目前我國(guó)兒童用藥現(xiàn)狀不容樂觀，兒童用藥靠掰、劑量靠猜，成人藥濫用于兒童的問(wèn)題，已經(jīng)成為了一個(gè)困擾家長(zhǎng)、兒科醫(yī)生的社會(huì)問(wèn)題，也是需要政府、企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)共同解決的難點(diǎn)問(wèn)題。為保障兒童用藥、滿足兒科臨床用藥需求，國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委聯(lián)合多部門于2016,2017,2019年相繼3次發(fā)文 鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品清單叫公示計(jì)105種臨床必需且缺乏適宜劑型、規(guī)格的藥品。
2021年6月1日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心開通“兒童用藥專欄”，將兒童用藥相關(guān)政策法規(guī)、技術(shù)指導(dǎo)原則等予以集中公布，各項(xiàng)政策表明，國(guó)家對(duì)兒童專用藥物的開發(fā)日益重視，開展兒童藥物臨床試驗(yàn)是其中不或缺的重要環(huán)節(jié)，具有重要的意義。
根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局截止2021年6月30日的數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)目前共有1113家醫(yī)療機(jī)構(gòu)完成了藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資質(zhì)備案，其中兒科?？漆t(yī)療機(jī)構(gòu)僅有30家(20家為兒童專科醫(yī)院，10家為婦女兒童專科醫(yī)院)，而有兒科相關(guān)專業(yè)組的機(jī)構(gòu)也僅有146家,這表明兒科藥物上市前研究的醫(yī)療機(jī)構(gòu)仍是少數(shù)。
本研究通過(guò)回顧無(wú)錫市兒童醫(yī)院自2018年以來(lái)所承擔(dān)藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，總結(jié)質(zhì)量控制中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，分析并歸納試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中的質(zhì)控要點(diǎn)，以期為后續(xù)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的良好運(yùn)行打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
質(zhì)控中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題主要集中在以下5個(gè)方面。
1.知情同意及知情同意書簽署
質(zhì)控中發(fā)現(xiàn)的相關(guān)問(wèn)題有:
①病歷中未記錄研究者與受試者簽署知情同意書的具體時(shí)間;
②知情同意書中倫理聯(lián)系人及聯(lián)系方式缺失;
③已簽署的正、副兩份知情同意書均在受試者文件夾中，副本卻未交給受試者；
④入組后在試驗(yàn)過(guò)程中，年滿8周歲的受試者未及時(shí)簽署其書面知情同意書。
兒童作為弱勢(shì)群體，其參加藥物臨床試驗(yàn)有別于成人受試者，知情同意的對(duì)象往往比成人項(xiàng)目多，研究者除了需要與受試者的法定監(jiān)護(hù)人（父母）溝通，甚至還需與受試者的實(shí)際撫養(yǎng)人（如祖父母、外祖父母）進(jìn)行講解，對(duì)有一定理解能力的受試者本人，也需要用通俗易懂的語(yǔ)言和簡(jiǎn)潔的表達(dá)方式進(jìn)行溝通，使其理解。這就要求兒童項(xiàng)目的研究者具有更多的耐心、付出更多的時(shí)間與精力。
在簽署知情同意書時(shí)，還應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：
①8周歲以下為無(wú)民事行為能力者，需要取得其監(jiān)護(hù)人的書面知情同意;8周歲及8周歲以上的為限制民事行為能力者，除了取得其監(jiān)護(hù)人的書面知情同意，還需要取得其本人的書面知情同意。一些試驗(yàn)項(xiàng)目周期長(zhǎng)，試驗(yàn)期間需要關(guān)注受試者的年齡變化，及時(shí)簽署書面知情同意書。
②研究者應(yīng)增強(qiáng)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）意識(shí)；深刻理解知情同意過(guò)程是對(duì)受試者權(quán)益的保護(hù)；知情同意書上需要填寫的信息應(yīng)完整，其中一份必須交由受試者及其監(jiān)護(hù)人保管。
③沒有記錄就沒有發(fā)生。研究者應(yīng)該在研究病歷中如實(shí)記錄知情同意過(guò)程，重點(diǎn)記錄研究者對(duì)受試者及其監(jiān)護(hù)人提出問(wèn)題的回答，以及雙方簽署知情同意書的具體日期、時(shí)間。
2.原始資料收集
原始資料收集方面包括以下問(wèn)題：
①未收集簽署知情同意書的監(jiān)護(hù)人身份證明文件、與受試者的關(guān)系證明文件（如出生證明、戶口簿）；
②受試者提供的外院病歷資料上性別、出生年月與本人不符;
③收集的原始資料上未見研究者審核簽字。臨床試驗(yàn)必須保證試驗(yàn)的真實(shí)性，受試者及其監(jiān)護(hù)人的身份證明文件是證明受試者真實(shí)存在的必備資料，試驗(yàn)項(xiàng)目的入、排標(biāo)準(zhǔn)還往往涉及到受試者的病史,研究者在收集這些資料時(shí)，應(yīng)仔細(xì)核對(duì)并簽字確認(rèn)。
3.試驗(yàn)方案執(zhí)行
未嚴(yán)格執(zhí)行試驗(yàn)方案的問(wèn)題主要包括以下幾點(diǎn):
①違反方案入選、排除標(biāo)準(zhǔn)而納入受試者;
②尚未完成全部的篩選期檢查，就對(duì)受試者進(jìn)行隨機(jī)用藥;
③受試者尚未結(jié)束末次給藥，就進(jìn)行出組安全性檢查;
④方案規(guī)定的檢查項(xiàng)缺失或未做;
⑤試驗(yàn)過(guò)程中受試者使用了方案規(guī)定的禁用藥物;
⑥觀察隨訪點(diǎn)超過(guò)方案規(guī)定時(shí)間窗。
在召開項(xiàng)目啟動(dòng)會(huì)時(shí)，應(yīng)對(duì)研究者認(rèn)真進(jìn)行方案培訓(xùn)，并在啟動(dòng)會(huì)時(shí)將項(xiàng)目操作流程明確到各個(gè)環(huán)節(jié),在實(shí)施過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的試驗(yàn)方案，在試驗(yàn)方案更新獲批后，也應(yīng)及時(shí)執(zhí)行最新版本的方案。在對(duì)受試者進(jìn)行隨機(jī)前，研究者應(yīng)再次逐一核對(duì)入、排標(biāo)準(zhǔn)，確定各項(xiàng)符合條件后,再進(jìn)行隨機(jī)。
在兒童藥物臨床試驗(yàn)中，不少監(jiān)護(hù)人本著對(duì)孩子的愛護(hù)心理，在受試者病情好轉(zhuǎn)時(shí)，拒絕再做方案規(guī)定的一些有創(chuàng)檢查（如采血），或由于受試者年齡太小，收集留尿困難，導(dǎo)致無(wú)法檢測(cè)尿液，檢測(cè)依從性差。研究者面對(duì)這一情況，應(yīng)首先提高自身對(duì)GCP的認(rèn)識(shí)和對(duì)方案的理解，從受試者安全性和數(shù)據(jù)有效性的角度出發(fā)，與受試者、監(jiān)護(hù)人進(jìn)行深入溝通，盡可能地取得他們的理解，按照方案要求完成相關(guān)檢查。對(duì)于經(jīng)反復(fù)溝通,受試者及其監(jiān)護(hù)人仍拒絕、或因其他特殊原因無(wú)法執(zhí)行的檢查項(xiàng)目，研究者應(yīng)及時(shí)與監(jiān)查員溝通，并在病歷中記錄如實(shí)說(shuō)明。
因兒童群體的特殊性，倫理委員會(huì)應(yīng)從保護(hù)受試者的角度出發(fā),在保證試驗(yàn)方案的科學(xué)性基礎(chǔ)上，盡可能地減少有創(chuàng)檢查，減少受試者的痛苦，從而提高方案的可行性。研究者在與受試者及其監(jiān)護(hù)人進(jìn)行知情同意時(shí)，應(yīng)該將方案規(guī)定的禁忌用藥予以告知，如果受試者為住院患者，也應(yīng)同時(shí)告知該受試者治療的相關(guān)醫(yī)生，從而盡可能避免試驗(yàn)中出現(xiàn)禁用藥物。
新冠疫情期間，不少試驗(yàn)項(xiàng)目出現(xiàn)了受試者因疫情無(wú)法及時(shí)來(lái)院隨訪的情況，研究者應(yīng)與項(xiàng)目組溝通，及時(shí)讓受試者就近完成項(xiàng)目相關(guān)的安全性檢查，將藥品通過(guò)合格的物流寄送給受試者，保證受試者用藥，并在條件允許下，盡快安排受試者來(lái)院完成隨訪。
4.試驗(yàn)記錄
試驗(yàn)記錄方面存在的問(wèn)題頗多：
①病例報(bào)告表、日記卡填寫不規(guī)范或有漏填，錯(cuò)誤處未按規(guī)范修改;
②研究者簽名使用醫(yī)院工號(hào)代替;
③研究病歷與受試者日記卡中記錄的合并用藥不符，且未做說(shuō)明；
④合并用藥記錄不全;
⑤試驗(yàn)藥品配置時(shí)間在發(fā)藥時(shí)間之前;
⑥留存的生物樣本寄送單底聯(lián)字跡模糊，無(wú)法辨認(rèn)。
研究者在填寫試驗(yàn)相關(guān)文件及表格時(shí)，應(yīng)仔細(xì)閱讀填寫說(shuō)明，規(guī)范填寫。涉及到不同研究人員書寫記錄不同的文件時(shí)，應(yīng)注意時(shí)間前后順序，以同一計(jì)時(shí)器時(shí)間為準(zhǔn)，避免出現(xiàn)時(shí)間誤差?，F(xiàn)在很多藥物臨床試驗(yàn)都設(shè)計(jì)了受試者日記卡，用于收集受試者在試驗(yàn)期間的藥物使用、不良事件、疾病轉(zhuǎn)歸等情況,在發(fā)放受試者日記卡時(shí)，應(yīng)對(duì)受試者、監(jiān)護(hù)人培訓(xùn)到位，規(guī)范如實(shí)填寫。有些受試者平時(shí)由（外）祖父母照顧日常起居，日記卡的實(shí)際填寫人為（外）祖父母，研究者也應(yīng)對(duì)其進(jìn)行培訓(xùn)，并要求受試者、監(jiān)護(hù)人提供其對(duì)實(shí)際撫養(yǎng)人的
委托書。生物樣本寄送單底聯(lián)建議復(fù)印原件留存。
5.檢查報(bào)告單審核及不良反應(yīng)(AE)判斷報(bào)告
試驗(yàn)相關(guān)檢查是試驗(yàn)藥物有效性和安全性評(píng)價(jià)的重要依據(jù)，質(zhì)控中發(fā)現(xiàn)的主要問(wèn)題如下：
①報(bào)告單上相關(guān)檢查科室工作人員的電子簽名缺失;
②同一檢查指標(biāo)判斷標(biāo)準(zhǔn)前后不一致;
③篩選期某檢 查指標(biāo)正常，試驗(yàn)期間出現(xiàn)異常并判斷有臨床意 義，但未報(bào)告AE；
④AE報(bào)告名稱不規(guī)范,AE程度 未按方案要求評(píng)估;
⑤受試者出組檢查時(shí)發(fā)生AE, 研究者未進(jìn)行跟蹤隨訪。
在試驗(yàn)過(guò)程中，應(yīng)打印完整規(guī)范的報(bào)告單以備留存，臨時(shí)報(bào)告或者有簽字項(xiàng) 缺失的報(bào)告單都是不符合要求的。當(dāng)報(bào)告單上出現(xiàn)異常指標(biāo)時(shí)，研究者應(yīng)注意前后判斷標(biāo)準(zhǔn)一致，當(dāng)判斷為異常且有臨床意義而受試者無(wú)相關(guān)病史時(shí)，應(yīng)按臨床規(guī)范診斷用語(yǔ)上報(bào)AE，按照方案規(guī)定判 斷其程度,隨訪至該指標(biāo)恢復(fù)正常/基線水平或受試 者失訪為止。
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