《國務(wù)院辦公廳關(guān)于全面加強藥品監(jiān)管能力建設(shè)的實施意見》（國辦發(fā)[2021]16 號）[1]中指出“藥品安全事關(guān)人民群眾身體健康和生命安全”，并提出“堅決守住藥品安全底線，更好滿足人民群眾對藥品安全的需求”“強化對藥品中危害物質(zhì)的識別與控制”的要求。因此，加強中藥安全性質(zhì)量研究和質(zhì)量控制對于中藥研發(fā)至關(guān)重要。
古往今來，通過對人用經(jīng)驗的總結(jié)及對現(xiàn)代中藥的研究，逐漸發(fā)現(xiàn)了毒性藥材、毒性成分及其作用機(jī)制，從而建立了針對內(nèi)源性毒性成分的質(zhì)量控制方法。同時，隨著對藥品全生命周期管理、源頭控制、生產(chǎn)過程控制認(rèn)識的逐漸深入，建立了針對重金屬、農(nóng)藥殘留、溶劑殘留等外源性污染物的預(yù)防和控制措施。中藥是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用的藥用物質(zhì)，因此，其在安全性質(zhì)量控制方面有自身特點。傳統(tǒng)中藥可通過配伍、炮制等方式減毒，并且中醫(yī)理論認(rèn)為有些毒性成分同時也是中藥發(fā)揮藥效的成分，因此對于該類成分的質(zhì)量控制也有特殊要求。本文基于中藥特點對研發(fā)過程中影響中藥質(zhì)量安全的因素以及中藥安全性質(zhì)量控制措施進(jìn)行了探討，并提出了相關(guān)思考和建議，以期為中藥安全性質(zhì)量研究和質(zhì)量控制提供思路。
影響中藥質(zhì)量安全的因素
中藥的質(zhì)量涵蓋從藥材、飲片到最終制成制劑過程中的多個環(huán)節(jié)，包括藥材種植或養(yǎng)殖、采收加工、炮制、制劑生產(chǎn)等，根據(jù)不同研究階段的特點，對影響中藥質(zhì)量安全的主要因素進(jìn)行了梳理。
1.1 基原混用
在中藥的長期使用過程中，由于不同地區(qū)的用藥習(xí)慣不同，存在同名異物、同物異名的現(xiàn)象，名稱相似的藥材互相代替的情況也時有發(fā)生，從而導(dǎo)致誤用某種毒性藥材。以木通為例，其有多種來源，如木通 Akebiae Caulis 為木通科的木通 Akebiaquinata (Thunb.) Decne. 、三葉木通 A. trifoliata(Thunb.) Koidz.或白木通 A. trifoliata (Thunb.) Koidz.var. australis (Diels) Rehd.的干燥藤莖，川木通Clematidis Armandii Caulis 為毛莨科植物小木通Clematis armandii Franch. 的干燥藤莖及關(guān)木通Caulis Aristolochiae Manshuriensis 為馬兜鈴科植物東北馬兜鈴 Aristolochia manshuriensis Kom.的干燥藤莖等。其中，關(guān)木通含有毒性成分馬兜鈴酸，具有腎毒性，若誤以關(guān)木通代替木通、川木通入藥，則可能引起毒性反應(yīng)。2003 年 4 月 1 日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于取消關(guān)木通藥用標(biāo)準(zhǔn)的通知（國藥監(jiān)注[2003]121 號）》[2]，取消了關(guān)木通（馬兜鈴科）的藥用標(biāo)準(zhǔn)，并要求將國家標(biāo)準(zhǔn)處方中的關(guān)木通替換為“木通（木通科）”，《中國藥典》也自 2005 年版起未再收錄關(guān)木通。除此以外，山豆根 Sophorae Tonkinensis Radix et Rhizoma 與北豆根 Menispermi Rhizoma、五加皮 AcanthopanacisCortex 與香加皮 Periplocae Cortex、何首烏 PolygoniMultiflori Radix 與黃藥子 Rhizoma DioscoreaeBulbiferae 也易發(fā)生混用，可能帶來安全性問題。來源于天然的中藥存在物種多樣性、近緣性等復(fù)雜因素，因此制備中藥所用藥材基原的準(zhǔn)確性對于預(yù)防、減少不良反應(yīng)的發(fā)生至關(guān)重要。
1.2 內(nèi)源性毒性成分
古人在用藥過程中逐漸發(fā)現(xiàn)了中藥的毒性并對其進(jìn)行分類，《神農(nóng)本草經(jīng)》按照“三品分類法”將收錄的 365 種中藥分為上、中、下三品：上品無毒，久服不傷人；中品無毒有毒，斟酌其宜；下品多毒，不可久服。《中國藥典》沿用歷代本草記載，將毒性藥味分為“有大毒”“有毒”“有小毒”3 類，作為臨床用藥的警示性參考，如川烏 Aconiti Radix、馬錢子 Strychni Semen、天仙子 Hyoscyami Semen 等按照藥典毒性分類屬于“有大毒”的藥味。隨著科技的進(jìn)步和研究的深入，通過不良反應(yīng)事件溯源和現(xiàn)代毒理研究總結(jié)，發(fā)現(xiàn)了毒性藥味中的毒性成分，常見的毒性藥味及毒性成分見表 1。對內(nèi)源性毒性成分的控制是保證中藥安全性的關(guān)鍵，考慮到傳統(tǒng)中醫(yī)理論認(rèn)為中藥的“毒性”也是其發(fā)揮藥效作用的“偏性”，因此內(nèi)源性毒性成分的質(zhì)量控制有其自身特點。
1.3 外源性污染物
中藥毒性并不都源自藥材本身，由于中藥是由天然的植物、動物、礦物加工制備而成，因此可能引入重金屬、農(nóng)藥殘留、真菌毒素、樹脂殘留、溶劑殘留、微生物等外源性污染物。其來源主要有 2種途徑，一是在藥材種植過程中使用的農(nóng)藥和植物生長調(diào)節(jié)劑、受土壤等自然因素影響而蓄積的重金屬、放置過程中因儲存不當(dāng)而產(chǎn)生的微生物和真菌毒素及貯藏養(yǎng)護(hù)過程中使用的熏蒸劑和殺蟲劑[12]等。二是藥材在制成制劑的過程中，經(jīng)提取、純化等一系列制備工藝處理后殘留的有機(jī)溶劑、樹脂等有害物質(zhì)。因此，在中藥研發(fā)過程中應(yīng)重視藥材源頭控制和生產(chǎn)過程控制，使制劑中所含外源性污染物的量最小化，從而降低中藥的安全性風(fēng)險。
中藥安全性相關(guān)質(zhì)量控制措施
藥材、飲片、制劑的全過程質(zhì)量控制是目前中藥研發(fā)所倡導(dǎo)的理念，源頭控制[13]、生產(chǎn)過程控制等針對不同階段的質(zhì)量控制措施貫穿始終，目的是為了保障制劑安全、有效、質(zhì)量可控。因此，中藥安全性相關(guān)質(zhì)量控制措施的建立也需要依托全鏈條質(zhì)量控制的思路，針對不同研發(fā)階段可能涉及的影響中藥安全性的因素建立相應(yīng)的質(zhì)控手段。
2.1 正本清源，保證藥材基原準(zhǔn)確
《中藥新藥研究各階段藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[14]中提出，在申請臨床試驗時藥材基原應(yīng)“明確”，III 期臨床試驗前、申請上市時基原應(yīng)“固定”，明確了中藥新藥用藥材的基原是通過研究逐漸固定下來的，從而實現(xiàn)正本清源的目的，為保證不同研究階段樣品與申請上市制劑的質(zhì)量一致提供了基礎(chǔ)。因此，在中藥新藥的研發(fā)過程中應(yīng)關(guān)注所用藥材基原的準(zhǔn)確性，避免出現(xiàn)因基原有誤或不同基原混用而引發(fā)安全性問題。同時，應(yīng)重視基原鑒定工作，對于基原易混淆品種，注冊申報時需提供藥材基原鑒定報告，并提供基原選用的依據(jù)，建議研究建立區(qū)別易混淆品種的專屬性檢測方法。
新疆、西藏地處我國邊境，與多國為鄰，地理位置具有特殊性，因此從國外進(jìn)口藥材的情況較為普遍，部分進(jìn)口藥材品種來源復(fù)雜、基原混亂、基礎(chǔ)研究薄弱，對于此類藥材毒性的認(rèn)識尚不全面[15-16]。2019 年 5 月 16 日，國家市場監(jiān)管總局發(fā)布了《進(jìn)口藥材管理辦法》[17]，法規(guī)中明確規(guī)定了首次進(jìn)口藥材的備案資料要求，其中包括進(jìn)口藥材的基原鑒定資料：需提供由中國境內(nèi)具有動、植物基原鑒定資質(zhì)的機(jī)構(gòu)出具的載有鑒定依據(jù)、鑒定結(jié)論、樣品圖片、鑒定人、鑒定機(jī)構(gòu)及其公章等信息的藥材基原鑒定證明原件。因此，研發(fā)過程中如需使用進(jìn)口藥材的，應(yīng)加強對進(jìn)口藥材的溯源、管理和研究，關(guān)注基原的準(zhǔn)確性和藥材的不良反應(yīng)。
2.2 根據(jù)內(nèi)源性毒性成分類型，建立有針對性的質(zhì)控措施
對于含有毒性成分的藥材，部分法定藥材標(biāo)準(zhǔn)中針對毒性成分明確的藥材建立了相應(yīng)的質(zhì)量控制方法，并根據(jù)毒性成分是否同時為藥效成分質(zhì)控要求有所不同，如烏頭堿類成分既是附子的毒性成分又是其藥效成分，《中國藥典》2020 年版附子藥材標(biāo)準(zhǔn)中建立了毒性成分雙酯型生物堿的限量檢查方法，規(guī)定“本品含雙酯型生物堿以新烏頭堿、次烏頭堿和烏頭堿的總量計，不得過 0.020%”，另外還建立了 3 種單酯型生物堿的含量測定方法，規(guī)定“本品按干燥品計算，含苯甲酰新烏頭原堿、苯甲酰烏頭原堿、苯甲酰次烏頭原堿的總量，不得少于0.010%”[18]。礦物藥雄黃中有效成分為二硫化二砷，毒性成分為三價砷和五價砷，《中國藥典》2020 年版雄黃藥材標(biāo)準(zhǔn)中建立了三價砷和五價砷的限量檢查項，規(guī)定“本品含三價砷和五價砷的總量以砷計，不得過 7.0%”，建立了二硫化二砷含量測定項，規(guī)定“本品含砷量以二硫化二砷計不得少于 90.0%”[18]。
對于處方中含有毒性藥味的中藥復(fù)方制劑新藥，已發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則[19-20]中明確了針對內(nèi)源性毒性成分的質(zhì)量研究要求，提出了對于含毒性成分明確的藥味，若為毒性成分而非藥效成分，應(yīng)建立毒性成分的限量檢查方法，明確安全限量或規(guī)定不得檢出，其限度可根據(jù)相應(yīng)的毒理學(xué)或文獻(xiàn)研究資料合理制定；既是毒性成分又是藥效成分時，則應(yīng)根據(jù)文獻(xiàn)報道和安全性、有效性研究結(jié)果制定毒性成分的含量范圍（上下限）。對于含毒性明確但毒性成分尚不明確的藥味時，應(yīng)根據(jù)中醫(yī)藥理論和臨床傳統(tǒng)使用方法，研究確定其安全劑量范圍，或開展毒性成分的確定性研究和藥用物質(zhì)毒理的深入研究，加強質(zhì)量控制。中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究是一個動態(tài)的過程，隨著新藥研究的不斷推進(jìn)而逐步完善。因此，在臨床試驗前應(yīng)著重研究建立包括毒性成分在內(nèi)的主要指標(biāo)的檢測方法，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)涉及安全性的指標(biāo)應(yīng)盡可能全面。由于中藥成分復(fù)雜，不良反應(yīng)有時并非由藥物中的原型物質(zhì)產(chǎn)生，而是某個成分的代謝產(chǎn)物導(dǎo)致，或某個成分進(jìn)入人體后影響人體正常代謝等[21]，建議加強代謝、毒理等多學(xué)科交叉研究，明確毒性反應(yīng)的作用機(jī)制，從而有針對性地建立相關(guān)質(zhì)量控制方法。
對于已上市多年的品種，由于上市時間較早，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中可能缺少針對內(nèi)源性毒性成分的質(zhì)量控制方法，因此需逐步完善安全性相關(guān)檢測項目，健全質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。對于毒性成分明確且檢測方法成熟的，可在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增訂相應(yīng)的質(zhì)控項目。以“九味羌活丸”為例，該品種自 1977 年開始收載于《中國藥典》，其處方中含有馬兜鈴科的細(xì)辛且制備工藝為全粉入藥，但至《中國藥典》2015 版均未建立馬兜鈴酸的限量檢查方法。直到《中國藥典》2020 年版發(fā)布，九味羌活丸質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項下新增了馬兜鈴酸 I 的液相質(zhì)譜聯(lián)用限量檢查方法，對馬兜鈴酸碎片離子的特征峰進(jìn)行測定，規(guī)定：“應(yīng)不得同時出現(xiàn)與對照品色譜保留時間一致的色譜峰；若同時出現(xiàn)，則供試品中 m/z 359.0→298.0 的色譜峰應(yīng)小于對照品色譜峰（20 ng/mL）”[18]。自此，九味羌活丸質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中安全性相關(guān)檢測項目得以完善。
另外，已上市中藥在進(jìn)行變更研究時同樣應(yīng)關(guān)注處方中含毒性藥味的情況，以及變更對藥品安全性的影響，有針對性地開展研究，具體要求可參考《已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[22]。
2.3 落實源頭控制和生產(chǎn)過程控制，降低外源性污染物的安全性風(fēng)險
藥材作為中藥生產(chǎn)的源頭對于中藥的質(zhì)量和安全至關(guān)重要，正所謂“藥材好，藥才好”。曾經(jīng)，為預(yù)防病蟲害、增大產(chǎn)量而濫用農(nóng)藥、植物生產(chǎn)調(diào)節(jié)劑、熏蒸劑、殺蟲劑等，未考慮不合理使用對藥材質(zhì)量以及制劑安全性的影響。隨著時代的進(jìn)步和觀念的更新，藥材外源性有害殘留物的安全性問題逐漸受到了關(guān)注。農(nóng)業(yè)部于 2002 年發(fā)布公告，明確了停止使用的農(nóng)藥種類，以及不得用于中藥材的農(nóng)藥[23]。2022 年發(fā)布的新版《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》第五十條規(guī)定：“禁止使用國務(wù)院農(nóng)業(yè)農(nóng)村行政主管部門禁止使用的劇毒、高毒、高殘留農(nóng)藥，以及限制在中藥材上使用的其他農(nóng)藥；禁止使用壯根靈、膨大素等生長調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)中藥材收獲器官生長”。第一百零六條規(guī)定：“明確貯存的避光、遮光、通風(fēng)、防潮、防蟲、防鼠等養(yǎng)護(hù)管理措施；使用的熏蒸劑不能帶來質(zhì)量和安全風(fēng)險，不得使用國家禁用的高毒性熏蒸劑；禁止貯存過程使用硫磺熏蒸”[24]?！吨袊幍洹纷?2000 年版在甘草、黃芪藥材標(biāo)準(zhǔn)中增加了9 種有機(jī)氯農(nóng)藥的限量檢查項，并在附錄中增加了“有機(jī)氯類農(nóng)藥殘留量測定法”；《中國藥典》自 2015年版起“藥材和飲片檢定通則”增加了針對二氧化硫殘留量的規(guī)定：藥材及飲片（礦物類除外）的二氧化硫殘留量不得過 150 mg/kg。隨著藥典版本的更新，更多的農(nóng)藥種類和先進(jìn)方法被收載，《中國藥典》中關(guān)于有害殘留物的質(zhì)量控制體系正處于逐步建立完善的過程中[25]。因此，中藥新藥的研發(fā)應(yīng)加強藥材源頭控制，參照《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求進(jìn)行藥材種植養(yǎng)殖，加強對藥材外源性污染物的研究。根據(jù)農(nóng)業(yè)投入品的使用情況以及藥材的自身特點進(jìn)行風(fēng)險評估，對農(nóng)藥、真菌毒素、養(yǎng)護(hù)用熏蒸劑和殺蟲劑等有害殘留物進(jìn)行限量檢測，制定合理的限度要求，從源頭降低中藥潛在的安全隱患。對于是否需要在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中建立針對藥材所用農(nóng)業(yè)投入品及可能含有的真菌毒素的檢測項目，還需結(jié)合藥材、飲片、制劑生產(chǎn)過程中的量質(zhì)傳遞情況，對指標(biāo)成分的影響、制劑自身特點以及殘留物可能引發(fā)的安全性風(fēng)險等綜合評估判斷。原粉入藥的制劑由于藥材粉末未經(jīng)提取等溶劑、高溫的處理而直接制成制劑，藥材或飲片在貯藏過程中產(chǎn)生的微生物負(fù)載過高可能會轉(zhuǎn)移到制劑中而導(dǎo)致制劑微生物超標(biāo)，因此，在原料前處理時應(yīng)結(jié)合藥材中成分類型采用合理的方法、設(shè)備、條件等降低微生物污染水平[26]。
另外，中藥生產(chǎn)過程中使用的溶媒、樹脂等材料的殘留也會影響中藥的安全性?！吨袊幍洹分苿┩▌t“0861 殘留溶劑檢測方法”中規(guī)定了藥品常見的殘留溶劑種類及限度要求，將溶劑分為 3 類，第1 類為應(yīng)該避免使用的溶劑，第 2 類為應(yīng)該限制使用的溶劑，第 3 類為《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》或其他質(zhì)量要求限制使用的溶劑?；诖耍谥兴幮滤幍难邪l(fā)過程中應(yīng)合理選擇溶媒，根據(jù)具體品種的工藝步驟對生產(chǎn)過程中溶劑殘留情況進(jìn)行研究，盡量降低溶劑殘留量。另外，由于中藥組成及成分復(fù)雜，存在為富集某一類成分而進(jìn)行必要的純化處理的情況，樹脂則是最常見的純化材料。樹脂中含有未聚合的單體、交聯(lián)劑、致孔劑等，且樹脂種類、型號較多，骨架結(jié)構(gòu)存在差異，因此一般應(yīng)根據(jù)所使用樹脂的類型在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中建立針對其殘留物及裂解產(chǎn)物的限量檢查方法。
2.4 規(guī)范毒性藥味的炮制研究
“炮制”是中藥區(qū)別于國外植物藥的一大特色，對于降低藥材的不良反應(yīng)具有重要意義。在中藥的長期使用過程中，通過總結(jié)用藥經(jīng)驗，針對一些毒性藥材形成了特定的減毒炮制工藝，如雄黃、朱砂水飛，巴豆、千金子制霜，半夏姜炙，斑蝥、紅娘子米炒，馬錢子砂炒等。有的毒性飲片具有多種炮制規(guī)格，如附子的炮制品包括黑順片、白順片、淡附片、炮附子等，炮制工藝不同，炮制用輔料也有區(qū)別，但均通過炮制降低藥材的毒性?！吨袊幍洹?020 年版四部“0213 炮制通則”中規(guī)定了常用的炮炙方法和要求，包括炒（清炒、麩炒、砂炒、蛤粉炒、滑石粉炒）、炙法（酒炙、醋制、鹽炙、姜炙、蜜炙、油炙）、制炭（炒炭、煅炭）、煅（明煅、煅淬）、蒸、煮、燉、煨，除此以外還有燀法、制霜（去油成霜）、水飛、發(fā)芽、發(fā)酵。除藥典規(guī)定的常用炮炙工藝，藏藥、維藥等民族藥在用藥過程中形成了一些特殊的炮制減毒方法，如維藥中采用牛奶浸漬的方法將馬錢子炮制成“奶制馬錢子”[27]，蒙藥中使用訶子湯對烏頭進(jìn)行炮制[28]。毒性飲片的炮制工藝一般較為復(fù)雜，炮制不到位、不規(guī)范可能會影響藥效的保留和毒性的降低，因此炮制工藝的合理性和規(guī)范性顯得尤為重要?！吨袊幍洹泛偷胤脚谥埔?guī)范對于炮制火候、炒制程度等工藝步驟的描述往往相對簡單，因此研究中應(yīng)進(jìn)一步細(xì)化炮制工藝參數(shù)，如炮制輔料的用量、炮制終點的判斷等，不應(yīng)僅憑經(jīng)驗確定炮制工藝。對于尚無國家標(biāo)準(zhǔn)和地方炮制規(guī)范收載的炮制品，應(yīng)通過炮制工藝研究確定炮制工藝路線及關(guān)鍵工藝參數(shù)、炮制用輔料等，并采用合理的指標(biāo)對炮制程度、飲片質(zhì)量等進(jìn)行評價，建立飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。炮制過程中應(yīng)平衡好毒性和藥效的關(guān)系，確保炮制工藝的規(guī)范性和合理性。
另外，硫熏作為一種傳統(tǒng)的加工方法常用于對藥材、飲片的處理，尤其是對于淀粉、多糖含量較高的藥材，可以提高干燥效率，降低因干燥時間過長而產(chǎn)生具有毒性的真菌毒素的風(fēng)險[29]。由于二氧化硫同時也是一種毒性物質(zhì)，因此需結(jié)合其對制劑質(zhì)量、藥效等的影響規(guī)定二氧化硫的合理殘留限量。《中國藥典》2020 年版四部通則規(guī)定了藥材及飲片的二氧化硫殘留限量不得過 150 mg/kg，對于毛山藥、光山藥、天冬、天花粉、天麻、牛膝、白及、白術(shù)、白芍、黨參、粉葛的二氧化硫殘留量相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定不得過 400 mg/kg，山藥片不得過10 mg/kg。
思考與建議
3.1 重視人用經(jīng)驗對中藥安全性質(zhì)量控制的重要作用
為加強對古典醫(yī)籍精華的梳理和挖掘，改革完善中藥的審評審批機(jī)制，促進(jìn)中藥新藥研發(fā)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展，2020 年 9 月 28 日國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《中藥注冊分類及申報資料要求》[30]將古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑單獨分類，并細(xì)分為“3.1 按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑”及“3.2 其他來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑”，3.1 和 3.2 類均需進(jìn)行藥學(xué)及非臨床安全性研究，3.2 類還需對中藥人用經(jīng)驗進(jìn)行系統(tǒng)總結(jié)，并對藥物臨床價值進(jìn)行評估。古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑是尊重中藥研發(fā)規(guī)律的重要體現(xiàn)，也是構(gòu)建符合中藥特點的“三結(jié)合”審評證據(jù)體系[31]的關(guān)鍵所在。
古籍關(guān)鍵信息考證以及臨床實踐所用制劑相關(guān)信息收集、整理的準(zhǔn)確性，對于保證含有毒性藥味的古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的安全性和有效性具有重要意義。已發(fā)布的《古代經(jīng)典名方目錄（第一批）》[32]的部分處方中含有毒性藥味附子、半夏，關(guān)于炮制有如下表述：“附子一枚（炮，去皮，破八片）”“附子（炮）”“附子（炮、去皮臍）”“半夏（湯洗）”等。目錄中未明確具體的炮制方法，因此建議參考已發(fā)布的《古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息考證原則》開展考證工作[33]，保證考證信息準(zhǔn)確。處方來源于臨床經(jīng)驗方、醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的，如擬按“基于古代經(jīng)典名方加減化裁的中藥復(fù)方制劑”申報，應(yīng)保證處方組成（如基原、炮制、劑量）、制備工藝等與臨床實踐所用制劑一致?？紤]到臨床醫(yī)生開具處方時可能存在處方寫生品付炮制品的情況，因此，在對臨床實踐所用制劑信息收集、整理時應(yīng)關(guān)注“處方應(yīng)付”問題。
人用經(jīng)驗對于中藥新藥注冊申請的支持作用是以注冊申報的處方、工藝等與臨床實踐基本一致為基礎(chǔ)，如臨床實踐所用制劑為傳統(tǒng)水煎工藝，申報注冊時工藝變化較大，則可能對制劑安全性產(chǎn)生不利影響。以某一含補骨脂的中藥復(fù)方制劑新藥為例，原臨床經(jīng)驗方為水煎工藝，注冊申報時補骨脂改為醇提，導(dǎo)致具有肝毒性的香豆素類成分富集，增加了藥物的安全性風(fēng)險[34]。
3.2 重視毒理研究用樣品的研究
非臨床安全性評價對于中藥毒性的發(fā)現(xiàn)及安全性相關(guān)質(zhì)量控制措施的建立具有重要作用，毒理研究用樣品更是保證試驗結(jié)果科學(xué)、可靠的關(guān)鍵所在。因此，應(yīng)在前期藥學(xué)研究確定處方、工藝等的基礎(chǔ)上制備毒理研究用受試物，受試物應(yīng)能充分代表臨床試驗用樣品和申請上市樣品的質(zhì)量屬性和安全性，為滿足試驗需要而特殊制備受試物的，其改變不應(yīng)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)和吸收利用的明顯變化。應(yīng)研究建立受試物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其中安全性相關(guān)的檢測項目應(yīng)盡可能全面，檢測指標(biāo)應(yīng)能反映受試物的質(zhì)量屬性和安全性，并應(yīng)重點考察對藥物安全性、有效性有較大影響的指標(biāo)。另外，應(yīng)加強研究過程的質(zhì)量控制和過程管理，建立毒理研究用樣品檔案，保證樣品的可溯源性。由于中藥組成及成分復(fù)雜，劑型及給藥途徑多樣，為滿足試驗需求應(yīng)具體問題具體分析，有針對性地開展研究。可結(jié)合毒理試驗結(jié)果查找影響產(chǎn)品安全性的因素，從而制定相應(yīng)的質(zhì)量控制措施。
3.3 加強中藥安全性風(fēng)險識別、管理和控制
中藥安全性風(fēng)險識別貫穿中藥研發(fā)的整個過程，應(yīng)通過全局觀的質(zhì)量設(shè)計查找影響中藥安全性的風(fēng)險因素，加強藥材種植和采收、飲片炮制、工藝研究、制劑生產(chǎn)等多個環(huán)節(jié)的安全性風(fēng)險管理和防控。
藥材研究階段應(yīng)保證藥材基原準(zhǔn)確，避免出現(xiàn)易混淆品；加強對農(nóng)藥等有害污染物的跟蹤監(jiān)測，包括藥材種植過程中農(nóng)藥、化肥等投入品的使用情況，產(chǎn)地加工過程可能引入的二次污染，可能發(fā)生的重金屬及有害元素、真菌毒素等污染風(fēng)險；根據(jù)具體情況制定外源性污染物的風(fēng)險控制策略。飲片炮制過程中應(yīng)關(guān)注炮制工藝的規(guī)范性、炮制評價指標(biāo)選擇的合理性，按照確定的炮制工藝標(biāo)準(zhǔn)化操作規(guī)程進(jìn)行炮制，避免因過度炮制或炮制不到位影響藥效和安全性。在工藝研究階段應(yīng)根據(jù)品種特點合理選擇溶媒、生產(chǎn)過程中材料，對于具有人用經(jīng)驗的品種可結(jié)合臨床實踐所用制劑情況研究確定注冊申報制劑的工藝。對于影響中藥安全性的內(nèi)源性毒性成分，應(yīng)考察毒性成分在藥材-飲片-制劑中的量質(zhì)傳遞規(guī)律，綜合評估毒-效關(guān)系，制定質(zhì)量控制方法并規(guī)定合理的含量限度或限度范圍[35]。對于處方中含有毒性藥味，但質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中尚缺乏相關(guān)質(zhì)控項目的已上市品種，建議根據(jù)所含毒性藥味的情況建立合理的質(zhì)控方法并視情況修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如發(fā)生工藝、輔料等變更，應(yīng)考慮變更對藥品安全性的影響。
3.4 加強基礎(chǔ)研究，科學(xué)制定質(zhì)控策略
中藥來源多樣，組成及成分復(fù)雜，對于中藥毒性的認(rèn)識還處于不斷探索和發(fā)現(xiàn)的過程。因此，加強基礎(chǔ)研究對于中藥安全性質(zhì)量控制至關(guān)重要。近年來，科技帶動產(chǎn)學(xué)研發(fā)展，越來越多的新技術(shù)、新研究模式被用于中藥毒性成分的發(fā)現(xiàn)以及作用機(jī)制的研究。崔鶴蓉等[36]創(chuàng)建了臨床“有毒”中藥數(shù)智融合研究模式以及藥物聯(lián)用風(fēng)險智能預(yù)測方法，辨識“有毒”中藥的臨床特征及潛在風(fēng)險；陳穎等[37]采用斑馬魚模型考察了 26 種常見骨傷科相關(guān)藥味的安全性，發(fā)現(xiàn)其中續(xù)斷、知母、補骨脂、制何首烏等 13 種藥味水煎液有一定或潛在毒性，致斑馬幼魚臟器形態(tài)明顯改變；Li 等[38]采用基因芯片技術(shù)研究黃秦艽對雪上一枝蒿小鼠肝毒性的作用機(jī)制，結(jié)果表明，黃秦艽可通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、炎癥損傷和細(xì)胞凋亡/壞死途徑減輕雪上一枝蒿誘導(dǎo)的小鼠肝損傷。另外，類器官芯片技術(shù)也開始被用于藥物毒性的研究[39]。通過基礎(chǔ)研究的開展可以促進(jìn)中藥安全性（毒性）數(shù)據(jù)庫的構(gòu)建，從而進(jìn)一步探索將研究成果轉(zhuǎn)化為安全性質(zhì)量控制方法的可行性，科學(xué)制定相關(guān)質(zhì)量控制策略，為保障中藥用藥安全提供基礎(chǔ)。
結(jié)語
中藥的全生命周期包括研發(fā)、注冊、上市、上市后等多個階段，符合中藥特點的安全性相關(guān)質(zhì)量研究和質(zhì)量控制應(yīng)貫穿始終。藥品上市許可持有人作為藥品安全的第一責(zé)任人，一方面應(yīng)提高質(zhì)量意識和安全意識，重視安全性風(fēng)險識別，強化風(fēng)險意識和風(fēng)險評估，建立科學(xué)的管理體系；另一方面應(yīng)落實藥品全生命周期管理，加強源頭控制、生產(chǎn)過程控制，建立全過程質(zhì)量控制體系。通過具有前瞻性的質(zhì)量設(shè)計以及全局觀的質(zhì)量控制，使中藥安全性得到有力保障，確?；颊哂盟幇踩?/span>
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