)品是否確實(shí)有效、穩(wěn)定、是否可以使患者獲益？
這些問題的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)與評(píng)判依據(jù)如何設(shè)置？
在沒有先例可尋的情況下，他們面對(duì)這些難題只能采取最保守的態(tài)度，從各個(gè)角度去質(zhì)疑，要求各種額外的研究證據(jù)，審批過程必然非常漫長(zhǎng)、艱難。
另外，還有一個(gè)現(xiàn)實(shí)問題是：
對(duì)這個(gè)新生物標(biāo)志物檢測(cè)的技術(shù)門檻有多高？
咱們是否可以設(shè)置充分有效的知識(shí)產(chǎn)權(quán)壁壘？
如果檢測(cè)技術(shù)難度不高，咱們又沒有知識(shí)產(chǎn)權(quán)壁壘，或者別人可以繞過咱們的知識(shí)產(chǎn)權(quán)壁壘，那咱們與臨床專家合作多年，辛苦收集研究數(shù)據(jù)，使這個(gè)新的生物標(biāo)志物獲得行業(yè)公認(rèn)之后，卻很可能被其它企業(yè)輕松產(chǎn)品化而獲利。這種“替人做嫁衣裳”的事情，企業(yè)肯定是不愿意做的。
從實(shí)用主義角度， Me better產(chǎn)品或許是技術(shù)型體外診斷企業(yè)更好的研發(fā)目標(biāo)。一個(gè)已經(jīng)獲得公認(rèn)的生物標(biāo)志物，但檢測(cè)技術(shù)尚不理想，這正是研發(fā)技術(shù)人員可以有所作為的地方。此時(shí)，研發(fā)結(jié)果的優(yōu)劣評(píng)判就是一個(gè)與既有檢測(cè)相比較的純技術(shù)問題，而不太涉及臨床生理/病理等生物學(xué)層面的觀念、認(rèn)知。這樣的檢測(cè)改進(jìn)，從臨床醫(yī)學(xué)專家到普通臨床醫(yī)生、行政監(jiān)管人員都不會(huì)遇到很大的認(rèn)知挑戰(zhàn)，產(chǎn)品比較容易獲得水到渠成的認(rèn)可。
在研發(fā)過程中，咱們一旦率先找到特殊技術(shù)路徑、竅門，如果可以設(shè)置專利壁壘固然好，即使無法形成專利壁壘，也可以用技術(shù)保密的方式維持技術(shù)門檻。畢竟這個(gè)“檢測(cè)技術(shù)尚不理想” 能夠存在到今天，必然有其內(nèi)在技術(shù)難點(diǎn)沒那么容易解決，別人跟進(jìn)也得在咱們后面花一番功夫。
第二個(gè)問題是，無論是First in class還是 Me better產(chǎn)品，甚至Me too產(chǎn)品也不例外，產(chǎn)品開發(fā)中都需要良好、足量的臨床樣本，這些樣本必須有充分、清晰的臨床背景信息，各分組、亞型數(shù)目足夠。否則，本事再大的研發(fā)人員，沒有適當(dāng)、足量的樣本，也是“巧婦難為無米之炊”。
研發(fā)所需樣本來源的限制，是體外診斷試劑行業(yè)形成所謂“賽道”差異的內(nèi)在原因之一。臨床樣本只能來源于臨床醫(yī)學(xué)專家，不同細(xì)分專業(yè)的臨床醫(yī)學(xué)專家掌握著不同的生物樣本。一個(gè)體外診斷產(chǎn)品企業(yè)，欲想從事一種臨床專業(yè)的產(chǎn)品研發(fā)，從產(chǎn)品開發(fā)階段就必須要與相應(yīng)專業(yè)的臨床專家合作才能獲得所需的臨床樣本。那么，可以與哪些專業(yè)的臨床醫(yī)學(xué)專家建立良好的互信、合作、互助關(guān)系，就決定了這家企業(yè)可以在哪條“賽道”上發(fā)展。并且，產(chǎn)品研發(fā)成功后，還需要這些臨床醫(yī)學(xué)專家成為客戶才能把產(chǎn)品賣出去，其中所需的互信合作關(guān)系不是朝夕之間可以建立起來的。所以，改換“賽道”是一家企業(yè)需要小心籌劃，謹(jǐn)慎決策，長(zhǎng)期實(shí)施、投入，但短期內(nèi)難以獲得很好回報(bào)的事情。
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