現(xiàn)有的醫(yī)療器械中應(yīng)用的納米材料包括添加到醫(yī)療器械中的游離態(tài)納米材料，利用納米材料特性增加生物學(xué)活性（如醫(yī)用納米羥基磷灰石/聚酰胺66復(fù)合骨充填材料）或者預(yù)防感染（如納米銀創(chuàng)傷貼）的固化納米材料以及利用納米技術(shù)設(shè)計(jì)制備成納米結(jié)構(gòu)的醫(yī)療器械（如口腔種植體材料表面納米化處理）等。此外，即使醫(yī)療器械本身不含有納米材料，其使用/植入過程也有可能導(dǎo)致納米顆粒的產(chǎn)生。
根據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)（GB/T 30544.1），納米材料是指任一外部維度、內(nèi)部或表面結(jié)構(gòu)處于納米尺度的材料，而納米尺度是指1~100 nm之間的尺寸范圍，該尺寸范圍通常，但非專有地表現(xiàn)出不能由較大尺寸外推得到的特性，對(duì)于這些特性來說，1-100 nm的上、下限值是近似的。納米材料獨(dú)特的物理、化學(xué)和生物學(xué)性質(zhì)為醫(yī)療器械獲得突破性發(fā)展提供了新的機(jī)遇，同時(shí)也蘊(yùn)含潛在的臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)。
本指導(dǎo)原則為申請(qǐng)人/監(jiān)管人員提供關(guān)于應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械安全性和有效性評(píng)價(jià)相關(guān)方面的信息。
本指導(dǎo)原則是對(duì)應(yīng)用納米材料醫(yī)療器械的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充分說明和細(xì)化。申請(qǐng)人還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需詳細(xì)闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。
醫(yī)療器械應(yīng)用納米材料評(píng)價(jià)
一、適用范圍及一般原則
1、適用范圍
本指導(dǎo)原則適用于與人體直接或間接接觸，由納米材料組成或包含納米材料的醫(yī)療器械的安全性和有效性評(píng)價(jià)。
不適用于：
應(yīng)用納米材料的體外診斷（In Vitro Diagnosis，IVD）產(chǎn)品，但在考慮IVD產(chǎn)品有效性時(shí)，可參考相關(guān)內(nèi)容；
應(yīng)用納米材料的賦能技術(shù)；
應(yīng)用納米材料的藥品；
應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械在制造和廢棄過程中造成的職業(yè)和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)。
2、一般原則
（一）應(yīng)用納米材料醫(yī)療器械的分類
目前現(xiàn)有或者正在處于研發(fā)階段的應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械，按照GB/T 16886.1進(jìn)行分類。對(duì)于所有類型的醫(yī)療器械，納米材料的潛在暴露均應(yīng)納入考慮。
（二）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估
納米材料的特性為醫(yī)療器械獲得突破性發(fā)展提供了新機(jī)遇，同時(shí)也存在潛在的不確定風(fēng)險(xiǎn)，在設(shè)計(jì)、臨床前測(cè)試、臨床評(píng)價(jià)和設(shè)計(jì)變更等階段，注冊(cè)申請(qǐng)人可以根據(jù)GB/T 16886.1、YY/T 0316和《醫(yī)療器械產(chǎn)品受益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》等中規(guī)定的風(fēng)險(xiǎn)因素，對(duì)應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。應(yīng)用納米材料醫(yī)療器械的風(fēng)險(xiǎn)因素主要包括納米材料從器械釋放的可能性、暴露劑量、暴露途徑、接觸部位和暴露時(shí)間。
（三）安全性評(píng)價(jià)
生物學(xué)評(píng)價(jià)是應(yīng)用納米材料醫(yī)療器械安全性評(píng)價(jià)的重要內(nèi)容。GB/T 16886.1規(guī)定了應(yīng)當(dāng)根據(jù)器械類型、接觸途徑和接觸時(shí)間來進(jìn)行生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的程序框架，該程序框架通常也適用于應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械。GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)的后續(xù)部分描述了詳細(xì)的試驗(yàn)方案和評(píng)價(jià)策略。
當(dāng)前ISO TC 194“醫(yī)療器械生物相容性評(píng)價(jià)技術(shù)委員會(huì)”已頒布了醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第22部分：納米材料指南，納米材料生物學(xué)評(píng)價(jià)可參考ISO/TR 10993-22。目前，已發(fā)布并實(shí)施的三項(xiàng)推薦性標(biāo)準(zhǔn)：YY/T 0993、YY/T 1295和YY/T 1532，這些標(biāo)準(zhǔn)為應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)提供了專屬方法。
由于納米材料的比表面積等因素不同，納米材料表現(xiàn)出不同的理化性質(zhì)，因此，生物體暴露于納米材料之后，可能表現(xiàn)出與常規(guī)材料不同的生物學(xué)反應(yīng)。申請(qǐng)人應(yīng)針對(duì)醫(yī)療器械的結(jié)構(gòu)特征、預(yù)期用途、與人體的接觸途徑、所含納米材料的種類和形態(tài)等因素，通過設(shè)計(jì)一系列試驗(yàn)來確認(rèn)測(cè)試系統(tǒng)的適用性，從而建立起適合所申報(bào)產(chǎn)品特點(diǎn)的生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)方案。應(yīng)用納米材料醫(yī)療器械的安全性評(píng)價(jià)流程和路徑見下圖。
圖片來源：NMPA的法規(guī)匯總
（四）有效性評(píng)價(jià)
應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械有效性評(píng)價(jià)方法可包括臺(tái)架試驗(yàn)、體外測(cè)試、計(jì)算機(jī)模擬、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)。申請(qǐng)人應(yīng)闡明在產(chǎn)品中使用納米材料/納米技術(shù)的必要性，以及與不采用納米材料的已上市同品種醫(yī)療器械明顯優(yōu)勢(shì)。如有可能，臨床試驗(yàn)建議采用優(yōu)效性試驗(yàn)。
應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)，可以根據(jù)醫(yī)療器械動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究技術(shù)審查指導(dǎo)原則第一部分和第二部分的要求進(jìn)行。臨床評(píng)價(jià)應(yīng)按照《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》和《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》等要求進(jìn)行。
由于納米技術(shù)是正在快速發(fā)展的新興領(lǐng)域，應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械在進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)，可能無法與已上市的同品種醫(yī)療器械進(jìn)行等同性比較，需要通過適宜的動(dòng)物模型和臨床試驗(yàn)來評(píng)價(jià)其有效性。申請(qǐng)人宜提出明確的試驗(yàn)?zāi)康模磾M解決的問題），并根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康挠删哂邢鄳?yīng)專業(yè)知識(shí)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的人員來制定科學(xué)、合理的研究方案。
（五）安全性和有效性評(píng)價(jià)體系框架
根據(jù)《醫(yī)療器械安全和性能的基本原則》，醫(yī)療器械應(yīng)是安全的并且能夠?qū)崿F(xiàn)其預(yù)期性能，其設(shè)計(jì)和生產(chǎn)應(yīng)確保器械在預(yù)期使用條件下達(dá)到預(yù)期目的，與患者受益相比，其風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)是可接受的，且不會(huì)損害醫(yī)療環(huán)境、患者安全、使用者及他人的安全和健康。
本系列指導(dǎo)原則將在充分吸收最新科研成果的基礎(chǔ)上，分別對(duì)應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械理化表征、生物學(xué)評(píng)價(jià)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)、體外替代測(cè)試/計(jì)算機(jī)模擬研究及臨床評(píng)價(jià)進(jìn)行分析，并給出建議。由于醫(yī)療器械種類眾多，其人體接觸/暴露途徑也存在很大差異，具體到某一醫(yī)療器械，并非上述所有評(píng)價(jià)方法都是必要的。
二、理化表征
（一）一般原則
醫(yī)療器械的材料表征包括化學(xué)、物理、形態(tài)學(xué)和表面等性質(zhì)的表征（GB/T 16886.18和GB/T 16886.19），納米材料表現(xiàn)出獨(dú)特的性質(zhì)取決于它們的大小、結(jié)構(gòu)和表面性質(zhì)等不同于常規(guī)材料。因此，參與組成器械的納米材料的理化性質(zhì)表征是完成生物學(xué)評(píng)價(jià)的重要一步，可以指導(dǎo)應(yīng)用納米材料醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)方案的制定，也對(duì)醫(yī)療器械中新的納米材料進(jìn)行有效篩選給出建設(shè)性意見。
ISO/TR 13014列出了以下毒理學(xué)試驗(yàn)中需要表征的工程化的納米材料的特性：化學(xué)成分、純度、尺寸和尺寸分布、聚集和團(tuán)聚狀態(tài)、形狀、表面積、表面化學(xué)、表面電荷、溶解度和分散度等。
附加屬性的表征可以根據(jù)醫(yī)療器械的設(shè)計(jì)、預(yù)期用途和磨損特性來表示。如結(jié)晶、孔隙度、氧化還原電位、（光）催化、自由基的形成潛力和辛醇/水系數(shù)（未必適用于固體材料）等。
除了上述理化表征，表面具有納米結(jié)構(gòu)的醫(yī)療器械可能需要從形態(tài)學(xué)上進(jìn)行表征。對(duì)于表面結(jié)構(gòu)的有效表征所需測(cè)量的參數(shù)取決于特定的應(yīng)用。如對(duì)應(yīng)用納米多孔材料的醫(yī)療器械的表征包含但不限于以下信息：孔隙或空隙的尺寸和結(jié)構(gòu)、密度和分布等。
（二）表征參數(shù)與方法
ISO/TR 13014提供了與納米材料相關(guān)的生物學(xué)評(píng)價(jià)參數(shù)的詳細(xì)信息和每個(gè)參數(shù)進(jìn)行定量和/或定性分析的方法。隨著對(duì)納米材料的不斷研究和探索，其表征方法也將不斷改進(jìn)優(yōu)化，故以上內(nèi)容應(yīng)根據(jù)需要進(jìn)行動(dòng)態(tài)調(diào)整。
結(jié)合幾種方法可以同時(shí)研究顆粒大小、形狀、結(jié)構(gòu)、組成成分和表面性質(zhì)。單一的表征方法可能無法提供準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)參數(shù)（例如粒徑分布、表面配體和表面電荷等），建議使用微觀和宏觀多種方法用于一個(gè)特定理化參數(shù)的表征。但需要注意，可能對(duì)特定屬性使用不同方法所獲得的結(jié)果不能直接比較，并且目前幾乎沒有統(tǒng)一方法對(duì)納米材料進(jìn)行理化評(píng)價(jià)以輔助形成可靠的試驗(yàn)方案。申請(qǐng)人宜在醫(yī)療器械中納米材料的類型、形式以及醫(yī)療器械預(yù)期用途的基礎(chǔ)上選擇表征的方法。
由于納米材料的表征往往是科學(xué)和技術(shù)上的挑戰(zhàn)，因此，申請(qǐng)人宜考慮實(shí)驗(yàn)室的質(zhì)量保證體系和最優(yōu)方案。納米材料理化表征手段的選擇、表征結(jié)果和納米材料特性的解釋分析應(yīng)該由經(jīng)過培訓(xùn)且有經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)人員進(jìn)行。在分析過程中，宜謹(jǐn)慎考慮樣品制備以確保所獲得的數(shù)據(jù)來自該器械中有代表性的材料。如有可能，申請(qǐng)人宜在理化表征中采用可獲得的適當(dāng)?shù)膮⒄詹牧希员銓?duì)分析儀器設(shè)備和試驗(yàn)方法進(jìn)行校正和檢驗(yàn)。表征過程的各個(gè)環(huán)節(jié)應(yīng)仔細(xì)記錄，以確保結(jié)果的可追溯性和可重復(fù)性。若有必要，所用方法應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證被證實(shí)能恰當(dāng)用于納米材料的研究。有關(guān)應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械理化性質(zhì)表征的具體內(nèi)容，將在本系列指導(dǎo)原則第二部分：應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械理化表征指導(dǎo)原則中給出。
三、生物學(xué)評(píng)價(jià)
本指導(dǎo)原則僅給出應(yīng)用納米材料醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)的概述。有關(guān)具體內(nèi)容，將在本系列指導(dǎo)原則第三部分：應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則中給出。
相比于常規(guī)材料，納米材料在樣品制備時(shí)會(huì)有溶解性和分散性的區(qū)別，因此可能需要考慮納米材料在樣品制備時(shí)的特殊性；由于納米材料被認(rèn)為可能穿越所有的保護(hù)屏障，包括血腦屏障和胎盤屏障等，因此可能需要考慮納米材料的全身毒性，特別是中樞神經(jīng)毒性和生殖毒性；“納米分子冠”的形成，可能會(huì)影響其生物響應(yīng)、動(dòng)力學(xué)、蓄積和毒性等生理效應(yīng)；有些納米材料具有類佐劑特性，可能會(huì)對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響，需要關(guān)注免疫毒性；血液中納米材料暴露的時(shí)間間隔不同可能改變其毒代動(dòng)力學(xué)特征。因此，應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)內(nèi)容，在兼顧常規(guī)器械評(píng)價(jià)內(nèi)容的基礎(chǔ)上，重點(diǎn)考慮與納米材料有關(guān)的其他問題，如樣品制備，吸收、分布、代謝和排泄/清除（ADME）、全身毒性、中樞神經(jīng)毒性和免疫毒性等。
（一）樣品制備
樣品制備是對(duì)醫(yī)療器械最終產(chǎn)品及其制造過程中使用的材料進(jìn)行表征和/或生物學(xué)試驗(yàn)時(shí)的一個(gè)關(guān)鍵的多步驟過程，包括對(duì)器械有代表性取樣、浸提液制備，制備的試驗(yàn)材料的貯存和穩(wěn)定性檢測(cè)等，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注應(yīng)用納米材料醫(yī)療器械的最終產(chǎn)品在樣品制備不同階段的理化性質(zhì)。樣品制備具體內(nèi)容詳見GB/T16886.12。
與常規(guī)材料相比較，納米材料樣品制備時(shí)應(yīng)該考慮的因素包括表面特性增加了其反應(yīng)性，溶解性和分散性的區(qū)別，聚集物或團(tuán)聚物的形成和微量雜質(zhì)的污染（微量雜質(zhì)可能對(duì)納米材料理化特性和毒理學(xué)特性具有潛在的影響）等。另外，納米材料有吸附到容器表面的可能性。由重力引起的擴(kuò)散和重力沉降也會(huì)影響納米材料（當(dāng)發(fā)生團(tuán)聚或聚集、或納米材料由致密物質(zhì)組成等）到細(xì)胞的輸送率。納米毒理學(xué)的劑量單位可能不是傳統(tǒng)的質(zhì)量濃度，而是納米顆粒數(shù)量或總表面積。
針對(duì)這些問題，有必要針對(duì)應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械制定可靠的樣品制備方案。
在樣品制備時(shí)，需要仔細(xì)分析來確定一個(gè)特殊的納米材料在規(guī)定的實(shí)驗(yàn)條件下是否完全分散、和/或部分溶解（如一些金屬）還是完全溶解，因?yàn)槲⑷芑虿蝗艿募{米材料可能以顆粒的形式分散存在于實(shí)驗(yàn)體系中。分散可能引起一種不同于從化學(xué)成分預(yù)測(cè)的分子、離子或元素毒性的反應(yīng)；而可溶性的納米材料可能出現(xiàn)與相同分子或元素組成的常規(guī)材料相似的反應(yīng)。
納米材料的分散性受納米材料之間和/或與其所處環(huán)境相互作用的影響，分散的納米材料不一定僅以原形存在，也可能以聚集體或團(tuán)聚體的形式存在；納米材料的粉末和氣溶膠形式通過表面電荷或空間效應(yīng)則變得不穩(wěn)定。因此，試驗(yàn)樣品穩(wěn)定性是納米材料生物學(xué)評(píng)價(jià)中獲得準(zhǔn)確、可靠的試驗(yàn)結(jié)果的關(guān)鍵因素之一。
電解質(zhì)濃度、pH范圍、離子強(qiáng)度或分子成分（如血清蛋白分子等）對(duì)浸提液制備有顯著影響。因此，生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)中應(yīng)用的分散條件應(yīng)盡可能與生理?xiàng)l件一致。
在應(yīng)用納米材料醫(yī)療器械的成品或原材料的表征、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或體外試驗(yàn)時(shí)，需要進(jìn)行樣品制備。制備的具體方法可能因接觸途徑和劑量選擇的不同而有差異。在試驗(yàn)樣品制備和接觸方式的記錄或報(bào)告內(nèi)容中至少應(yīng)包含以下內(nèi)容：
試驗(yàn)材料的鑒定、貯存和穩(wěn)定性，包括批與批之間的差異性；
浸提介質(zhì)的化學(xué)組成；
合適的劑量單位選擇；
原料分散劑制備的樣品在給予動(dòng)物（和/或細(xì)胞、器官、組織）之前的表征；
作為一般原則，樣品制備的細(xì)節(jié)和所選用方法的基本原理應(yīng)當(dāng)詳細(xì)記錄。
NMPA相關(guān)解讀
本指導(dǎo)原則對(duì)于納米材料的定義依據(jù)是國家標(biāo)準(zhǔn)（GB/T 30544.1），納米材料是指任一外部維度、內(nèi)部或表面結(jié)構(gòu)處于納米尺度的材料，而納米尺度是指1nm—100 nm之間的尺寸范圍。然而，納米材料的科學(xué)定義，國際科學(xué)界仍在討論，隨著對(duì)于納米技術(shù)的發(fā)展，科學(xué)界對(duì)于何為納米尺度，納米尺度的外延等問題不斷有新的認(rèn)識(shí)。因此，對(duì)于一種材料是否為納米材料，應(yīng)主要考察其是否具有宏觀尺度所不具備，且無法由其他尺度外推得出的獨(dú)特性質(zhì)。
指導(dǎo)原則適用范圍及相關(guān)術(shù)語
本指導(dǎo)原則不適用于：
1.應(yīng)用納米材料的體外診斷（In Vitro Diagnosis，IVD）產(chǎn)品，但在考慮IVD產(chǎn)品有效性時(shí)，可參考相關(guān)內(nèi)容；
2.應(yīng)用納米材料的賦能技術(shù)；
3.應(yīng)用納米材料的藥品；
4.應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械在制造和廢棄過程中造成的職業(yè)和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)。
因IVD產(chǎn)品不與人體接觸，所以對(duì)于納米材料的安全性，僅考慮制造和廢棄過程中的職業(yè)和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)，而不是對(duì)于醫(yī)療器械進(jìn)行評(píng)價(jià)。作為一類應(yīng)用廣泛的平臺(tái)性技術(shù)，納米技術(shù)的應(yīng)用不限于醫(yī)療器械，在微電子等領(lǐng)域應(yīng)用更為普遍，如目前的芯片，多數(shù)都需要采用納米加工技術(shù)。而采用納米技術(shù)賦能制造的產(chǎn)品，本身不被視為納米產(chǎn)品。納米技術(shù)在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用，可能產(chǎn)生一系列新的醫(yī)療產(chǎn)品，其中可能包括藥品或藥械組合產(chǎn)品，本指導(dǎo)原則僅適用于由國家藥監(jiān)局標(biāo)準(zhǔn)管理部門明確界定為醫(yī)療器械的產(chǎn)品。
納米尺度
處于1nm至100nm之間的尺寸范圍。
注1：本尺寸范圍通常、但非專有地表現(xiàn)出不能由較大尺寸外推得到的特性。對(duì)于這些特性來說，尺度上、下限值是近似的。
注2：本定義中引入下限（約1nm）的目的是為了避免在不設(shè)定下限時(shí)，單個(gè)或一小簇原子被默認(rèn)為是納米物體或納米結(jié)構(gòu)單元。
納米材料
任一外部維度、內(nèi)部或表面結(jié)構(gòu)處于納米尺度的材料。
注1：本通用術(shù)語包括納米物體和納米結(jié)構(gòu)材料。
注2：見工程化的納米材料、人造納米材料和伴生納米材料。
注3：近些年隨著科學(xué)界對(duì)納米材料的認(rèn)知逐漸增多，某一維度的尺寸在100nm至1000nm范圍內(nèi)，且表現(xiàn)出因尺寸而產(chǎn)生的特殊效應(yīng)或現(xiàn)象的材料，該材料在本指導(dǎo)原則評(píng)價(jià)范圍之內(nèi)被認(rèn)為是納米材料。納米材料的定義根據(jù)最新研究進(jìn)展實(shí)時(shí)更新。
工程化的納米材料
為了特定目的或功能而設(shè)計(jì)的納米材料。
人造納米材料
為了商業(yè)目的而制造的具有特定功能或特定組成的納米材料。
伴生納米材料
在某一過程中作為副產(chǎn)品非特意產(chǎn)生的納米材料。
注1：過程包括制造、生物技術(shù)或其他過程。
注2：見ISO/TS 27628: 2007, 2.21對(duì)“超細(xì)顆粒”的定義。
納米物體
一維、二維或三維外部維度處于納米尺度的物體。
注：用于所有相互分離的納米尺度物體的通用術(shù)語。
風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及材料評(píng)價(jià)等問題
1、關(guān)于應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估問題
應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械需符合GB/T 16886.1、YY/T 0316和《醫(yī)療器械產(chǎn)品受益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》等文件中規(guī)定的風(fēng)險(xiǎn)因素，主要包括納米材料從器械釋放的可能性、暴露劑量、暴露途徑、接觸部位和暴露時(shí)間。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估最重要的因素是納米材料從醫(yī)療器械中釋放的可能性。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)分階段、有步驟進(jìn)行，考慮暴露評(píng)估（納米材料釋放）、納米材料分布及持續(xù)存留和環(huán)境轉(zhuǎn)化、危害識(shí)別，并最終根據(jù)產(chǎn)品的適用范圍是否給患者帶來足夠的受益來綜合考慮產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)。
2、關(guān)于應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械安全性評(píng)價(jià)問題
由于納米材料的比表面積等因素不同，納米材料表現(xiàn)出不同的理化性質(zhì)，因此，生物體暴露于納米材料之后，可能表現(xiàn)出與常規(guī)材料不同的生物學(xué)反應(yīng)。申請(qǐng)人應(yīng)針對(duì)醫(yī)療器械的結(jié)構(gòu)特征、預(yù)期用途、與人體的接觸途徑、所含納米材料的種類和形態(tài)等因素，通過設(shè)計(jì)一系列試驗(yàn)來確認(rèn)測(cè)試系統(tǒng)的適用性，從而建立起適合所申報(bào)產(chǎn)品特點(diǎn)的生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)方案。當(dāng)前，GB/T 16886（ISO 10993）的生物學(xué)評(píng)價(jià)體系總體適用于納米材料，但具體到某一應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械，其試驗(yàn)方法、樣品制備、細(xì)胞系/動(dòng)物品系選擇、觀察終點(diǎn)、結(jié)果分析等均可能與常規(guī)材料不同。因此，需要各學(xué)科領(lǐng)域?qū)＜夜餐瓿伞?/span>
3、關(guān)于應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械理化表征問題
ISO/TR 13014提供了與納米材料相關(guān)的生物學(xué)評(píng)價(jià)參數(shù)的詳細(xì)信息和每個(gè)參數(shù)進(jìn)行定量和/或定性分析的方法。但需要注意，如果對(duì)于某個(gè)納米材料，對(duì)某個(gè)特定屬性使用不同方法所獲得的結(jié)果不能直接比較，并且目前幾乎沒有統(tǒng)一方法對(duì)納米材料進(jìn)行理化評(píng)價(jià)以輔助形成可靠的試驗(yàn)方案。申請(qǐng)人宜在醫(yī)療器械中納米材料的類型、形式以及醫(yī)療器械預(yù)期用途的基礎(chǔ)上選擇表征的方法。納米材料的理化表征，對(duì)于醫(yī)療器械申請(qǐng)人的研發(fā)能力、實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量保證體系等要求很高。
4、關(guān)于應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)問題
相比于常規(guī)材料，納米材料在樣品制備時(shí)會(huì)有溶解性和分散性的區(qū)別，因此可能需要考慮納米材料在樣品制備時(shí)的特殊性。由于納米材料被認(rèn)為可能穿越所有的保護(hù)屏障，包括血腦屏障和胎盤屏障等，因此可能需要考慮納米材料的全身毒性，特別是中樞神經(jīng)毒性和生殖毒性。“生物分子冠”的形成，可能會(huì)影響其生物響應(yīng)、動(dòng)力學(xué)、蓄積和毒性等生理效應(yīng)。有些納米材料具有類佐劑特性，可能會(huì)對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響，需要關(guān)注免疫毒性。血液中納米材料暴露的時(shí)間間隔不同可能改變其毒代動(dòng)力學(xué)特征。綜上所述，應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)內(nèi)容，在兼顧常規(guī)器械評(píng)價(jià)內(nèi)容的基礎(chǔ)上，建議重點(diǎn)考慮與納米材料有關(guān)的其他問題，如樣品制備，吸收、分布、代謝和排泄/清除（ADME）、全身毒性、中樞神經(jīng)毒性和免疫毒性等。
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