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隨著人們經(jīng)濟水平的提高、保健意識不斷增強，對保健產(chǎn)品的需求持續(xù)上升，我國保健產(chǎn)品行業(yè)獲得快速發(fā)展。中藥復(fù)方保健產(chǎn)品契合了大健康和“治未病”理念的發(fā)展要求，然而由于中藥及其復(fù)方所含化學成分復(fù)雜多樣，藥理作用具有多途徑、多靶點協(xié)同作用的特征，對其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究薄弱，造成目前中藥復(fù)方保健產(chǎn)品核心功效及內(nèi)涵研究不明確，在一定程度上限制了大健康產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。因此以揭示中藥復(fù)方保健產(chǎn)品核心功效的現(xiàn)代科學內(nèi)涵研究為抓手，科學闡明中醫(yī)藥保健功效的現(xiàn)代科學內(nèi)涵，為大健康產(chǎn)業(yè)的發(fā)展助力，具有重大的社會和經(jīng)濟意義。

1  核心功效和功能因子在中藥復(fù)方保健產(chǎn)品中發(fā)揮著重要作用

中藥復(fù)方保健產(chǎn)品具有化學成分復(fù)雜，多靶點、多機制和多環(huán)節(jié)等復(fù)方中藥作用的共性特征，在現(xiàn)有技術(shù)條件和知識背景下，系統(tǒng)闡釋其作用機制及物質(zhì)基礎(chǔ)尚存在一定局限。圍繞中藥復(fù)方保健產(chǎn)品對證候進展過程的關(guān)鍵病理生理環(huán)節(jié)（核心功效）和主要功效成分（功能因子）開展研究，基本能夠整體反映中藥復(fù)方保健產(chǎn)品的保健功效和物質(zhì)基礎(chǔ)，是當前闡釋其內(nèi)涵機制的可行策略。

2  揭示中藥復(fù)方保健產(chǎn)品作用內(nèi)涵機制的創(chuàng)新思路和策略

1.中藥復(fù)方保健品在疾病發(fā)生進程中的主要功用

隨著經(jīng)濟的發(fā)展和社會競爭的日趨激烈，給人們帶來了巨大的心理壓力，忙于事業(yè)，缺乏鍛煉，依賴快餐食品，生物鐘錯亂這都是亞健康的開始，亞健康指的是存在于健康狀態(tài)和疾病狀態(tài)之間的一種狀態(tài)。在臨床治療中，很難有針對亞健康狀態(tài)的治療方案，因此中藥保健品在改善亞健康預(yù)防疾病的發(fā)生中成為主力。中醫(yī)藥強調(diào)“圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂”的“防重于治”的理念，形成了完整的“治未病”理論體系，辨證保健的研究對象是以“治未病”所對應(yīng)的亞健康狀態(tài)人群為主體，針對的是輕微可逆的疾患，不以治療為目的，但可調(diào)節(jié)人體機能，降低疾病風險。本研究重在揭示從亞健康態(tài)向病態(tài)發(fā)展的標志性因素和發(fā)展機制，在中醫(yī)藥辨證保健和亞健康理論指導(dǎo)下，用中藥復(fù)方保健產(chǎn)品干預(yù)發(fā)展進程，達到有效預(yù)防疾病的發(fā)生，促進康復(fù)保健及改善相關(guān)體質(zhì)的目的。

2.基于結(jié)局路徑策略的效應(yīng)機制研究思路

中藥復(fù)方保健產(chǎn)品同樣面臨著現(xiàn)代中藥研究過程中所面臨的成分和靶點多樣、功效發(fā)揮過程中的關(guān)鍵事件較為復(fù)雜等問題，目前缺少成熟的研究策略。有害結(jié)局路徑（adverse outcome pathway，AOP）策略是在毒理學領(lǐng)域較早提出，通過收集現(xiàn)有的化學、生物學和毒理學信息，直接將分子的起始事件和導(dǎo)致的有害結(jié)局聯(lián)系起來，形成一個概念性框架，為系統(tǒng)地研究藥理、毒理作用方式提供了結(jié)構(gòu)化的框架，該策略可以用于闡釋藥理、毒理效應(yīng)的有關(guān)分子起始事件與效應(yīng)結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系。通過該策略可以系統(tǒng)闡釋藥物效應(yīng)從化學成分與直接作用靶點結(jié)合開始（功效始動因素），到觸發(fā)細胞信號網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)，進而產(chǎn)生組織和器官水平上的效應(yīng)相關(guān)關(guān)鍵事件（功效進程拐點），最終達到效應(yīng)結(jié)局的途徑。借助結(jié)局路徑策略的逆向研究思路充分考慮效應(yīng)發(fā)揮進程中的3個關(guān)鍵要素：即從效應(yīng)結(jié)局開始，逐級確定效應(yīng)發(fā)揮過程中的低層次關(guān)鍵事件，并與特定分子起始事件相關(guān)聯(lián)，將復(fù)雜藥物效應(yīng)體系進行模塊化研究，對闡釋復(fù)雜體系效應(yīng)發(fā)揮過程中的化學物質(zhì)基礎(chǔ)、作用靶點、調(diào)控信號網(wǎng)絡(luò)等作用機制具有重要意義。

3.基于結(jié)局路徑策略的中藥復(fù)方保健產(chǎn)品現(xiàn)代科學內(nèi)涵研究思路

中藥復(fù)方保健品在疾病防治、康復(fù)保健方面起到了積極作用，但也存在保健功效及機制不明確，保健功效物質(zhì)基礎(chǔ)不清晰，組方依據(jù)不足等問題。針對目前中藥復(fù)方保健產(chǎn)品保健功效研究基礎(chǔ)較為薄弱的問題，本文基于結(jié)局路徑策略探討了中藥復(fù)方保健產(chǎn)品核心功效現(xiàn)代科學內(nèi)涵的機制研究思路，即通過明確中藥復(fù)方保健產(chǎn)品保健功效結(jié)局的動態(tài)發(fā)展路徑（病因起始環(huán)節(jié)、功效進程拐點、核心功效結(jié)局），進而闡釋中藥復(fù)方保健產(chǎn)品的功能因子及其保健功效機制。該策略可通過“Top-down”概念框架，從確認中藥復(fù)方保健產(chǎn)品功效結(jié)局開始，逆向發(fā)現(xiàn)其功效作用關(guān)鍵藥理環(huán)節(jié)，并基于物質(zhì)基礎(chǔ)與直接作用靶點的結(jié)合，從病因起始環(huán)節(jié)闡述中藥復(fù)方保健產(chǎn)品預(yù)防疾病、康復(fù)保健的功效機制。

4.中藥復(fù)方保健產(chǎn)品保健功能中醫(yī)功效內(nèi)涵網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

中藥復(fù)方保健產(chǎn)品功效的發(fā)揮其根源在于功能因子與直接靶點的結(jié)合，進而引起靶點分子下游的細胞信號通路的改變，從而產(chǎn)生多靶點級聯(lián)效應(yīng)，擾動保健功效網(wǎng)絡(luò)，從而達到整合發(fā)揮保健功效的作用。在明確中藥復(fù)方保健產(chǎn)品功能因子及直接靶點的基礎(chǔ)上，利用信號通路分析、網(wǎng)絡(luò)藥理學等生物信息分析方法整合分析中藥復(fù)方保健產(chǎn)品功效的核心數(shù)據(jù)，分析其功能因子的起始事件、功效發(fā)揮關(guān)鍵事件和功效結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)性，從整體效應(yīng)以及分子細胞水平明確功能因子與相關(guān)靶標的相互作用，構(gòu)建中藥復(fù)方保健產(chǎn)品功效相關(guān)的“功能因子-信號通路-相互作用網(wǎng)絡(luò)”的機制框架，闡釋保健功能的現(xiàn)代科學內(nèi)涵。

3  中藥復(fù)方保健產(chǎn)品內(nèi)涵機制研究流程

中藥復(fù)方保健產(chǎn)品的特色主要體現(xiàn)在以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，其原料多是來源于藥食同源的食物或者中藥品種，具有明確的功能表現(xiàn)和配伍組方規(guī)律，基于傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論可以整體明確保健功效的結(jié)局方向，如鐵皮楓斗顆粒為已上市多年的中藥復(fù)方保健產(chǎn)品，其中主要原料包括鐵皮石斛、西洋參和靈芝，諸品同用，補氣而不助熱，養(yǎng)陰而不滋膩，相得益彰，共奏補氣扶正、養(yǎng)陰生津之功，沒有配伍禁忌，安全而有效。針對免疫力低下屬于氣陰兩虛人群，具有增強免疫力的功能。

在動物實驗方面，第一，通過實驗對象一般狀態(tài)、血常規(guī)、組織病理以及保健功效指標確定中藥復(fù)方保健產(chǎn)品保健功效結(jié)局（核心功效）。第二，在上述研究的基礎(chǔ)上綜合利用現(xiàn)代分析化學、化學生物學、分子動力學等技術(shù)，一方面通過多組學聯(lián)合應(yīng)用對保健功效所針對的疾病進展早期階段的關(guān)鍵事件（功效進程拐點）進行挖掘分析，以明確潛在的保健功效關(guān)鍵效應(yīng)環(huán)節(jié)，另一方面通過化學成分分析明確潛在功能因子，并利用分子對接、表面等離子體共振（SPR）等技術(shù)確定中藥復(fù)方保健產(chǎn)品特定功效分子的起始事件（直接作用靶點）；第三，利用生信分析手段構(gòu)建“功能因子-信號通路-相互作用網(wǎng)絡(luò)”的作用機制框架，為闡釋中藥保健產(chǎn)品核心功效的現(xiàn)代科學內(nèi)涵提供新的策略，見圖1。

4  中藥復(fù)方保健產(chǎn)品內(nèi)涵機制研究方法

1.中藥復(fù)方保健產(chǎn)品保健功效結(jié)局的確認

中藥復(fù)方保健產(chǎn)品保健功效結(jié)局的確認是其現(xiàn)代科學內(nèi)涵研究的前提和基礎(chǔ)。保健功效結(jié)局是以維持改善機體健康狀態(tài)或者降低疾病發(fā)生風險因素為最終目標。機體健康狀態(tài)的惡化及疾病的發(fā)生往往具有持續(xù)發(fā)展、惡化的進展性特征，可以伴隨著機體一般狀態(tài)、免疫功能、細胞因子、組織病理及臟器損傷標志性功效檢測指標的改變。中藥復(fù)方保健產(chǎn)品的保健功效應(yīng)針對疾病發(fā)生的早期階段阻斷疾病進展，并且有利于疾病的康復(fù)。因此，疾病發(fā)生發(fā)展早期狀態(tài)的確定、保健功效指標的選擇是中藥復(fù)方保健產(chǎn)品功效結(jié)局確認的關(guān)鍵。針對不同的保健功效在疾病發(fā)生發(fā)展的早期開展保健功效研究，依據(jù)中藥復(fù)方保健產(chǎn)品保健功效相關(guān)關(guān)鍵檢測指標的量時關(guān)系特征，確證其功效結(jié)局，可為后續(xù)保健功效關(guān)鍵事件和直接靶點的發(fā)現(xiàn)奠定基礎(chǔ)。

2.基于多組學聯(lián)合分析的保健功效關(guān)鍵事件（功效進程拐點）的確認

中藥復(fù)方保健產(chǎn)品可以針對疾病發(fā)生早期以及進展過程產(chǎn)生保健功效，因此發(fā)現(xiàn)疾病進程拐點是中藥復(fù)方保健產(chǎn)品發(fā)揮保健功效結(jié)局的關(guān)鍵事件。疾病進展過程的關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)不清楚，一定程度限制了其作用機制的闡釋。人體是一個復(fù)雜的有機整體，隨著現(xiàn)代生命科學的進展，人們也逐漸利用系統(tǒng)生物學技術(shù)明確疾病發(fā)生發(fā)展的信號網(wǎng)絡(luò)，明確了各個靶點之間相互協(xié)調(diào)互相制約關(guān)系。在保健功效結(jié)局確認的基礎(chǔ)上，進一步明確其對疾病發(fā)生發(fā)展早期的病理演變過程中關(guān)鍵環(huán)節(jié)的作用，是逐層闡釋其低層次關(guān)鍵事件的有效策略，對系統(tǒng)剖析中藥復(fù)方保健產(chǎn)品的功效物質(zhì)及作用機制至關(guān)重要。

組學技術(shù)是近年發(fā)展起來的用于闡釋生命科學過程的新策略，主要包括代謝組學、蛋白組學、基因組學、轉(zhuǎn)錄組學等。針對保健功效尚未出現(xiàn)明顯的組織病理變化前，多組學聯(lián)合應(yīng)用技術(shù)具有獨特的優(yōu)勢。代謝組學可從功效關(guān)聯(lián)的代謝生物標志物入手，分析相關(guān)代謝過程和分子信號通路。

基因組學、蛋白組學可從蛋白、轉(zhuǎn)錄水平上對中藥復(fù)方保健產(chǎn)品的作用模式、功能機制等進行探索，在保健功效確認的基礎(chǔ)上，將復(fù)雜的保健功效成分和蛋白質(zhì)的表達、修飾有機聯(lián)系起來，從而闡明功效成分的關(guān)鍵作用環(huán)節(jié)。多組學聯(lián)合應(yīng)用可將獲得的海量數(shù)據(jù)進行多尺度模式分析，構(gòu)建代謝物[1]蛋白質(zhì)生物網(wǎng)絡(luò)，確定證候發(fā)展各個階段動態(tài)進程、檢識疾病進程的臨界階段，采用Western Blot、q-PCR等方法驗證關(guān)鍵指標的變化情況，初步確定具有早期預(yù)警價值的核心靶標。借助knock-down、基因過表達等分子生物學技術(shù)，可反向證實功效進程中關(guān)鍵信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制，確證中藥復(fù)方保健產(chǎn)品相關(guān)證候發(fā)展關(guān)鍵事件與中藥復(fù)方保健產(chǎn)品功效發(fā)揮過程關(guān)鍵事件，從而有利于系統(tǒng)闡釋保健功效進展動態(tài)路徑，明確中藥復(fù)方保健產(chǎn)品功效內(nèi)涵機制。

3.中藥復(fù)方保健產(chǎn)品功能因子的發(fā)現(xiàn)

中藥復(fù)方保健產(chǎn)品具有多成分、多靶點、多途徑的特點，功效物質(zhì)的確定對于闡明作用機制至關(guān)重要，并且有利于直接作用靶點（分子起始事件）的發(fā)現(xiàn)，并從源頭分析保健功效的起效路徑，有利于系統(tǒng)、準確分析中藥復(fù)方保健產(chǎn)品多組分協(xié)同作用機制?；瘜W成分的體內(nèi)遷移及代謝均會影響功效的發(fā)揮，針對復(fù)雜的中藥復(fù)方保健產(chǎn)品功能因子研究，一般可在明確中藥復(fù)方保健產(chǎn)品功效結(jié)局的基礎(chǔ)上，多從體內(nèi)外化學成分及其代謝物入手，首先根據(jù)文獻及質(zhì)譜實驗確定中藥復(fù)方保健產(chǎn)品中主要化學成分，闡明成分的“體外-體內(nèi)”遷移代謝規(guī)律，結(jié)合虛擬篩選、表面等離子共振、原子力顯微鏡及分子生物學等方法，對化學成分與直接靶標的結(jié)合模式進行預(yù)測、篩選。進一步采用化學生物學技術(shù)，制備中藥復(fù)方保健產(chǎn)品化學成分的分子探針，利用點擊化學“釣取”靶點，初步確定化學成分的直接靶標，并與功效發(fā)揮過程中“關(guān)鍵蛋白”進行蛋白互作分析，發(fā)現(xiàn)并驗證與功效結(jié)局及證候關(guān)鍵事件相關(guān)聯(lián)的直接靶標，最終發(fā)現(xiàn)與效應(yīng)指標相關(guān)聯(lián)的功能因子。

4.中藥復(fù)方保健產(chǎn)品功能因子起始事件（始動因素）的確認

中藥復(fù)方保健產(chǎn)品保健功效的發(fā)揮歸根結(jié)底在于功能因子與直接作用靶點的結(jié)合，因此發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方保健品功效發(fā)揮過程中的分子起始事件對闡釋其現(xiàn)代科學內(nèi)涵至關(guān)重要。近年來，隨著化學生物學、計算機虛擬篩選、藥物親和反應(yīng)靶標穩(wěn)定技術(shù)（DARTS）、SPR等技術(shù)的發(fā)展，越來越多的方法被建立并用于中藥活性成分的直接作用靶點鑒定。其中點擊化學因其具備化學反應(yīng)簡單、易于模塊化和立體選擇性好等優(yōu)勢，對于中藥直接靶點的發(fā)現(xiàn)及化合物與靶點相互作用的闡釋都有重要意義，被廣泛應(yīng)用于中藥活性成分靶點的研究。此外，由于復(fù)方中藥存在成分復(fù)雜、作用靶點多樣等特點，單一的藥物靶點發(fā)現(xiàn)技術(shù)均未能很好地實現(xiàn)復(fù)方中藥的直接作用靶點發(fā)現(xiàn)。鑒于此，為了更高效可行的進行復(fù)方中藥直接作用靶點發(fā)現(xiàn)，“釣取”的靶點可利用數(shù)據(jù)庫采用分子對接技術(shù)預(yù)測小分子與生物大分子結(jié)合模式對中藥成分進行靶點預(yù)測，以增加直接靶點發(fā)現(xiàn)的準確率。在此基礎(chǔ)上利用SPR和DARTS等實驗進行確認，可以有效增加復(fù)方中藥多成分直接靶點發(fā)現(xiàn)的準確率。為中藥成分靶點發(fā)現(xiàn)提供了切實可行的方法學。

5  小結(jié)與展望

隨著全球老齡化社會的到來以及當前經(jīng)濟社會的發(fā)展現(xiàn)狀，大健康理念越來越受到人們的認可，并且隨著我國健康中國戰(zhàn)略的持續(xù)推進，健康產(chǎn)業(yè)也必將成為未來經(jīng)濟發(fā)展的重要推手。中藥復(fù)方保健產(chǎn)品契合了大健康和治未病的發(fā)展理念，是推動大健康產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域發(fā)展的優(yōu)勢產(chǎn)業(yè)。然而中藥復(fù)方保健產(chǎn)品的多成分、多靶點作用特點為闡釋作用機制和功效因子帶來困難。因此在現(xiàn)有科技水平下研究揭示中藥復(fù)方保健產(chǎn)品作用內(nèi)涵機制總是相對的，可能是眾多機制中的一個或者一部分，未來還需要不斷的探索。

本文基于結(jié)局路徑策略針對中藥復(fù)方保健產(chǎn)品功效結(jié)局的確認、功能因子的發(fā)現(xiàn)、關(guān)鍵事件的確認等現(xiàn)代科學內(nèi)涵關(guān)鍵要素，充分利用現(xiàn)代化學分析、化學生物學、靶點發(fā)現(xiàn)和組學技術(shù)等相互結(jié)合，探討了中藥復(fù)方保健產(chǎn)品功效結(jié)局-功效關(guān)鍵事件-功效分子起始事件的動態(tài)機制研究思路，是一個有益的創(chuàng)新探索，可為闡釋中藥復(fù)方保健產(chǎn)品的現(xiàn)代科學內(nèi)涵提供新的研究思路和方法方案。