摘要：臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的清理是臨床試驗(yàn)過程中非常重要的環(huán)節(jié)，完整、清潔的數(shù)據(jù)才能用于統(tǒng)計(jì)分析。本文旨在討論臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)清理過程中數(shù)據(jù)核查計(jì)劃的撰寫及邏輯核查的分類等，并進(jìn)一步討論近年來臨床試驗(yàn)數(shù)字化趨勢對數(shù)據(jù)的采集及清理可能帶來的影響。
臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)是藥物研發(fā)過程中最重要、最有價(jià)值的產(chǎn)出之一，是整個(gè)臨床試驗(yàn)過程中的核心，最終作為統(tǒng)計(jì)分析的基礎(chǔ)用以論證藥物的安全性及有效性。
保證數(shù)據(jù)的完整及清潔有助于得到可靠、可信的結(jié)論。而臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的采集、報(bào)告與處理的每一步驟都可能伴隨錯(cuò)誤。
國內(nèi)外法規(guī)均明確要求，在數(shù)據(jù)收集錄入完畢后對數(shù)據(jù)進(jìn)行審查、核對、清理，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并解決問題以獲取完整、清潔、真實(shí)可信的臨床數(shù)據(jù)。
本文對臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理中數(shù)據(jù)清理的各類核查類型及數(shù)據(jù)核查計(jì)劃的制定進(jìn)行了總結(jié)，以期對后續(xù)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)清理提供一定的參考。
1、數(shù)據(jù)核查計(jì)劃的建立
《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析的計(jì)劃和報(bào)告指導(dǎo)原則》中提到，規(guī)范的數(shù)據(jù)管理計(jì)劃有助于獲得真實(shí)完整、準(zhǔn)確可靠的高質(zhì)量數(shù)據(jù)。
為保證臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量和科學(xué)評價(jià)藥物的有效性與安全性，須事先對數(shù)據(jù)管理工作和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析原則制定詳細(xì)的計(jì)劃書。
在進(jìn)行數(shù)據(jù)核查前，應(yīng)制定詳細(xì)的數(shù)據(jù)核查計(jì)劃(data validation plan,DVP),以明確數(shù)據(jù)核查內(nèi)容、方式與核查要求。相關(guān)人員根據(jù)數(shù)據(jù)核查計(jì)劃進(jìn)行編程或人工核查，之后發(fā)出質(zhì)疑(query)確認(rèn)數(shù)據(jù)。
數(shù)據(jù)核查計(jì)劃的制定非常關(guān)鍵，應(yīng)至少包括如下內(nèi)容。
無論是紙質(zhì)或者電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)，均應(yīng)在試驗(yàn)開始初期撰寫完備、清晰的數(shù)據(jù)核查計(jì)劃，以便能高效、準(zhǔn)確地對數(shù)據(jù)進(jìn)行清理。
獲得高質(zhì)量的臨床研究數(shù)據(jù)是臨床數(shù)據(jù)管理的最終目的。同時(shí)數(shù)據(jù)核查計(jì)劃還應(yīng)由臨床試驗(yàn)其他參與人員，如申辦方、統(tǒng)計(jì)分析人員進(jìn)行審核，以防止漏查、錯(cuò)查、重復(fù)查的情況出現(xiàn)。
2、臨床試驗(yàn)中收集的數(shù)據(jù)模塊概述
一個(gè)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)中通常包括受試者人口學(xué)基本信息、病史、實(shí)驗(yàn)室檢查、體格檢查、生命體征、不良事件、合并用藥、研究完成情況等信息。
研究目的、適應(yīng)癥及分期的不同會導(dǎo)致臨床數(shù)據(jù)的收集有一定的差異。不同數(shù)據(jù)模塊的核查與清理有一定的共同性，同時(shí)不同模塊之間也有一定的交叉性，整個(gè)臨床試驗(yàn)收集的數(shù)據(jù)即是各個(gè)單獨(dú)的模塊構(gòu)成的一個(gè)整體，模板之間獨(dú)立又互相關(guān)聯(lián)。
除了單個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)的核查外，通常還涉及模塊與模塊之間的交叉核查、數(shù)據(jù)庫中收集的數(shù)據(jù)與外部數(shù)據(jù)的核查等。
3、邏輯核查的分類總結(jié)
臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查中的邏輯核查涉及缺失值、極端值、異常值等。根據(jù)質(zhì)疑產(chǎn)生方式的不同分為系統(tǒng)核查、人工核查等，系統(tǒng)內(nèi)核查撰寫方式的不同又分為系統(tǒng)內(nèi)置核查、人工撰寫的邏輯核查等。
為闡述方便，我們將其大致歸為幾類：
窗口/范圍的核查：臨床試驗(yàn)中涉及的日期通常具有一定的前后邏輯關(guān)系并且大部分日期需要在一定的訪視窗范圍內(nèi)，如訪視日期。
交叉邏輯關(guān)系的核查：臨床試驗(yàn)中各個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)并不是獨(dú)立存在的，其通常與其他數(shù)據(jù)點(diǎn)具有一定的邏輯關(guān)系，需在某一數(shù)據(jù)點(diǎn)的條件下考慮另一數(shù)據(jù)點(diǎn)的數(shù)據(jù)情況，如受試者性別與妊娠試驗(yàn)的關(guān)系。
缺失/不完整：臨床試驗(yàn)中一些數(shù)據(jù)點(diǎn)的缺失及日期數(shù)據(jù)不完整的情況。如人口學(xué)資料、知情同意日期等。
其他核查：不同的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目可能具有一些不同的數(shù)據(jù)核查要點(diǎn)，大部分不具有共通性。
同時(shí)臨床試驗(yàn)中還有一部分外源性數(shù)據(jù)，如中心實(shí)驗(yàn)室檢查、第三方PK/PD數(shù)據(jù)、嚴(yán)重不良事件等，需要臨床數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)進(jìn)行人工的一致性核對。
臨床試驗(yàn)邏輯核查的分類及應(yīng)用（下）
SNT器械服務(wù) SNT器械服務(wù) 2023-02-16 10:25 發(fā)表于廣東
3.1范圍及窗口的邏輯核查
臨床試驗(yàn)方案通常對試驗(yàn)期間的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)有若嚴(yán)格的規(guī)定，各日期之間有一定的前后關(guān)系且有固定的窗口期。
病例報(bào)告表(CRF)中對這些日期進(jìn)行收集，而數(shù)據(jù)管理員需要對這些日期、時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行一定的核查，以確認(rèn)各訪視、檢查等確實(shí)按照方案進(jìn)行執(zhí)行，而違反方案的日期確實(shí)是操作中的實(shí)際情況而非填寫錯(cuò)誤等。
通常情況下，各個(gè)訪視內(nèi)的各檢查日期均應(yīng)在本次訪視及下次訪視之間。
另外知情同意書的填寫需要為臨床試驗(yàn)中最早的一個(gè)日期(既往史除外)，所有臨床操作都應(yīng)該在受試者簽署知情同意書之后進(jìn)行。
而在腫瘤項(xiàng)目中，由于無進(jìn)展生存期(progression free survival)、總生存期(overall survival)等作為主要或次要指標(biāo)，對進(jìn)展日期、死亡日期等尤為敏感，需要對其進(jìn)行細(xì)致的確認(rèn)及核對，如進(jìn)展日期與死亡日期的一致性核對。
3.2模塊間的交叉邏輯核查
模塊間最常見的交叉核查主要為病史、不良事件、合并用藥及實(shí)驗(yàn)室檢查之間的關(guān)系核查。
病史通常記錄的是受試者在進(jìn)入試驗(yàn)前存在過或仍存在的疾病，通常與試驗(yàn)?zāi)康?、適應(yīng)癥及藥物特點(diǎn)有關(guān)。
當(dāng)病史中存在一些慢性病時(shí)，如高血壓、糖尿病時(shí)，這類疾病通常是難以治愈且需要持續(xù)用藥控制的，這時(shí)注意核查合并用藥中是否記錄了相應(yīng)的藥物。
不良事件作為藥物安全性的重要佐證，是臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)極為重要的一部分，不良事件的出現(xiàn)意味著可能出現(xiàn)的實(shí)驗(yàn)室檢查異常及相應(yīng)的合并用藥及治療。
合并用藥中記錄包括針對既往病史及不良事件的藥物情況，可能還會存在一些預(yù)防用藥。需要與病史及不良事件進(jìn)行核查，以防漏記或錯(cuò)記等情況發(fā)生。同時(shí)合并用藥對后續(xù)方案中違禁用藥的判斷、分析集的劃分而言是非常重要的。
實(shí)驗(yàn)室檢查(生命體征、體格檢查)通常與不良事件相對應(yīng)，兩者之間互為因果關(guān)系，需要對其進(jìn)行一致性的核對。
3.3 缺失或不完整的核查
數(shù)據(jù)缺失及不完整的核查在數(shù)據(jù)清理過程中占很大一部分。在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)收集中，有些數(shù)據(jù)點(diǎn)是必須收集的，如知情同意書簽署日期、性別、年齡等。
在數(shù)據(jù)采集過程中，需要注意區(qū)別數(shù)據(jù)確實(shí)未采集與數(shù)據(jù)漏填的情況，較好的方法是規(guī)定單個(gè)獨(dú)立的數(shù)據(jù)點(diǎn)都需要填寫數(shù)據(jù)，如數(shù)據(jù)未知或不適用，則相應(yīng)的填寫UK(unknown)或NA(not available),以便于清晰明確的進(jìn)行區(qū)分。
除單個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)外，臨床試驗(yàn)中收集的數(shù)據(jù)通常具有一定的前后關(guān)聯(lián)，病例報(bào)告表中一般會收集一些提示性變量，這些變量并非均為關(guān)鍵性數(shù)據(jù)點(diǎn)，其主要作用在于：
(1)提示研究者注意此處是否進(jìn)行了檢查以及是否檢查了但未寫至CRF;
(2)用于數(shù)據(jù)管理核查，如無此變量，數(shù)據(jù)核查無法確認(rèn)此數(shù)據(jù)點(diǎn)是否確實(shí)未做或是漏填寫。此類邏輯核查在臨床試驗(yàn)項(xiàng)目中非常常見，并且也涵蓋了臨床試驗(yàn)邏輯核查的大部分內(nèi)容。此類邏輯核查通常較為簡單，但需要注意在撰寫數(shù)據(jù)核查計(jì)劃時(shí)需要考慮周到全面，防止遺漏。
3.4 人工核查
人工核查是指數(shù)據(jù)管理員通過CRF所收集的數(shù)據(jù)獲取核查所需的受試者相關(guān)數(shù)據(jù)信息，整理成數(shù)據(jù)清單或列表(data lists)的形式，根據(jù)醫(yī)學(xué)相關(guān)的專業(yè)知識對數(shù)據(jù)之間的邏輯關(guān)系通過人工的方式進(jìn)行核查，找出有邏輯錯(cuò)誤之處，而后通過質(zhì)疑進(jìn)行確認(rèn)。
需要人工核查的數(shù)據(jù)，通常其數(shù)據(jù)形式為開放填寫內(nèi)容(free text),數(shù)據(jù)雜亂無序，無法通過程序來進(jìn)行統(tǒng)一的判斷。如同一個(gè)不良事件-谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，在不同中心、不同研究者，甚至同一個(gè)受試者的不同訪視階段名稱各不相同，如描述為“谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高”、"AST升高”、"肝功能異常”、"丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高”等等。
3.5 外部數(shù)據(jù)的一致性核對
臨床試驗(yàn)過程中，有時(shí)會出現(xiàn)一部分外部數(shù)據(jù)需要與臨床數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)進(jìn)行比對，如中心實(shí)驗(yàn)室、第三方PK/PD、嚴(yán)重不良事件等外部數(shù)據(jù)基本信息的一致性核對。
其中嚴(yán)重不良事件(SAE)是藥物安全性的重要組成部分，在臨床試驗(yàn)過程中，目前國內(nèi)SAE需要在獲知后24h內(nèi)上報(bào)，通常臨床運(yùn)營團(tuán)隊(duì)會進(jìn)行采集整理，而另一方面SAE作為不良事件的一部分，在CRF中也進(jìn)行了收集。
這兩部分?jǐn)?shù)據(jù)的一致性核對是非常重要的。SAE的數(shù)據(jù)點(diǎn)較多，人工核查費(fèi)時(shí)費(fèi)力，可以通過SAS DDE語言來實(shí)現(xiàn)不一致數(shù)據(jù)點(diǎn)的定位標(biāo)記，使一致性核對更加的精準(zhǔn)直觀。也可以通過EXCEL的VB語言，在數(shù)據(jù)導(dǎo)出到EXCEL之后，進(jìn)行數(shù)據(jù)的處理及核對標(biāo)記。
兩者雖然途徑不同，但主要目的還是通過計(jì)算機(jī)語言對不一致處進(jìn)行標(biāo)記以提高一致性核對的效率。
在數(shù)據(jù)最終鎖定之前，數(shù)據(jù)管理人員、統(tǒng)計(jì)師、監(jiān)查員等各方需要進(jìn)行一次數(shù)據(jù)核查會，對數(shù)據(jù)進(jìn)行評估和檢查，以確定分析集的劃分，并對仍然存在的難以解決的數(shù)據(jù)疑問進(jìn)行討論確定。
4、討論
數(shù)據(jù)即事實(shí)，各個(gè)階段的臨床數(shù)據(jù)的收集組成了整個(gè)臨床研究,我們可從臨床數(shù)據(jù)中窺見各階段操作、執(zhí)行、記錄的過程。
數(shù)據(jù)的質(zhì)量直接影響到最終數(shù)據(jù)遞交，數(shù)據(jù)清理的過程是遞交高質(zhì)量數(shù)據(jù)以供統(tǒng)計(jì)分析及報(bào)告的必經(jīng)的一步。
而近年來，臨床試驗(yàn)行業(yè)的快速發(fā)展及新興技術(shù)的出現(xiàn)，也為臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理與數(shù)據(jù)清理帶來了新氣象。
從早期的紙質(zhì)系統(tǒng)到目前盛行的EDC(electronic data capture system)系統(tǒng)，臨床試驗(yàn)逐漸向電子化轉(zhuǎn)換。數(shù)字化趨勢下，除了國際廣泛認(rèn)可的RAVE、RDC、InForm等系統(tǒng)，目前國內(nèi)也出現(xiàn)了各類EDC系統(tǒng)。
各類系統(tǒng)的出現(xiàn)給臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的清理提供了一些新的方法和思路。
傳統(tǒng)紙質(zhì)系統(tǒng)的數(shù)據(jù)清理有一定的滯后性，而EDC系統(tǒng)自動通過內(nèi)嵌的程序自動產(chǎn)生質(zhì)疑，使臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)清理呈動態(tài)進(jìn)行，前期的數(shù)據(jù)核查計(jì)劃撰寫及系統(tǒng)的配置、測試是非常重要的，動態(tài)清理在一定程度上減輕了后期數(shù)據(jù)清理的工作量，保證了質(zhì)疑的時(shí)效性。
目前部分EDC系統(tǒng)除有CRF構(gòu)建、邏輯核查、實(shí)驗(yàn)室管理等基本功能外，還可通過OCR(optical character recognition)技術(shù)識別化驗(yàn)單進(jìn)行自動讀入，通過系統(tǒng)內(nèi)嵌程序智能提醒AE與CM的關(guān)聯(lián)度。
通過語音進(jìn)行質(zhì)疑答復(fù)等，使傳統(tǒng)的數(shù)據(jù)采集、清理變得更加的高效簡捷，臨床研究數(shù)據(jù)庫與藥物安全警戒等數(shù)據(jù)庫的直接對接，也一定程度地減輕了數(shù)據(jù)庫間的不一致性。
減輕工作量的同時(shí)更能一定程度上提高臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。
另一方面，F(xiàn)DA于2013年8月頒布了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)新的監(jiān)查指導(dǎo)原則《基于風(fēng)險(xiǎn)的檢查方法(A Risk-Based Approach to Monitoring)》，其中強(qiáng)調(diào)了中心監(jiān)查(centralized monitoring)的概念。
同時(shí)在ICH E6(R2)中也對中心化監(jiān)查進(jìn)行了定義：中心化監(jiān)查是由合格的、接受過培訓(xùn)的人員(例如數(shù)據(jù)經(jīng)理、統(tǒng)計(jì)師)對收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行遠(yuǎn)程的評估，對數(shù)據(jù)進(jìn)行集中的審閱，包括中心內(nèi)與中心間的數(shù)據(jù)趨勢、異常值、方案違背等。
對于數(shù)據(jù)管理人員而言，數(shù)據(jù)的清理與評估不再是基于單個(gè)受試者或單本CRF,而需要站在各個(gè)中心的高度俯瞰中心間的異同及趨勢。
在未來臨床試驗(yàn)的發(fā)展進(jìn)程中，數(shù)據(jù)管理人員不僅在數(shù)據(jù)的管理方面，同時(shí)還可能越來越多地參與臨床試驗(yàn)的監(jiān)查過程中。行業(yè)的革新與新技術(shù)的發(fā)展為數(shù)據(jù)清理帶來了新的發(fā)展和方向，也給數(shù)據(jù)管理人員帶來了更多的挑戰(zhàn)和機(jī)遇。
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