國(guó)家藥典委員會(huì)發(fā)布《關(guān)于藥品包裝用橡膠密封件3個(gè)通則草案的公示》，內(nèi)容如下：
5200 藥品包裝用橡膠密封件通則
1、范圍
本通則規(guī)定了藥品包裝用橡膠密封件（以下稱橡膠密封件）生產(chǎn)和使用及質(zhì)量控制的基本要求。
本通則適用于藥品包裝系統(tǒng)組成部分的橡膠密封件。
2、規(guī)范性引用文件
下列文件中的內(nèi)容通過(guò)橡膠密封件相關(guān)通則文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成必不可少的條款，其最新版本（包括所有增補(bǔ)版、勘誤表等形式）適用于相關(guān)通則。
通則5201 注射劑包裝用橡膠密封件通則（已公示）
通則5202 口服制劑包裝用橡膠密封件通則（已公示）
通則5301 注射液用塑料容器及組件（起草中）
通則5510 預(yù)灌封注射器通則（已公示）
通則5540 筆式注射器通則（起草中）
通則1142 熱原檢查法（《中國(guó)藥典》已收載）
通則4002 包裝材料紅外光譜測(cè)定法（《中國(guó)藥典》已收載）
通則4012 藥包材密度測(cè)定法（《中國(guó)藥典》已收載）
通則4015 注射劑用膠塞、墊片穿刺力測(cè)定法（《中國(guó)藥典》已收載）
通則4016 注射劑用膠塞、墊片穿刺落屑測(cè)定法（《中國(guó)藥典》已收載）
通則4204 藥包材溶出物測(cè)定法（已上網(wǎng)征求意見(jiàn)）
通則4206 藥包材不溶性微粒測(cè)定法（已公示）
通則4214 藥包材金屬元素、金屬離子測(cè)定法（已上網(wǎng)征求意見(jiàn)）
通則4219 橡膠密封件揮發(fā)性硫化物檢查法（已公示）
通則4220 橡膠密封件灰分測(cè)定法（已公示）
通則4221 橡膠密封件水分測(cè)定法（已公示）
通則4222 橡膠密封件表面硅油量測(cè)定法（已公示）
通則4223 硅橡膠密封件特定殘留物測(cè)定法（已公示）
指導(dǎo)原則9251 細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法應(yīng)用指導(dǎo)原則（藥包材修訂內(nèi)容見(jiàn)起草說(shuō)明）
指導(dǎo)原則9651 藥包材生物學(xué)評(píng)價(jià)與試驗(yàn)選擇指導(dǎo)原則（已公示）
指導(dǎo)原則9652 藥包材檢驗(yàn)規(guī)則指導(dǎo)原則（已上網(wǎng)征求意見(jiàn)）
指導(dǎo)原則9653 藥包材微生物檢測(cè)指導(dǎo)原則（起草中）
3、術(shù)語(yǔ)與定義
下列術(shù)語(yǔ)和定義適用于橡膠密封件相關(guān)通則。
3.1 橡膠 Rubber
是指具有可逆形變的彈性高分子聚合物材料，在外力作用下能產(chǎn)生較大形變，除去外力后能快速恢復(fù)原狀，經(jīng)交聯(lián)（如硫化）后，可溶脹但不溶于熱的有機(jī)溶劑。橡膠分為天然橡膠與合成橡膠，天然橡膠是從橡膠樹(shù)等植物中提取膠質(zhì)后加工制成，合成橡膠由各種單體經(jīng)聚合反應(yīng)制得。
3.2 橡膠密封件 Rubber Closure
是指以一種或多種橡膠作為主體材料，使用填充劑及硫化劑等必要添加劑，經(jīng)交聯(lián)（如硫化）制成彈性體基體，以不同結(jié)構(gòu)和形制，與其他包裝密封系統(tǒng)組件配合使用，從而起到密封作用的包裝組件。
4、分類
橡膠密封件可從用途、基體材料、整體結(jié)構(gòu)、使用前處理等方面進(jìn)行分類。
4.1按用途分類 可分為注射劑包裝用橡膠密封件、吸入制劑包裝用橡膠密封件、口服制劑包裝用橡膠密封件，以及其他制劑包裝用橡膠密封件等。
4.2按基體材料分類 可分為（鹵化）丁基橡膠密封件、聚異戊二烯橡膠密封件、硅橡膠密封件、乙丙橡膠密封件、其他合成橡膠密封件等，以及由不同橡膠經(jīng)混合或?qū)咏又瞥苫w材料的橡膠密封件。
4.3按整體結(jié)構(gòu)分類 可分為普通橡膠密封件、層接橡膠密封件和具膜橡膠密封件。具膜橡膠密封件按成膜工藝可進(jìn)一步分為覆膜、涂膜、鍍膜橡膠密封件等，常用膜材包括有機(jī)氟、有機(jī)硅以及其他塑料材料。
4.4按使用前處理分類 可分為常規(guī)、免洗、免洗免滅菌橡膠密封件等，其中免洗免滅菌橡膠密封件也稱為即用型橡膠密封件。
5、總體要求
橡膠密封件在生產(chǎn)和使用期間應(yīng)符合下列規(guī)定。
5.1生產(chǎn)要求
橡膠密封件在進(jìn)行配方設(shè)計(jì)和研究開(kāi)發(fā)時(shí)，應(yīng)確認(rèn)相關(guān)材料及組分的合規(guī)性和安全性，不得使用再生橡膠或顯著影響藥品質(zhì)量的原輔材料及加工助劑，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)有毒有害雜質(zhì)的識(shí)別和控制，需關(guān)注橡膠密封件有機(jī)小分子殘留、金屬殘留或其他相關(guān)可提取物。
橡膠密封件的配方和生產(chǎn)工藝應(yīng)經(jīng)過(guò)充分驗(yàn)證，并根據(jù)相關(guān)生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范進(jìn)行有效控制，以確保質(zhì)量均一性。具膜橡膠密封件如采用阻隔性膜材，需加強(qiáng)對(duì)膜材完整性和厚度的控制。
橡膠密封件應(yīng)進(jìn)行適宜的清洗和干燥，應(yīng)根據(jù)預(yù)期用途要求，選用質(zhì)量適宜的粗洗和精洗用水，必要時(shí)對(duì)清洗工藝應(yīng)進(jìn)行清洗效果驗(yàn)證；如進(jìn)行硅化，宜使用符合藥用要求的二甲硅油，并加強(qiáng)對(duì)硅油用量和硅化均勻性的控制。如需進(jìn)行滅菌處理，應(yīng)進(jìn)行滅菌效果驗(yàn)證，并就滅菌工藝對(duì)橡膠密封件性能的影響進(jìn)行充分評(píng)估。
橡膠密封件的生產(chǎn)、包裝、貯藏、運(yùn)輸過(guò)程需關(guān)注所包裝藥品質(zhì)量管理的相關(guān)要求。免洗和免洗免滅菌橡膠密封件的清洗、滅菌（適用時(shí)）和包裝工藝應(yīng)在受控生產(chǎn)環(huán)境中進(jìn)行，需考慮所包裝藥品的生產(chǎn)潔凈度要求。需關(guān)注免洗橡膠密封件和免洗免滅菌橡膠密封件包裝的保護(hù)性及有效期。
5.2使用要求
橡膠密封件使用前應(yīng)按藥包材生物學(xué)評(píng)價(jià)與試驗(yàn)選擇指導(dǎo)原則（指導(dǎo)原則9651），對(duì)橡膠密封件進(jìn)行相應(yīng)評(píng)價(jià)和試驗(yàn)；適用時(shí)，應(yīng)滿足相容性研究要求，加強(qiáng)對(duì)重點(diǎn)關(guān)注物質(zhì)和元素雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；需評(píng)估并確認(rèn)藥品包裝階段的加工配合性能，藥品全生命周期的保護(hù)性，以及藥品臨床使用階段的功能性。
需關(guān)注橡膠密封件結(jié)構(gòu)及規(guī)格尺寸與其他組件的配合性，具膜橡膠密封件還需關(guān)注膜材的覆蓋范圍及密封面的密封性能，避免由于不同材料的性質(zhì)差異，導(dǎo)致膜材部分脫落或?qū)γ芊庑阅墚a(chǎn)生不利影響。
應(yīng)根據(jù)藥品全生命周期風(fēng)險(xiǎn)管理的要求，通過(guò)必要的相關(guān)研究和評(píng)估，確定橡膠密封件的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，并按照企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議進(jìn)行嚴(yán)格控制，以保護(hù)藥品的安全、有效和質(zhì)量可控。
6、質(zhì)量控制
橡膠密封件應(yīng)進(jìn)行以下鑒別和理化性能檢查，并按各品類通則項(xiàng)下進(jìn)行臨床使用性能檢查和其他檢查。相關(guān)方應(yīng)按照包括但不限于本通則及各品類通則的相關(guān)規(guī)定、藥包材檢驗(yàn)規(guī)則指導(dǎo)原則（指導(dǎo)原則9652）的相關(guān)要求，合理確定測(cè)試項(xiàng)目、方法、限度和規(guī)則，對(duì)特定用途橡膠密封件進(jìn)行質(zhì)量控制。
6.1鑒別
用于橡膠密封件基體材料及膜材（如有）的鑒別。為提高橡膠密封件表征的可靠性，宜結(jié)合采用包括下列方法在內(nèi)的多種鑒別手段進(jìn)行檢查。
6.1.1紅外光譜 用于橡膠密封件基體材料。取樣品切開(kāi)，截面部位照包裝材料紅外光譜測(cè)定法（通則4002第二法）檢查；如橡膠材料（含較多碳黑）無(wú)法反射紅外光，照包裝材料紅外光譜測(cè)定法（通則4002第一法3）檢查?；w材料（含每層材料）紅外光譜應(yīng)符合企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議相關(guān)規(guī)定。
用于具膜橡膠密封件的膜材。用丙酮或其他適宜溶劑適量擦拭膜材部位，揮干后，取擦拭部位照包裝材料紅外光譜測(cè)定法（通則4002第二法）檢查，膜材紅外光譜應(yīng)符合企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議相關(guān)規(guī)定。
6.1.2灰分 用于含無(wú)機(jī)填充劑的橡膠密封件，照橡膠密封件灰分測(cè)定法（通則 4220）檢查。含量在10%以上，不得過(guò)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議規(guī)定含量±2.0%；含量在10%及以下，應(yīng)符合企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議相關(guān)規(guī)定。
6.1.3密度 用于硅橡膠密封件。取樣品2g，加水100ml加熱回流2小時(shí)，80℃干燥后，照藥包材密度測(cè)定法（通則4012）檢查，應(yīng)為1.05～1.25g/cm3。
6.2 理化性能檢查
用于橡膠密封件可能浸出物的日常評(píng)估。通常對(duì)受控提取條件下的水溶出物和特定殘留物進(jìn)行檢查，以降低橡膠密封件實(shí)際使用時(shí)的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。如橡膠密封件用于包裝含非水溶劑的制劑，需評(píng)估非水溶劑的可能影響，必要時(shí)通過(guò)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量協(xié)議予以控制。
6.2.1水溶出物
用于需耐受濕熱滅菌的橡膠密封件，照藥包材溶出物測(cè)定法（通則4204）進(jìn)行以下相應(yīng)檢查。如采用其他滅菌工藝，如環(huán)氧乙烷滅菌、輻照滅菌等，需評(píng)估滅菌工藝的可能影響，必要時(shí)通過(guò)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量協(xié)議予以控制。
用于（鹵化）丁基橡膠和聚異戊二烯橡膠密封件。取完整樣品適量（表面積接近于200cm2），按藥包材溶出物測(cè)定法（通則4204）表1方法二制備供試液（免洗和免洗免滅菌橡膠密封件無(wú)需進(jìn)行煮沸和沖洗）和空白液。
用于硅橡膠密封件。取完整樣品適量（質(zhì)量接近于25g），按藥包材溶出物測(cè)定法（通則4204）表1方法十一制備供試液和空白液。
6.2.1.1澄清度與顏色 供試液應(yīng)澄清無(wú)色。如顯渾濁，與2 號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液比較，不得更濃。如顯色，與黃綠色5 號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液比較，不得更深。
6.2.1.2 pH變化值 注射劑包裝用橡膠密封件應(yīng)符合表1的規(guī)定，口服制劑包裝用橡膠密封件應(yīng)符合表2的規(guī)定。如符合規(guī)定，一般不再進(jìn)行酸/堿度檢查；如不符合規(guī)定，應(yīng)進(jìn)行酸/堿度檢查，并以酸/堿度檢查結(jié)果作為判定依據(jù)。
6.2.1.3酸/堿度 消耗氫氧化鈉滴定液（0.01mol/L）的體積不得過(guò)0.3ml；消耗鹽酸滴定液（0.01mol/L）的體積不得過(guò)0.8ml。
6.2.1.4吸光度 供試液在220～360nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)的最大吸光度，注射劑包裝用橡膠密封件應(yīng)符合表1的規(guī)定，口服制劑包裝用橡膠密封件應(yīng)符合表2的規(guī)定。
6.2.1.5易氧化物 注射劑包裝用橡膠密封件應(yīng)符合表1的規(guī)定，口服制劑包裝用橡膠密封件應(yīng)符合表2的規(guī)定。
6.2.1.6不揮發(fā)物 注射劑包裝用橡膠密封件應(yīng)符合表1的規(guī)定，口服制劑包裝用橡膠密封件應(yīng)符合表2的規(guī)定。
6.2.1.7電導(dǎo)率 注射劑包裝用橡膠密封件應(yīng)符合表1的規(guī)定。
表1
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包裝系統(tǒng)/組合件
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橡膠密封件
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限度
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pH變化值
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吸光度
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易氧化物(ml)
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不揮發(fā)物(mg)
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電導(dǎo)率(μS/cm)
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注射液用包裝系統(tǒng)
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膠塞
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1.0
|
0.1
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3.0
|
2.0
|
10.0
|
|
注射用無(wú)菌粉末用包裝系統(tǒng)
|
膠塞
|
2.0
|
0.2
|
7.0
|
4.0
|
20.0
|
|
預(yù)灌封注射器、筆式注射器
|
活塞
|
1.0
|
0.1
|
3.0
|
2.0
|
20.0
|
|
錐頭護(hù)帽
|
2.0
|
0.2
|
3.0
|
2.0
|
20.0
|
|
針頭護(hù)帽
|
3.0
|
0.3
|
7.0
|
4.0
|
40.0
|
|
（層接）墊片
|
2.0
|
0.2
|
3.0
|
2.0
|
20.0
|
|
塑料輸液容器組合蓋
|
墊片
|
3.0
|
0.3
|
3.0
|
4.0
|
40.0
|
表2
|
包裝系統(tǒng)
|
橡膠密封件
|
限度
|
|
pH變化值
|
吸光度
|
易氧化物(ml)
|
不揮發(fā)物(mg)
|
|
口服制劑用包裝系統(tǒng)
|
硅橡膠密封件
|
1.0
|
0.1
|
1.0
|
2.0
|
|
（鹵化）丁基橡膠、聚異戊二烯橡膠密封件
|
3.0
|
0.3
|
7.0
|
4.0
|
6.2.1.8銨離子 用于使用或產(chǎn)生含胺基化合物的橡膠密封件。不得過(guò)0.0002%。
6.2.1.9金屬離子 適用時(shí)，按橡膠密封件中可能的有害元素和配方元素種類，照藥包材金屬元素、金屬離子測(cè)定法（通則4214）檢查，應(yīng)符合企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議的相關(guān)規(guī)定。
6.2.2特定殘留物
殘留物種類及含量主要取決于橡膠密封件的配方和工藝。（鹵化）丁基橡膠和聚異戊二烯橡膠密封件應(yīng)進(jìn)行以下?lián)]發(fā)性硫化物檢查；硅橡膠密封件應(yīng)按硅橡膠密封件特定殘留物測(cè)定法（通則4223）進(jìn)行以下含苯化合物、正己烷不揮發(fā)物、揮發(fā)性物質(zhì)、礦物油、過(guò)氧化物相應(yīng)檢查。
6.2.2.1揮發(fā)性硫化物 用于使用硫或含硫化合物的橡膠密封件。照橡膠密封件揮發(fā)性硫化物檢查法（通則4219）檢查，供試品硫斑顏色不得深于標(biāo)準(zhǔn)硫斑（以硫計(jì)不得過(guò)1.0μg/cm2）。
6.2.2.2含苯化合物 最大吸光度不得過(guò)0.4。
6.2.2.3正己烷不揮發(fā)物 不得過(guò)15mg。
6.2.2.4揮發(fā)性物質(zhì) 不得過(guò)2.0%。
6.2.2.5礦物油 應(yīng)無(wú)熒光；若呈熒光，不得比對(duì)照溶液更強(qiáng)。
6.2.2.6過(guò)氧化物 用于過(guò)氧化物交聯(lián)的硅橡膠密封件。供試品與空白消耗滴定液之差不得過(guò)2.0ml[相當(dāng)于0.08%二(2,4-二氯苯甲酰)過(guò)氧化物]。
起草單位：上海市食品藥品包裝材料測(cè)試所 聯(lián)系電話：021-50798250
參與單位：四川省藥品檢驗(yàn)研究院（四川省醫(yī)療器械檢測(cè)中心）、江蘇博生醫(yī)用新材料股份有限公司、中國(guó)食品藥品檢定研究院、上海市食品藥品檢定研究院、山東省醫(yī)療器械和藥品包裝檢驗(yàn)研究院、江西省藥品檢驗(yàn)檢測(cè)研究院、浙江省食品藥品檢驗(yàn)研究院、中國(guó)醫(yī)藥包裝協(xié)會(huì)
5201 注射劑包裝用橡膠密封件通則
1、范圍
本通則規(guī)定了注射劑包裝用橡膠密封件生產(chǎn)和使用時(shí)應(yīng)符合的基本要求。
本通則適用于注射劑包裝系統(tǒng)組成部分的橡膠密封件。
2、規(guī)范性引用文件
下列文件中的內(nèi)容通過(guò)本通則文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成必不可少的條款，其最新版本（包括所有增補(bǔ)版、勘誤表等形式）適用于本通則。
通則5200 藥品包裝用橡膠密封件通則（已公示）
通則5301 注射液用塑料容器及組件通則（起草中）
通則5510 預(yù)灌封注射器通則（已公示）
通則5540 筆式注射器通則（起草中）
通則1142 熱原檢查法（《中國(guó)藥典》已收載）
通則4015 注射劑用膠塞、墊片穿刺力測(cè)定法（《中國(guó)藥典》已收載）
通則4016 注射劑用膠塞、墊片穿刺落屑測(cè)定法（《中國(guó)藥典》已收載）
通則4206 藥包材不溶性微粒測(cè)定法（已公示）
通則4221 橡膠密封件水分測(cè)定法（已公示）
通則4222 橡膠密封件表面硅油量測(cè)定法（已公示）
指導(dǎo)原則9251 細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法應(yīng)用指導(dǎo)原則（藥包材修訂內(nèi)容見(jiàn)起草說(shuō)明）
指導(dǎo)原則9653 藥包材微生物檢測(cè)指導(dǎo)原則（起草中）
3、分類
除按藥品包裝用橡膠密封件通則（通則5200）從基體材料、整體結(jié)構(gòu)和使用前處理進(jìn)行分類，注射劑包裝用橡膠密封件還可從用途及形制、與制劑接觸程度和臨床使用方式進(jìn)行分類。
3.1按用途及形制分類 可分為玻璃輸液瓶和玻璃注射劑瓶用橡膠塞、塑料輸液容器及組件用橡膠密封件、預(yù)灌封注射器用橡膠密封件和筆式注射器用橡膠密封件等。塑料輸液容器及組件用橡膠密封件包括塑料輸液容器組合蓋用橡膠墊片、塑料輸液袋組合接口用橡膠塞和墊片、塑料輸液瓶用橡膠塞等；預(yù)灌封注射器用橡膠密封件包括活塞和護(hù)帽，護(hù)帽可分為針頭護(hù)帽和錐頭護(hù)帽；筆式注射器用橡膠密封件包括活塞和墊片，其中墊片一般與鋁蓋組合使用。
3.2按與制劑接觸程度分類 按與制劑直接接觸時(shí)間，可分為持續(xù)接觸、臨時(shí)接觸和非接觸橡膠密封件；按與制劑直接接觸狀態(tài)，可分為注射液包裝用橡膠密封件、注射用無(wú)菌粉末（含注射用凍干制劑）包裝用橡膠密封件。
3.3按臨床使用方式分類 可分為經(jīng)穿刺使用和非穿刺使用的橡膠密封件，經(jīng)穿刺使用的橡膠密封件可進(jìn)一步分為經(jīng)輸液器單次穿刺進(jìn)行靜脈滴注的橡膠密封件（以下稱輸液器穿刺橡膠密封件）和經(jīng)注射針單次或多次穿刺進(jìn)行藥品溶解或轉(zhuǎn)移的橡膠密封件（以下稱注射針單次或多次穿刺橡膠密封件）。
4、總體要求
注射劑包裝用橡膠密封件在生產(chǎn)和使用期間應(yīng)符合下列規(guī)定。
注射劑包裝用橡膠密封件應(yīng)符合藥品包裝用橡膠密封件通則（通則5200）總體要求項(xiàng)下的相關(guān)規(guī)定。
用于凍干制劑的橡膠密封件，需關(guān)注結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，如定位體的位置和尺寸等，不得對(duì)橡膠密封件的密封性能產(chǎn)生不良影響；需關(guān)注橡膠密封件的水分，必要時(shí)評(píng)價(jià)配方、工藝的可能影響，可采用適當(dāng)技術(shù)評(píng)估水分含量及干燥工藝條件的有效性，并根據(jù)制劑穩(wěn)定性需求，使用前對(duì)水分應(yīng)進(jìn)行有效控制。
預(yù)灌封注射器用橡膠密封件和筆式注射器用橡膠密封件的設(shè)計(jì)需考慮手動(dòng)或自動(dòng)給藥功能的不同要求。
5、質(zhì)量控制
注射劑包裝用橡膠密封件應(yīng)進(jìn)行藥品包裝用橡膠密封件通則（通則5200）質(zhì)量控制項(xiàng)下的相關(guān)檢查及以下檢查。
5.1 理化性能檢查
5.1.1水分 用于免洗免滅菌的凍干制劑包裝用橡膠密封件，必要時(shí)進(jìn)行檢查。照橡膠密封件水分測(cè)定法（通則4221）第二法檢查，應(yīng)符合企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議相關(guān)規(guī)定。
5.1.2表面硅油量 用于制劑質(zhì)量可能會(huì)受硅油影響的直接接觸注射劑包裝用橡膠密封件，必要時(shí)進(jìn)行檢查。照橡膠密封件表面硅油量測(cè)定法（通則4222）檢查，應(yīng)符合企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議相關(guān)規(guī)定。
5.2 臨床使用性能檢查
應(yīng)根據(jù)藥品生產(chǎn)工藝和臨床使用實(shí)際情況，包括但不限于本通則規(guī)定的項(xiàng)目，進(jìn)行相應(yīng)檢查。如橡膠密封件臨床使用時(shí)可能同時(shí)涉及注射針和輸液器穿刺，必要時(shí)，照注射針穿刺橡膠密封件和輸液器穿刺橡膠密封件的要求分別進(jìn)行相應(yīng)檢查，均應(yīng)符合相關(guān)規(guī)定。
5.2.1 玻璃輸液瓶和玻璃注射劑瓶用橡膠塞
玻璃輸液瓶和玻璃注射劑瓶用橡膠塞進(jìn)行以下檢查。凍干制劑包裝用橡膠塞，按照企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議規(guī)定的條件進(jìn)行冷凍預(yù)處理后，進(jìn)行以下檢查。
5.2.1.1穿刺落屑 用于輸液器穿刺橡膠塞。照注射劑用膠塞、墊片穿刺落屑測(cè)定法（通則4016）第一法檢查，落屑數(shù)不得過(guò)20粒。
用于注射針穿刺橡膠塞。照注射劑用膠塞、墊片穿刺落屑測(cè)定法（通則4016）第二法檢查，落屑數(shù)不得過(guò)5粒。
5.2.1.2穿刺力 用于輸液器穿刺橡膠塞。照注射劑用膠塞、墊片穿刺力測(cè)定法（通則4015）第一法檢查，平均穿刺力不得過(guò)75N，且每個(gè)膠塞的穿刺力均不得過(guò)80N，穿刺過(guò)程中不應(yīng)有膠塞被推入瓶?jī)?nèi)。
用于注射針穿刺橡膠塞。照注射劑用膠塞、墊片穿刺力測(cè)定法（通則4015）第二法檢查，穿刺力均不得過(guò)10N。
5.2.1.3密封性與穿刺器保持性 用于輸液器穿刺橡膠塞。取樣品10個(gè)，照注射劑用膠塞、墊片穿刺力測(cè)定法（通則4015）第一法進(jìn)行預(yù)處理，另取10個(gè)與之配套的注射劑用瓶，加水至標(biāo)示容量，再加上與之配套的鋁蓋或鋁塑組合蓋，壓蓋。采用注射劑用膠塞、墊片穿刺力測(cè)定法（通則4015）第一法的金屬穿刺器，向穿刺標(biāo)記部位垂直穿刺，穿刺器刺穿膠塞，倒掛瓶，穿刺器懸掛0.5kg重物，穿刺器應(yīng)保持4小時(shí)不被拔出，且瓶塞穿刺部位不得泄漏。
5.2.1.4自密封性 用于注射針多次穿刺橡膠塞，僅需在與其他配套組件組裝后進(jìn)行。取樣品10個(gè)，照注射劑用膠塞、墊片穿刺力測(cè)定法（通則4015）第二法進(jìn)行預(yù)處理，另取10個(gè)與之配套的注射劑用瓶，加水至標(biāo)示容量，用上述橡膠塞和與之配套的緊固件進(jìn)行密封。采用注射劑用膠塞、墊片穿刺力測(cè)定法（通則4015）第二法的注射針，向樣品不同穿刺部位垂直刺穿，每個(gè)樣品穿刺3次，每穿刺10次后更換注射針。將上述樣品倒置，放入含有0.1%亞甲藍(lán)溶液的帶抽氣裝置的容器中，抽真空至低于常壓27kPa，維持30分鐘，恢復(fù)至常壓，再放置30分鐘，取出，用水沖洗瓶外壁，觀察，亞甲藍(lán)溶液不得滲入瓶?jī)?nèi)。凡規(guī)定檢查自密封性的橡膠塞，一般不再進(jìn)行密封件與容器密封性檢查。
5.2.1.5密封件與容器密封性 用于注射針單次穿刺橡膠塞，僅需在與其他配套組件組裝后進(jìn)行。取樣品10個(gè)，照注射劑用膠塞、墊片穿刺力測(cè)定法（通則4015）第二法進(jìn)行預(yù)處理，另取10個(gè)與之配套的注射劑用瓶，加水至標(biāo)示容量，用上述橡膠塞和與之配套的緊固件進(jìn)行密封。將上述供試品倒置，放入含有0.1%亞甲藍(lán)溶液的帶抽氣裝置的容器中，抽真空至低于常壓27kPa，維持30分鐘，恢復(fù)至常壓，再放置30分鐘取出，用水沖洗瓶外壁，觀察，亞甲藍(lán)溶液不得滲入瓶?jī)?nèi)。如無(wú)法直接觀察，可以用適宜方法取出溶液，目測(cè)觀察，不得顯藍(lán)色。
5.2.2 塑料輸液容器及組件用橡膠密封件
塑料輸液容器組合蓋用橡膠墊片進(jìn)行以下檢查，其他塑料輸液容器及組件用橡膠密封件應(yīng)符合注射液用塑料容器及組件（通則5301）臨床使用性能項(xiàng)下的相關(guān)規(guī)定。
5.2.2.1穿刺落屑 照注射劑用膠塞、墊片穿刺落屑測(cè)定法（通則4016）第三法進(jìn)行檢查（塑料輸液包裝系統(tǒng)可作為支撐裝置。將墊片分別裝配在配套使用的塑料輸液容器上，在容器中灌入標(biāo)示容量的水后封口，按預(yù)處理?xiàng)l件滅菌后進(jìn)行檢查），落屑數(shù)不得過(guò)20粒。
5.2.2.2穿刺力 照注射劑用膠塞、墊片穿刺力測(cè)定法（通則4015）第三法進(jìn)行檢查（塑料輸液包裝系統(tǒng)可作為支撐裝置。將墊片分別裝配在配套使用的塑料輸液容器上，在容器中灌入標(biāo)示容量的水后封口，按預(yù)處理?xiàng)l件滅菌后進(jìn)行檢查），平均穿刺力不得過(guò)75N，且每個(gè)墊片的穿刺力均不得過(guò)80N。
5.2.2.3密封性與穿刺器保持性 僅需在與其他配套組件組裝后進(jìn)行。取樣品10個(gè)，分別裝配在配套使用的塑料輸液容器上，在容器中灌入標(biāo)示容量的水后封口。采用注射劑用膠塞、墊片穿刺力測(cè)定法（通則4015）第三法的塑料穿刺器，向墊片穿刺標(biāo)記部位垂直穿刺，穿刺器穿刺墊片，倒掛容器，穿刺器懸掛0.3kg 重物，穿刺器應(yīng)保持4小時(shí)不被拔出，且墊片穿刺部位應(yīng)無(wú)泄漏。
5.2.3 預(yù)灌封注射器用橡膠密封件
僅需在與其他配套組件半組裝或組裝后進(jìn)行相應(yīng)檢查，應(yīng)符合預(yù)灌封注射器通則（通則5510）的相關(guān)規(guī)定。
5.2.4 筆式注射器用橡膠密封件
僅需在與其他配套組件半組裝或組裝后進(jìn)行相應(yīng)檢查，應(yīng)符合筆式注射器通則（通則5540）的相關(guān)規(guī)定。
5.3 其他檢查
5.3.1不溶性微粒 用于免洗待滅菌橡膠密封件和免洗免滅菌橡膠密封件，必要時(shí)進(jìn)行檢查。照藥包材不溶性微粒測(cè)定法（通則4206）檢查，應(yīng)符合表中的規(guī)定。
包裝系統(tǒng)/組合件 橡膠密封件 限度（粒/ml）
10 μm及以上 25 μm及以上
注射液用包裝系統(tǒng) 膠塞 30 3
注射用無(wú)菌粉末用包裝系統(tǒng) 膠塞 60 6
5.3.2生物負(fù)載 必要時(shí)，照藥包材微生物檢測(cè)指導(dǎo)原則（指導(dǎo)原則9653），進(jìn)行生物負(fù)載檢查，應(yīng)符合企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議的相關(guān)規(guī)定。凡規(guī)定檢查無(wú)菌的注射劑包裝用橡膠密封件，一般不再進(jìn)行生物負(fù)載檢查。
5.3.3無(wú)菌 用于免洗免滅菌橡膠密封件。必要時(shí)，照藥包材微生物檢測(cè)指導(dǎo)原則（指導(dǎo)原則9653）進(jìn)行無(wú)菌檢查，應(yīng)符合規(guī)定。
5.3.4細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原 用于免洗待滅菌橡膠密封件和免洗免滅菌橡膠密封件。必要時(shí)，照細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法應(yīng)用指導(dǎo)原則（指導(dǎo)原則9251）進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素檢查，應(yīng)符合各藥品品種項(xiàng)下的相關(guān)規(guī)定；如無(wú)法明確藥品品種及其相關(guān)規(guī)定，細(xì)菌內(nèi)毒素應(yīng)小于0.25EU/ml，或取供試液適量，照熱原檢查法（通則1142）檢查，應(yīng)符合規(guī)定。
6、包裝與貯藏
直接接觸橡膠密封件的包裝材料應(yīng)符合藥品包裝的相關(guān)要求，免洗免滅菌橡膠密封件包裝需耐受滅菌工藝，并不對(duì)滅菌效果產(chǎn)生不利影響。包裝應(yīng)密封完整，內(nèi)外包裝整體需滿足運(yùn)輸和貯藏過(guò)程的保護(hù)性能要求。免洗免滅菌橡膠密封件包裝需滿足藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理和便利化要求。
宜保存于干燥，通風(fēng)良好的室內(nèi)清潔環(huán)境。
起草單位：上海市食品藥品包裝材料測(cè)試所 聯(lián)系電話：021-50798250
參與單位：四川省藥品檢驗(yàn)研究院（四川省醫(yī)療器械檢測(cè)中心）、江蘇博生醫(yī)用新材料股份有限公司、中國(guó)食品藥品檢定研究院、上海市食品藥品檢定研究院、山東省醫(yī)療器械和藥品包裝檢驗(yàn)研究院、江西省藥品檢驗(yàn)檢測(cè)研究院、浙江省食品藥品檢驗(yàn)研究院、中國(guó)醫(yī)藥包裝協(xié)會(huì)
5202 口服制劑包裝用橡膠密封件通則
1、范圍
本通則規(guī)定了口服制劑包裝用橡膠密封件生產(chǎn)和使用時(shí)應(yīng)符合的基本要求。
本通則適用于口服制劑包裝系統(tǒng)組成部分的橡膠密封件。
2、規(guī)范性引用文件
下列文件中的內(nèi)容通過(guò)本通則文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成必不可少的條款，其最新版本（包括所有增補(bǔ)版、勘誤表等形式）適用于本通則。
通則5200 藥品包裝用橡膠密封件通則（已公示）
指導(dǎo)原則9653 藥包材微生物檢測(cè)指導(dǎo)原則（起草中）
3、分類
除按藥品包裝用橡膠密封件通則（通則5200）從基體材料、整體結(jié)構(gòu)和使用前處理進(jìn)行分類，口服制劑包裝用橡膠密封件還可從形制進(jìn)行分類，可分為膠塞、墊片、膠蓋及其他。
4、總體要求
口服制劑包裝用橡膠密封件在生產(chǎn)和使用期間應(yīng)符合下列規(guī)定。
口服制劑包裝用橡膠密封件應(yīng)符合藥品包裝用橡膠密封件通則（通則5200）總體要求項(xiàng)下的相關(guān)規(guī)定。
口服制劑包裝用橡膠密封件的設(shè)計(jì)需考慮配方和工藝對(duì)嗅覺(jué)和味覺(jué)的可能影響。
5、質(zhì)量控制
口服制劑包裝用橡膠密封件應(yīng)進(jìn)行藥品包裝用橡膠密封件通則（通則5200）質(zhì)量控制項(xiàng)下的相關(guān)檢查及以下檢查。
5.1 使用性能檢查
5.1.1密封件與容器密封性 用于與緊固件配套使用的橡膠密封件，僅需在與其他配套組件組裝后進(jìn)行。取樣品10個(gè)，至燒杯中，加水煮沸5分鐘后取出，70℃干燥1小時(shí)，備用。另取10個(gè)與之配套的口服制劑用容器，加水至標(biāo)示容量，用上述橡膠密封件和與之配套的緊固件進(jìn)行密封。將上述供試品倒置，放入含有0.1%亞甲藍(lán)溶液的帶抽氣裝置的容器中，抽真空至低于常壓27kPa，維持30分鐘，恢復(fù)至常壓，再放置30分鐘取出，用水沖洗瓶外壁，觀察，亞甲藍(lán)溶液不得滲入瓶?jī)?nèi)。如無(wú)法直接觀察，可以用適宜方法取出溶液，目測(cè)觀察，不得顯藍(lán)色。
5.2 其他檢查
5.2.1微生物限度 用于免洗橡膠密封件。必要時(shí)，照藥包材微生物檢測(cè)指導(dǎo)原則（指導(dǎo)原則9653）進(jìn)行相應(yīng)檢查，應(yīng)符合企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議的相關(guān)規(guī)定。
6、包裝與貯藏
直接接觸橡膠密封件的包裝材料應(yīng)符合藥品包裝的相關(guān)要求，包裝應(yīng)密封完整，內(nèi)外包裝整體需滿足運(yùn)輸和貯藏過(guò)程的保護(hù)性能要求。
宜保存于干燥，通風(fēng)良好的室內(nèi)清潔環(huán)境。
起草單位：上海市食品藥品包裝材料測(cè)試所 聯(lián)系電話：021-50798250
參與單位：四川省藥品檢驗(yàn)研究院（四川省醫(yī)療器械檢測(cè)中心）、江蘇博生醫(yī)用新材料股份有限公司、中國(guó)食品藥品檢定研究院、上海市食品藥品檢定研究院、山東省醫(yī)療器械和藥品包裝檢驗(yàn)研究院、江西省藥品檢驗(yàn)檢測(cè)研究院、浙江省食品藥品檢驗(yàn)研究院、中國(guó)醫(yī)藥包裝協(xié)會(huì)
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