隨著ICH相關(guān)指導(dǎo)原則在我國的逐步實(shí)施，國際通用的研發(fā)和控制理念也逐步在國內(nèi)推行，對于藥品質(zhì)量控制不再僅依靠終產(chǎn)品檢驗(yàn)，而是通過將質(zhì)控點(diǎn)前移，從源頭控制、過程控制和終點(diǎn)控制整體去把握產(chǎn)品質(zhì)量。制劑的中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品（即注冊申報資料中的中間體）作為過程控制的關(guān)鍵部分，不僅要關(guān)注它們的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（如項(xiàng)目設(shè)置的全面性及合理性），還要關(guān)注它們的貯藏條件和存放時限。中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品質(zhì)量作為生產(chǎn)過程控制是產(chǎn)品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的重要保證，需引起足夠重視。
生產(chǎn)工藝通常包括一系列的單元操作，是將中間產(chǎn)品加工成待包裝產(chǎn)品的過程。中間產(chǎn)品指完成部分加工步驟的產(chǎn)品，尚需進(jìn)一步加工方可成為待包裝產(chǎn)品；待包裝產(chǎn)品指尚未進(jìn)行包裝但已完成所有其他加工工序的產(chǎn)品。存放時限是指物料在規(guī)定條件下存放并確保能持續(xù)符合既定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的時間。在生產(chǎn)中中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品可能會因?yàn)槠髽I(yè)生產(chǎn)排產(chǎn)、異地轉(zhuǎn)運(yùn)等情況有短暫的貯藏時間，在該時間段內(nèi)如出現(xiàn)穩(wěn)定性問題，可能會影響后續(xù)工序的生產(chǎn)，甚至產(chǎn)品質(zhì)量。存放時限研究可以確定物料在加工結(jié)束到下一工序之前適于保持混合或待包裝等狀態(tài)的時間，建立不同生產(chǎn)工序物料保存的時間限度，以確保物料的質(zhì)量在存放時限內(nèi)不會超出驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。在產(chǎn)品研發(fā)過程中，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性，基于風(fēng)險進(jìn)行存放時限研究，為預(yù)處理后的原材料、中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品質(zhì)量變化提供數(shù)據(jù)支撐，以保證終產(chǎn)品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。
目前國內(nèi)尚無有針對性的供生產(chǎn)企業(yè)研究參考的指導(dǎo)原則，本文對各監(jiān)管機(jī)構(gòu)存放時限研究相關(guān)技術(shù)指南和當(dāng)前國內(nèi)審評技術(shù)要求進(jìn)行梳理，具體監(jiān)管要求如表所示。
表 中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品存放時限研究的監(jiān)管要求
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機(jī)構(gòu)
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監(jiān)管要求
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世界衛(wèi)生組織（WHO）
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2015年，世界衛(wèi)生組織技術(shù)報告系列992附錄4存放時限研究通用指南：生產(chǎn)商應(yīng)確保其生產(chǎn)的產(chǎn)品安全、有效且符合預(yù)期用途，應(yīng)建立一個系統(tǒng)來確保藥品按照經(jīng)驗(yàn)證的工藝和既定的程序生產(chǎn)，生產(chǎn)過程中各物料如涉及存放應(yīng)設(shè)定適當(dāng)?shù)拇娣艞l件和時間，確保物料的存放對后續(xù)生產(chǎn)以及產(chǎn)品穩(wěn)定性、安全性、有效性和中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品質(zhì)量不會產(chǎn)生不良影響。要求確定可接受的最長存放時限，通常選擇1個或多個批次的物料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品來確定存放時限，但也要結(jié)合物料的特點(diǎn)和其他相關(guān)方面，通過風(fēng)險評估來確定適當(dāng)?shù)呐?，以確保中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品在投入下一工序前，不會產(chǎn)生超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的情形。中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品的存放時間不應(yīng)超過規(guī)定的存放時限。
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美國（US）藥品管理機(jī)構(gòu)的監(jiān)管要求
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美國cGMP：應(yīng)該對存放時限進(jìn)行驗(yàn)證，以確保中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品在進(jìn)入下一個生產(chǎn)工序之前保持質(zhì)量穩(wěn)定。FDA人用藥品和生物制品包裝系統(tǒng)密封性指南：如果生產(chǎn)商計劃儲存待包裝藥品，應(yīng)提供穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，以證明在所述容器中延長儲存時間不會對藥品產(chǎn)生不利影響。FDA聯(lián)邦法規(guī)第21條食品藥品指南：需要進(jìn)行存放時限研究的樣品有（1）中間產(chǎn)品：制粒用溶液、顆粒、干粉混合物、片芯（包衣前）、包衣溶液或者混懸液、緩釋微丸或者微球；（2）待包裝產(chǎn)品：散裝片（包裝前），散裝膠囊（包裝前），待包裝的溶液、混懸劑和半固體（包裝前）。一般來說，中間產(chǎn)品，如干燥、整粒后的顆粒和混合物可自生產(chǎn)之日起存放長達(dá)30天；丸芯、緩釋微丸或微球的儲存貯藏不超過30天；待包裝片劑和膠囊從生產(chǎn)之日起保存30天，在使用前無需重新檢測；黏合劑和包衣液在配制后24小時內(nèi)使用；溶液和半固體（混懸液、乳膏和軟膏）產(chǎn)品保存不超過5天不必進(jìn)行存放時限研究。但如果超出上述時限使用，則應(yīng)提供穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)。
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歐盟（EU）
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EMA在其官網(wǎng)藥品質(zhì)量的問答（Q&A）部分發(fā)布了關(guān)于待包裝產(chǎn)品穩(wěn)定性研究的相關(guān)答復(fù)：當(dāng)待包裝產(chǎn)品的存放時間延長（即固體口服劑型超過30天）時，EMA建議提交待包裝產(chǎn)品存放容器選擇合理性以及存放時限的制定依據(jù)。EMA的成品制劑生產(chǎn)指南：在某些情況下，中間產(chǎn)品可能會被儲存，如有必要，在進(jìn)行下一步工序之前應(yīng)使用合適的容器進(jìn)行轉(zhuǎn)移，同時中間產(chǎn)品也需要經(jīng)過檢測，并提交相關(guān)研究資料，以保證產(chǎn)品質(zhì)量屬性沒有改變。中間產(chǎn)品的存放時間驗(yàn)證屬于GMP事項(xiàng)，通常不需要在上市許可申請中例行提交。任何延長儲存或生產(chǎn)時間的情況應(yīng)說明理由，并符合GMP的要求。存放時限應(yīng)經(jīng)過評估并盡量控制在較短時間內(nèi)，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。通常來說，延長儲存時間意味著口服固體制劑超過30天、無菌產(chǎn)品超過24小時。如有必要，應(yīng)提供至少2批試驗(yàn)批的存放時間穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)。進(jìn)行穩(wěn)定性研究的溫度和濕度條件應(yīng)充分考慮待包裝產(chǎn)品的存放條件。當(dāng)計劃在不同生產(chǎn)場地間轉(zhuǎn)移待包裝藥品時，穩(wěn)定性研究還應(yīng)考慮運(yùn)輸期間的持續(xù)時間和條件。短期或者較長時間暴露在偏離設(shè)定儲存條件下的影響需要經(jīng)過討論，如有必要，可通過加速或長期穩(wěn)定性研究來支持。
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我國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)
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2010版GMP：中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)?shù)臈l件下貯存。持續(xù)穩(wěn)定性考察主要針對市售包裝藥品，但也需兼顧待包裝產(chǎn)品。此外，還應(yīng)當(dāng)考慮對貯存時間較長的中間產(chǎn)品進(jìn)行考察。同時還提及軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體制劑以及栓劑的中間產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)規(guī)定貯存期和貯存條件。新版《口服固體制劑：藥品GMP指南》：對生產(chǎn)過程中的物料和中間產(chǎn)品存放期限提出相應(yīng)的技術(shù)要求，生產(chǎn)過程中每一種中間產(chǎn)品都應(yīng)制定儲存期限，儲存期限與包裝形式、貯存條件等密切相關(guān)，儲存期限應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果確定。《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求》（2020年）：要求工藝驗(yàn)證要涵蓋保持時間（含化學(xué)和微生物）的驗(yàn)證。
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對于生產(chǎn)過程中需要長時間貯存或需要特殊貯存的中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品的存放研究，審評中發(fā)現(xiàn)有的申請人不是非常重視，沒有與最終的生產(chǎn)工藝進(jìn)行關(guān)聯(lián)，存在提交的資料不能支持?jǐn)M定的存放時限和貯藏條件的情況，常見問題如下：
（1）未提交中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品存放時限相關(guān)研究資料。
（2）考察項(xiàng)目不全面，不能充分反映樣品的質(zhì)量變化等。
（3）研究設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)，如取樣點(diǎn)不具有代表性，考察時間點(diǎn)未涵蓋實(shí)際生產(chǎn)中最長的儲存時限；樣品的存放環(huán)境、包裝材料不支持?jǐn)M定的貯藏條件。
（4）研究項(xiàng)目未涵蓋關(guān)鍵中間產(chǎn)品。
本文對口服固體制劑存放時限有如下研究建議：
一、存放時限的研究工序和研究要求
存放時限通常應(yīng)在產(chǎn)品上市前確定，可以在中試規(guī)?；蚍糯笊a(chǎn)中進(jìn)行存放時限研究，并在商業(yè)化規(guī)模的工藝驗(yàn)證中進(jìn)行驗(yàn)證確認(rèn)。此外，涉及工藝、設(shè)備、貯藏條件、原輔料和包材發(fā)生變更時，需要通過風(fēng)險評估來判定是否需要對存放時限進(jìn)行重新研究。一般采用多批代表性批次樣品進(jìn)行存放時限研究，也可以基于物料的特性和其他方面的風(fēng)險評估來確定研究批次。目前，主要通過穩(wěn)定性試驗(yàn)積累數(shù)據(jù)，確定存放時限，也可以通過使用前再檢測的方式來確保其能夠用于生產(chǎn)。樣品存貯的環(huán)境條件應(yīng)與暫存區(qū)域/生產(chǎn)工序的條件相同，開發(fā)過程中不同劑型中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品的存放時限需考察的內(nèi)容各有側(cè)重，申請人應(yīng)結(jié)合劑型、中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品的特點(diǎn)，合理設(shè)計考察時間點(diǎn)和檢測項(xiàng)目。
二、存放時限的研究內(nèi)容
存放時限研究工序的選擇很重要，研究工序確定后，需要評估研究考察時間點(diǎn)和檢測項(xiàng)目。時間點(diǎn)的選擇可根據(jù)物料的狀態(tài)并結(jié)合產(chǎn)品特性，設(shè)定不同的考察時間點(diǎn)。不同生產(chǎn)工序制得的樣品的檢測項(xiàng)目可不一致，檢測項(xiàng)目應(yīng)能反映產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況，酌情考慮可能影響其質(zhì)量、安全性及有效性的指標(biāo)，對相關(guān)物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)等指標(biāo)進(jìn)行檢測。WHO存放時限研究通用指南中提供了可供參考的存放時限研究的案例，主要以口服固體包衣片劑為例匯總了相關(guān)存放時限研究的工序、考察時間點(diǎn)和檢測項(xiàng)目。
三、研究過程中的主要關(guān)注點(diǎn)
樣品取樣、存放和檢測。2020年6月國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心在互動交流的問題答復(fù)中說明暫存時限樣品在進(jìn)行穩(wěn)定性考察時，樣品需滿足以下條件：（1）產(chǎn)品應(yīng)在相應(yīng)的環(huán)境條件下儲存（模擬最惡劣的貯存條件，可用恒溫恒濕箱或真實(shí)的貯存條件）；（2）產(chǎn)品數(shù)量足夠且應(yīng)具有代表性；（3）產(chǎn)品的包裝容器應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品相同或相似。建議申請人根據(jù)制劑中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品的特性制定存放時限的研究方案，取樣量應(yīng)滿足考察的要求，同時還要考慮取樣的代表性，應(yīng)能真實(shí)反映樣品的實(shí)際存儲情況。同時樣品存放的環(huán)境條件應(yīng)與暫存區(qū)域/生產(chǎn)工序的條件相同。如果存在跨車間轉(zhuǎn)移，還應(yīng)考慮轉(zhuǎn)移時間和轉(zhuǎn)移條件，必要時進(jìn)行加速試驗(yàn)以證明短期偏離貯藏條件時的穩(wěn)定性。
檢測方法與檢測標(biāo)準(zhǔn)的制定。試驗(yàn)研究所涉及的分析方法均應(yīng)進(jìn)行全面的方法學(xué)驗(yàn)證，關(guān)注分析方法能否滿足檢測要求。進(jìn)行中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品存放時限研究的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一般應(yīng)嚴(yán)于放行/貨架期的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以保證中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品更好地得到控制。在設(shè)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時，需要結(jié)合產(chǎn)品已有的穩(wěn)定性研究資料。對于特定的產(chǎn)品，還需要考慮微生物限度，必要時應(yīng)進(jìn)行考察。
半滿容器狀態(tài)。容器的頂部空間對中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品的質(zhì)量有一定的影響，對于易氧化產(chǎn)品，可能存在降解風(fēng)險，存放時限研究應(yīng)代表最差情形時的條件。在這種情況下，頂部空間與受試容器容量的比例應(yīng)至少大于常規(guī)生產(chǎn)中可能的最大情形。建議在考察存放時限時，應(yīng)適當(dāng)考慮中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品存放容器的體積。
存放時間的確定。有文獻(xiàn)報道，如果存放時限研究樣品在60天的考察點(diǎn)符合要求，一般認(rèn)為該階段的存放時限可達(dá)45天。同樣，如果考察時限超過72小時，一般存放時限定在48小時比較合理。通常，中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品存放時間不應(yīng)超過設(shè)定的存放時限。
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