對于口服固體制劑的仿制藥而言，溶出曲線的研究具有重要的意義。首先在處方工藝研究階段，通過不同溶出介質(zhì)的多條溶出曲線，可直觀反映藥物生產(chǎn)過程中原輔料、處方配比、工藝參數(shù)變化特點，為臨床生物等效性試驗提供指導(dǎo)，可用于建立質(zhì)量標準中溶出度試驗方法。其次在藥物上市后，可用于藥品生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制，能夠在一定程度上反映制劑的質(zhì)量狀況；可用于考察藥物批內(nèi)、批間的穩(wěn)定性，還可用于藥物上市后的質(zhì)量監(jiān)管。
二、化學(xué)仿制藥的品質(zhì)評價
仿制藥的品質(zhì)評價主要包括三方面，其一，體外藥學(xué)一致；其二體內(nèi)生物利用度一致；其三臨床療效一致。當仿制藥體外多條溶出曲線與原研品高度一致，那么仿制藥與原研品的體內(nèi)生物利用度一致的概率會大大提升，臨床療效也會基本一致；反之，如果仿制藥的體外多條溶出曲線與原研品不一致，那體內(nèi)生物利用度多數(shù)情況下是不一致的，BE試驗的成功率就會很低。所以只有體外溶出曲線研究的越充分、越全面，越可以將仿制藥的品質(zhì)趨近于原研藥。
三、口服固體制劑仿制藥申報中體外評價要求
總局關(guān)于發(fā)布《化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評價申報資料要求（試行）》2016年第120號通告中提到，按照《普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則》的要求，選擇和確定參比制劑。每個規(guī)格的參比制劑原則上應(yīng)提供3批樣品的溶出曲線考察數(shù)據(jù)，以考察其溶出行為的批內(nèi)和批間均一性,必要時可以平均值、標準偏差與仿制制劑進行相關(guān)統(tǒng)計分析。參照《普通口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》和《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則》，建立能客觀反映制劑特點的溶出試驗方法，應(yīng)具有適當?shù)撵`敏度和區(qū)分力。
四、溶出曲線方法建立
溶出試驗方法應(yīng)能客觀反映制劑特點、具有適當?shù)撵`敏度和區(qū)分力?？蓞⒖加嘘P(guān)藥典標準或文獻。但在我們所能獲取的各國藥典質(zhì)量標準或是很多原研企業(yè)公開的標準中，很多品種的溶出度試驗均具有一定的“隱晦性”，這是因為當產(chǎn)品成型以后，有區(qū)分力的溶出方法就不需要了。所以藥典標準只能作為參考。要設(shè)計有區(qū)分力的溶出方法，需要秉承“質(zhì)量源于設(shè)計”的理念。我們要掌握藥物的溶解性、滲透性、pKa常數(shù)等理化性質(zhì)，并對參比制劑進行深度剖析和解讀，考察溶出裝置、介質(zhì)、攪拌速率和取樣間隔期等試驗條件，確定適宜的試驗方法。具體參見《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則》和《〈已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）〉中溶出曲線研究條件的問答（征求意見稿）》
五、溶出曲線對比評價標準
根據(jù)原研制劑的溶出曲線類型可以分為以下幾類評價標準
1. 參比制劑15分鐘溶出量達到85%以上時，無需采用f1和f2因子比較，仿制制劑在15分鐘平均溶出量也達到85%以上即可。
2. 參比制劑15-30分鐘內(nèi)溶出量達到85%以上時，采用f2因子比較法，原則是應(yīng)選擇三至四個或更多取樣點，藥物溶出量超過85%或平臺期的取樣點不超過一個，第一個取樣點的溶出量相對偏差不得超過20%，其余時間點的溶出量相對偏差不得超過10%。
3. 參比制劑30分鐘后溶出量達到85%以上時，采用f1和f2因子比較法。
六、制劑溶出曲線測定數(shù)據(jù)的影響因素
1.機械性能
溶出方法確定后，仿制制劑與參比制劑采用相同的儀器進行溶出曲線測定，且《中國藥典》2020年版對攪拌裝置的晃動有明確要求，一般規(guī)定擺動幅度不得偏離軸心1.0mm。
2.人員操作和試劑
由于操作過程中人員的更換和操作疏忽可能導(dǎo)致測定結(jié)果不準確，溶出測定過程中所用到的試劑在使用前要檢查有效期是否在合格范圍內(nèi)，人員操作符合標準操作規(guī)程要求。
3.原料藥性質(zhì)
原料藥的溶解度、粒徑、pKa 與晶型等都會影響藥物的溶出。藥物不同晶形/型的溶解度和溶出速率等性質(zhì)可以存在較大的差異，有些原料藥的粒徑大小也是影響溶出度的關(guān)鍵因素，進而可以影響其生物利用度。
4. 制劑因素
制劑對溶出的影響主要與處方( 輔料、表面活性劑等) 、工藝等因素有關(guān)。
參比制劑所用到的輔料雖然能在原研說明書中查詢到，但是輔料的廠家、型號及用量未知，不同型號的輔料和用量對制劑的影響也是需要在制劑開發(fā)過程中去摸索的。制劑工藝所設(shè)計到的工藝參數(shù)要在小試階段不斷摸索分析，從而得出關(guān)鍵工藝參數(shù)。溶出是一個復(fù)雜的過程，涉及水合作用、侵蝕、初級片劑崩解、分解以及藥物的溶出等多個步驟。所以制劑的處方、工藝因素是影響溶出曲線測定結(jié)果的重要因素。
七、小結(jié)
仿制藥的研發(fā)進程從小試到中試放大，每一步驟樣品的多條曲線均應(yīng)與原研制劑一致，直至放大生產(chǎn)到一定規(guī)模、連續(xù)生產(chǎn)三批（每批10萬片或今后最大生產(chǎn)規(guī)模的1/10），才可能宣告仿制成功?？傊w外溶出試驗對比的越充分、越全面，越可以使仿制藥內(nèi)在品質(zhì)無限趨近于原研品。
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