創(chuàng)新藥研發(fā)是一個(gè)探索性的研究過程，是由未知開始，基于未被滿足的臨床需求，開展藥物篩選與發(fā)現(xiàn)的研究工作。因研發(fā)基礎(chǔ)不同，創(chuàng)新藥與仿制藥具有完全不同的研發(fā)路徑。創(chuàng)新藥的研發(fā)是一個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)、高投入、長周期的過程，首先是研究靶點(diǎn)的確認(rèn)以及數(shù)百萬個(gè)候選化合物的篩選；接著在動物體內(nèi)進(jìn)行臨床前研究，重點(diǎn)評估藥物的安全性，對臨床藥理學(xué)及人體安全性的初步評價(jià)，并為給藥方案的制定提供依據(jù)。
對于 I 期臨床申請，藥理毒理專業(yè)是評價(jià)的核心。新藥的藥學(xué)研究隨著藥物研究進(jìn)展不斷深入，在不同研究階段有不同的研究目的。對于新藥申請Ⅰ期臨床研究的藥學(xué)研究資料，應(yīng)遵循藥物研發(fā)的規(guī)律，重點(diǎn)關(guān)注對研究的受試者安全性相關(guān)的藥學(xué)研究信息。
創(chuàng)新藥 I 期臨床試驗(yàn)申請常見的藥學(xué)共性問題包括樣品試制、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法、雜質(zhì)的研究和控制，致突變雜質(zhì)的研究和控制，和穩(wěn)定性研究。因此針對上述的共性問題，在 I 期臨床試驗(yàn)申請的藥學(xué)資料中要重點(diǎn)關(guān)注和闡述，以滿足CDE審評的法規(guī)要求。
1．原料藥工藝
原料藥的制備工藝部分應(yīng)提供生產(chǎn)商信息和生產(chǎn)商地址；應(yīng)提供原料藥合成工藝研究的簡要總結(jié)，說明現(xiàn)有試制規(guī)模，合成路線圖中建議明確各步驟的反應(yīng)條件、所用試劑、溶劑、催化劑等。同時(shí)申請人要關(guān)注對關(guān)鍵起始原料的質(zhì)量數(shù)據(jù)積累；因精制工藝的不同可能影響產(chǎn)品的雜質(zhì)譜、晶型、粒度等，需注意說明粗品的純化/精制方法。在工藝的開發(fā)部分，需對比安全性批次和臨床批次的工藝差異，尤其是使用的溶劑、催化劑的不同，并總結(jié)生產(chǎn)批次的關(guān)鍵分析數(shù)據(jù)。
2．原料藥的特性鑒定
I 期臨床階段階段應(yīng)提供支持化學(xué)結(jié)構(gòu)的初步研究數(shù)據(jù)。說明可能影響安全性的理化性質(zhì)，如溶解性（不同pH 溶液中）、粒度、晶型等。在臨床階段即確定藥用晶型，但粒度還需要結(jié)合臨床研究的推進(jìn)不斷積累數(shù)據(jù)。
3．制劑的處方工藝
說明處方組成，輔料功能和合理性；提供制備工藝的簡要描述、流程、現(xiàn)有試制規(guī)模。I 期臨床通常采用的劑型比較簡單，例如口服制劑采用粉末裝膠囊，或者制備成混懸液、溶液等，以方便劑量探索，此階段的劑型和處方工藝還存在很大的不確定性，不是藥學(xué)評價(jià)的重點(diǎn)，重點(diǎn)是保證臨床試驗(yàn)樣品的穩(wěn)定、安全。但對于無菌制劑，出于安全性的考慮，應(yīng)提供詳細(xì)的滅菌/除菌工藝條件，制備工藝應(yīng)能保證產(chǎn)品的無菌。應(yīng)注意說明臨床試驗(yàn)擬用制劑和毒理學(xué)試驗(yàn)所用制劑在生產(chǎn)、特性方面的差異，討論這些差異對安全性可能的影響程度，總之，要保證用于臨床前動物試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)等所用藥物的質(zhì)量具有可比性。
4．質(zhì)量控制
以表格形式列出檢測項(xiàng)目和可接受限度要求。提供關(guān)鍵項(xiàng)目，包括有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、金屬催化劑殘留、致突變雜質(zhì)、溶出度/釋放度、含量等的具體分析方法，以及必要的方法學(xué)驗(yàn)證信息（至少包括專屬性、靈敏度等）。提供關(guān)鍵研究批次（包括用于安全性研究、穩(wěn)定性研究、臨床研究等批次）的檢驗(yàn)報(bào)告并含有生產(chǎn)商的公章，同時(shí)提供對照品的檢驗(yàn)報(bào)告并含有生產(chǎn)商的公章。
對產(chǎn)品中的工藝雜質(zhì)、降解雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)/金屬催化劑雜質(zhì)、殘留溶劑等進(jìn)行匯總分析。如果申報(bào)的原料藥合成步驟較短，應(yīng)注意加強(qiáng)對起始物料中可能引入雜質(zhì)的研究和分析。
雜質(zhì)記錄可參照ICH Q3A/Q3B，對于已鑒定結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)按照單個(gè)已知雜質(zhì)分別列出檢驗(yàn)結(jié)果，未鑒定結(jié)構(gòu)但固定出現(xiàn)的雜質(zhì)按照相對保留時(shí)間列出檢驗(yàn)結(jié)果，以便于樣品之間雜質(zhì)水平的橋接。提供的樣品檢驗(yàn)信息中應(yīng)明確給出雜質(zhì)的具體檢測數(shù)據(jù)。
對于樣品中實(shí)測值較高的雜質(zhì)，應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性分析，并且在申報(bào)資料的藥學(xué)及藥理毒理部分中同時(shí)分別提交雜質(zhì)限度擬定的安全性分析資料，包括安全限度的計(jì)算方式及確定依據(jù)。臨床研究樣品的雜質(zhì)水平不得超出動物安全性試驗(yàn)數(shù)據(jù)所支持的相應(yīng)的雜質(zhì)水平。
參照ICH M7采用（Q）SAR方法對結(jié)構(gòu)已知的全部雜質(zhì)進(jìn)行預(yù)測和篩查。對于ICH M7中1類、2類雜質(zhì)，應(yīng)結(jié)合臨床試驗(yàn)方案控制其不超過特定的可接受限度或者TTC值。臨床試驗(yàn)樣品中的致突變雜質(zhì)水平需符合要求，保證臨床試驗(yàn)階段受試者的安全。以表格的形式匯總提供潛在致突變雜質(zhì)研究分析信息、檢測結(jié)果或者相關(guān)的控制策略。同時(shí)，提供致突變雜質(zhì)檢測的分析方法以及必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。
5．穩(wěn)定性
應(yīng)提供至少1批代表性批次（安全性研究批次、臨床樣品制備地點(diǎn)制備的樣品）、以及支持性研究批次（開發(fā)批次）的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，同時(shí)提供后續(xù)的穩(wěn)定性試驗(yàn)研究方案。提供的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)以及后續(xù)的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案應(yīng)能夠支持藥品質(zhì)量在計(jì)劃的臨床試驗(yàn)研究期間符合要求。另外，需明確臨床樣品擬定的貯藏條件。
6．其它
申請人通常要提前準(zhǔn)備化學(xué)藥品Ⅰ期臨床試驗(yàn)申請藥學(xué)研究信息匯總表，該表格有固定的模板可以參考，匯總化合物基本信息、原料藥的合成工藝信息和試制規(guī)模、原料藥的理化性質(zhì)、原料藥的質(zhì)量控制總結(jié)、關(guān)鍵臨床的批次信息、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，以及對應(yīng)的制劑的工藝、控制和穩(wěn)定性藥學(xué)信息。
參考文獻(xiàn)
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