在新冠疫情背景下，公眾對(duì)疫苗的認(rèn)知度得到了極大的提升。作為疫苗的靈魂伴侶-佐劑，也從幕后走到了臺(tái)前。佐劑在疫苗免疫機(jī)體產(chǎn)生抗體的過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，其主要作用是輔助免疫應(yīng)答及調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。
目前，佐劑的作用機(jī)制尚未完全研究清楚，且每個(gè)佐劑的作用也各不相同。按照佐劑的功能可將其大致分為三類，第一類佐劑具有儲(chǔ)存、釋放和靶向抗原作用，第二類佐劑具有免疫調(diào)節(jié)作用，第三類佐劑是兼具以上兩種功能的佐劑。其中，鋁佐劑的應(yīng)用范圍最為廣泛，但會(huì)引起注射部位反應(yīng)，誘導(dǎo)細(xì)胞免疫的能力較弱，不能冷凍活凍干，上述缺點(diǎn)在一定程度上限制了它的實(shí)際應(yīng)用。
表1 國(guó)內(nèi)外使用鋁佐劑的疫苗
資料來(lái)源：申萬(wàn)宏源研究
隨著新型疫苗的不斷涌現(xiàn)，對(duì)疫苗佐劑的要求越來(lái)越高。但疫苗佐劑的開(kāi)發(fā)存在很高的技術(shù)壁壘，需要兼顧安全性和有效性，同時(shí)還要滿足規(guī)模化生產(chǎn)需求，這些問(wèn)題限制了新型佐劑的研發(fā)進(jìn)展。二十多年來(lái)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市的新型佐劑僅有七款，分別為MF59、AS03、AS01、AS04、CpG 1018，以及新冠緊急使用的Matrix-M佐劑。
表2 已獲批上市的新型疫苗佐劑
資料來(lái)源：《已上市人用預(yù)防疫苗佐劑的研究進(jìn)展》，《獲批上市疫苗中佐劑的研究進(jìn)展》
從全球研發(fā)趨勢(shì)來(lái)看，新型疫苗佐劑向著Toll樣受體激活劑、復(fù)合佐劑和納米顆粒等多元化方向發(fā)展。Toll樣受體（TLR）是天然免疫系統(tǒng)的重要成分，TLR受體激動(dòng)劑被認(rèn)為是一類非常有前途的疫苗佐劑。一系列研究證實(shí)，TLR4激動(dòng)劑吡喃葡萄糖基脂質(zhì)A（GLA-SE）作為H5N1流感疫苗佐劑[1]，在II期臨床實(shí)驗(yàn)中免疫效果良好，并在結(jié)核疫苗[2]、腫瘤抗原疫苗[3]進(jìn)行了測(cè)試。TLR7激動(dòng)劑Imiquimod作為癌癥疫苗佐劑用于頭頸基底細(xì)胞癌[4]和黑色素瘤[5]的治療，具有良好的耐受性和免疫原性。此外，TLR9激動(dòng)劑MGN1703、IC31、SD-101也有望成為候選疫苗佐劑[6-8]。在復(fù)合佐劑領(lǐng)域，由磷脂、膽固醇和皂苷組成的復(fù)合物ISCOMATRIX能誘導(dǎo)廣泛而有效的體液和細(xì)胞免疫應(yīng)答，已在流感疫苗[9]、呼吸道合胞病毒[10]、生殖器皰疹病毒疫苗GEN-003[11]、新冠疫苗[12]等多款疫苗中開(kāi)展臨床研究。另有研究表明，由雙鏈RNA類似物及TLR配體組成的Poly I:C/PIKA佐劑可顯著提高狂犬疫苗在成人體內(nèi)的抗體水平和T細(xì)胞反應(yīng)[13]。近年來(lái)，納米顆粒作為疫苗佐劑和遞送系統(tǒng)也發(fā)展較快。例如，陽(yáng)離子脂質(zhì)體VCL-HB01在DNA登革熱疫苗I期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性[14]。使用納米凝膠作為遞送系統(tǒng)的肺炎鏈球菌疫苗[15]，在動(dòng)物模型中經(jīng)鼻內(nèi)免疫，證明納米凝膠裝在的疫苗有效且安全。
與此同時(shí)，國(guó)內(nèi)也涌現(xiàn)出一批優(yōu)秀企業(yè)，試圖突破這一卡脖子領(lǐng)域。例如，瑞科生物對(duì)標(biāo)葛蘭素史克的AS01、AS03、AS04研發(fā)了三款新型佐劑，分別開(kāi)展了針對(duì)帶狀皰疹疫苗、新冠疫苗、HPV疫苗的研發(fā)。邁科康生物自主研發(fā)的復(fù)合新型佐劑MA105佐劑系統(tǒng)，已被用于重組帶狀皰疹疫苗的研發(fā)。依生生物開(kāi)發(fā)的皮卡佐劑已經(jīng)在狂犬疫苗、乙肝疫苗上開(kāi)展臨床研究。此外，華泰諾、華普生物、沃森生物/上海澤潤(rùn)生物、智飛生物、三葉草生物也開(kāi)始布局新型疫苗佐劑。
隨著對(duì)先天免疫信號(hào)通路的認(rèn)知不斷加深，更多潛在的新型疫苗佐劑會(huì)不斷被發(fā)現(xiàn)。我們有理由相信，疫苗佐劑將迎來(lái)新的黃金時(shí)代。
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