首先闡述了連續(xù)制造與過(guò)程分析技術(shù)的概念，并介紹了與藥品連續(xù)制造相關(guān)的指導(dǎo)原則和相關(guān)控制策略的考慮。隨后概述了藥品連續(xù)制造過(guò)程中常用的分析工具 ( 如近紅外光譜法、拉曼光譜法、太赫茲脈沖成像、超聲波技術(shù)、X 射線顯微成像技術(shù)等 ) 的原理、特點(diǎn)及應(yīng)用實(shí)例。最后總結(jié)了影響藥品連續(xù)制造的因素和過(guò)程分析技術(shù)應(yīng)用存在的困難，并對(duì)藥品連續(xù)制造的發(fā)展方向進(jìn)行展望，為與連續(xù)制造相關(guān)的過(guò)程分析技術(shù)的發(fā)展提供了參考。
連續(xù)制造 (continuous manufacturing，CM) 是藥品制造行業(yè)中的一種新興技術(shù)，流程見(jiàn)圖 1。與傳統(tǒng)批生產(chǎn)工藝相比，CM 集成度高，不需要在每個(gè)單元操作結(jié)束后進(jìn)行取樣、離線實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，具有操作步驟少、生產(chǎn)效率高、設(shè)備靈活性強(qiáng)等特征，受到了制藥企業(yè)和國(guó)內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)的關(guān)注。CM 的實(shí)施可減少工藝步驟、操作和實(shí)驗(yàn)人員，節(jié)約占地面積，從而達(dá)到降低生產(chǎn)成本的目的。但CM 控制策略離不開(kāi)過(guò)程分析技術(shù) (process analysis technology，PAT) 的配合運(yùn)用。
PAT 是指通過(guò)實(shí)時(shí)監(jiān)控和過(guò)程控制策略達(dá)到滿足產(chǎn)品質(zhì)量要求的過(guò)程。CM 在制藥領(lǐng)域?qū)儆谙鄬?duì)較新的技術(shù)，人們對(duì)此技術(shù)關(guān)鍵點(diǎn)的理解不夠深入，對(duì)其應(yīng)用監(jiān)管也缺乏經(jīng)驗(yàn)，因而 CM 技術(shù)在設(shè)計(jì)、應(yīng)用、監(jiān)管等方面面臨著巨大挑戰(zhàn)。
本研究概括了藥品 CM 相關(guān) PAT 中的常用分析工具及其應(yīng)用，以期為 CM 相關(guān) PAT 的發(fā)展提供參考。
1、CM 與 PAT
CM 是指通過(guò)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)控制一系列單元操作( 這些單元操作經(jīng)過(guò)高度集成、整合 )，使起始物料連續(xù)不斷地進(jìn)入系統(tǒng)，而輸出物料以同樣的速度連續(xù)不斷地被輸出，整個(gè)系統(tǒng)始終被計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)監(jiān)控 [1]。CM 的實(shí)現(xiàn)需要 PAT 的實(shí)時(shí)監(jiān)控。PAT是指通過(guò)對(duì)原料、各個(gè)單元操作中的物料、CM 過(guò)程中的關(guān)鍵工藝參數(shù)及性能特征進(jìn)行實(shí)時(shí)質(zhì)量監(jiān)控和測(cè)量來(lái)設(shè)計(jì)、分析和控制藥品生產(chǎn)的系統(tǒng)，其目的在于確保生產(chǎn)質(zhì)量良好的產(chǎn)品，關(guān)鍵在于確保目的產(chǎn)物達(dá)到相關(guān)質(zhì)量要求 [2—3]。
2、CM 相關(guān)指導(dǎo)原則
2018 年 11 月，美國(guó)發(fā)布了對(duì)藥品 CM 的一般考慮指南，討論了現(xiàn)代化 CM 技術(shù)如何影響藥品生產(chǎn)的未來(lái)、從藥品 CM 看監(jiān)管框架、PAT 在藥品CM 中的應(yīng)用及重要性、與傳統(tǒng)批生產(chǎn)工藝相比藥品 CM 應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)管理方法等 [4]。FDA 在 2019 年3 月發(fā)布了工業(yè) CM 的質(zhì)量考慮指導(dǎo)原則，討論了藥品 CM 的背景、相關(guān)質(zhì)量考慮 ( 包括 CM 的關(guān)鍵概念、控制策略、過(guò)程驗(yàn)證、藥品質(zhì)量體系考慮、規(guī)模放大、穩(wěn)定性、批生產(chǎn)工藝到 CM 的變更等 )、在申請(qǐng)中的信息定位以及相關(guān)概念定義等 [5]。歐洲藥品管理局在 2012 年 3 月發(fā)布了實(shí)時(shí)放行檢測(cè)指南，該指南包括藥品實(shí)時(shí)放行檢測(cè)的背景、適用的藥品范圍、一般考慮、實(shí)時(shí)放行檢測(cè)作為控制策略的組成部分、實(shí)時(shí)放行檢測(cè)的應(yīng)用及實(shí)例等 [6]。歐洲藥品管理局在 2016 年 11 月發(fā)布的在監(jiān)管提交中要提供的成品信息和數(shù)據(jù)的過(guò)程驗(yàn)證指南中討論了過(guò)程驗(yàn)證的背景、適用范圍、傳統(tǒng)的工藝驗(yàn)證、連續(xù)的過(guò)程驗(yàn)證、設(shè)計(jì)空間驗(yàn)證、放大以及審批后的變更控制等 [7]。相關(guān)指導(dǎo)原則的討論和修訂將為藥品 CM 工藝的發(fā)展提供更清楚的方向和更廣闊的前景，為制造商和藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)開(kāi)展藥品 CM 工藝的實(shí)施和監(jiān)管提供明確的思路。
FDA 在 2019 年發(fā)布的工業(yè) CM 的質(zhì)量考慮指導(dǎo)原則中詳細(xì)闡述了對(duì)控制策略的考慮，在制定控制策略時(shí)應(yīng)考慮意料之外的和預(yù)期的變化。因?yàn)樵谡＿\(yùn)行期間，隨著時(shí)間的推移，輸入物料的屬性、工藝條件或環(huán)境因素可能會(huì)出現(xiàn)瞬間的干擾，而有效的控制策略將會(huì)降低這些潛在的干擾影響產(chǎn)品質(zhì)量的概率 [5]。該指導(dǎo)原則關(guān)于 CM 過(guò)程控制策略的建議和考慮主要強(qiáng)調(diào)了以下幾個(gè)方面 ：輸入物料控制、工藝監(jiān)控、物料轉(zhuǎn)移、實(shí)時(shí)放行檢測(cè)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、設(shè)備、系統(tǒng)集成和數(shù)據(jù)處理與管理，這將為制造商開(kāi)展和實(shí)施藥品 CM 工藝提供科學(xué)的指引，有助于先進(jìn)工藝的發(fā)展。
3、PAT 工具及其應(yīng)用研究現(xiàn)狀
PAT 能夠?qū)崟r(shí)在線監(jiān)控藥品連續(xù)生產(chǎn)的全過(guò)程，通過(guò)及時(shí)測(cè)定關(guān)鍵過(guò)程參數(shù)，可及時(shí)對(duì)過(guò)程參數(shù)進(jìn)行調(diào)整，降低不合格藥品產(chǎn)生的概率，降低離線采樣和離線分析帶來(lái)的人為操作誤差和時(shí)間浪費(fèi)，提高藥品生產(chǎn)的效率和自動(dòng)化水平，節(jié)約生產(chǎn)成本 [5]。但目前 PAT 的應(yīng)用及監(jiān)管均面臨著巨大挑戰(zhàn)，由于其前期研究需要專業(yè)的人才和資金支持，且 PAT 的運(yùn)用涉及多個(gè)學(xué)科，且該技術(shù)尚未成熟，因此該技術(shù)應(yīng)用發(fā)展較緩慢。
3.1、近紅外光譜 (near-infrared spectroscopy，NIR)技術(shù)
NIR 是指波長(zhǎng)為 780 ～ 2 500 nm 的電磁波，介于可見(jiàn)光與中紅外光之間，是由分子內(nèi)部振動(dòng)對(duì)特定波段電磁波的吸收而形成的譜帶，主要反映分子中含氫基團(tuán) (-CH、-NH、-OH、-SH) 的吸收光譜信息。由于含氫官能團(tuán)產(chǎn)生的紅外吸收強(qiáng)度較低，譜峰重疊嚴(yán)重，需要結(jié)合 NIR 儀、化學(xué)計(jì)量學(xué)知識(shí)、統(tǒng)計(jì)校正模型來(lái)實(shí)現(xiàn)定性、定量或在線分析 [8—9]。
NIR 技術(shù)具有分析對(duì)象廣泛、分析速度快、不破壞樣品、樣品預(yù)處理簡(jiǎn)便和分析效率高等特點(diǎn)，在藥品生產(chǎn)檢測(cè)領(lǐng)域應(yīng)用廣泛 [8]。
WAHI 等為了考察基于推掃式采集原理的高速相機(jī)近紅外化學(xué)成像 (near-infrared chemical imaging，NIR-CI) 技術(shù)能否用于監(jiān)控片劑制造，將由咖啡因、交聯(lián)聚維酮、乳糖、硬脂酸鎂組成的片劑通過(guò)平帶輸送機(jī)引入化學(xué)成像系統(tǒng)，同時(shí)考察在壓縮力為 5 ～ 30 kN 范圍內(nèi)制備片劑的硬度差異，通過(guò)該 NIR-CI 系統(tǒng)分析了原料藥在片內(nèi)和片間的分布均勻性和片劑的硬度，最終得出 NIR-CI 具有監(jiān)控生產(chǎn)流中所有片劑的強(qiáng)大潛力 [10]。COGONI等提出了一種混合方法，將在線近紅外偏最小二乘(partial least-squares，PLS) 和效能估計(jì)軟傳感器相結(jié)合，應(yīng)用于連續(xù)直接壓縮生產(chǎn)工藝中，連續(xù)監(jiān)測(cè)工藝過(guò)程中混合物的效價(jià)和均勻性，實(shí)現(xiàn)了穩(wěn)健的效能預(yù)測(cè) [11]。BROUCKAERT 等提出了一種模塊化的片劑質(zhì)量檢測(cè)方案，集成的空間高級(jí)光譜測(cè)量 ( 近紅外空間分辨光譜，spatially advanced measurement by spectroscopy，SAM-Spec) 探針可以實(shí)時(shí)預(yù)測(cè)片劑原料藥含量，合并的 3D 微波共振傳感器 (3D microwave resonance sensor，3D MRS) 可以同時(shí)、準(zhǔn)確地分析片劑質(zhì)量，且該檢測(cè)模塊可以輕松地轉(zhuǎn)移至生產(chǎn)線上，用于固體藥物制劑的高通量篩選 [12]。
3.2、拉曼光譜 (Raman spectroscopy，RS) 技術(shù)
RS 是使一定頻率的單色光入射樣品，其入射到樣品中會(huì)發(fā)生 2 種不同的散射過(guò)程，一種為散射光的頻率與入射光頻率一致，另一種為散射光頻率與入射光頻率不一致，而該技術(shù)便是利用頻率發(fā)生變化的散射光來(lái)分析物質(zhì)結(jié)構(gòu)。RS 技術(shù)具有檢測(cè)速度快、樣品用量少、不破壞樣品等優(yōu)勢(shì)，隨著其相關(guān)技術(shù)的高速發(fā)展，在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用愈發(fā)廣泛 [13—14]。
BARIMANI 等探討了多變量分析方法，基于科學(xué)的校準(zhǔn)模型，首次用于使用拉曼數(shù)據(jù)確定片劑包衣工藝終點(diǎn)這一過(guò)程 [15]。通過(guò)與偏最小二乘回歸分析 (partial least squares regression，PLSR) 和單變量數(shù)據(jù)分析進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)所有開(kāi)發(fā)的校準(zhǔn)模型的確定系數(shù)值均高于 0.99，可用于預(yù)測(cè)包衣終點(diǎn)，且與 PLSR 和單變量數(shù)據(jù)分析相比，基于科學(xué)的校準(zhǔn)模型被證明是一種具有高預(yù)測(cè)能力的替代多元校準(zhǔn)方法。INOUE 等探討了對(duì) CM 制備的口腔分散膜中的活性藥物成分進(jìn)行 RS 監(jiān)測(cè)以進(jìn)行個(gè)性化給藥的可行性 [16]。為了評(píng)估該方法的定量能力，通過(guò)校準(zhǔn)曲線比較了實(shí)際濃度和預(yù)測(cè)含量以確定交叉驗(yàn)證的均方根誤差。試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，雖然相對(duì)于離線RS 測(cè)定結(jié)果而言，在線 RS 測(cè)定結(jié)果的精度有所降低，但仍可成功地量化連續(xù)生產(chǎn)過(guò)程中口腔分散膜中的原料藥含量。ANDREWS 等開(kāi)發(fā)了在線 RS 分析結(jié)合多元數(shù)據(jù)分析的方法來(lái)監(jiān)測(cè)和表征熱熔擠出(hot-melt extrusion，HME) 加工過(guò)程中雷米普利的含量和其降解產(chǎn)物 [17]。NAGY 等探討了在線 RS 技術(shù)在三組分模型藥物系統(tǒng) ( 咖啡因?yàn)槟Ｐ退幬?、葡萄糖為模型賦形劑、硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑 ) 的連續(xù)混合和壓片過(guò)程中的應(yīng)用，證明可通過(guò) PLS 定量方法對(duì)原料藥含量、混合物均勻度和片劑含量均勻度進(jìn)行實(shí)時(shí)分析。此外，還建立了基于 RS 的活性藥物成分投料器的反饋控制，確保生產(chǎn)過(guò)程中混合物中所需的活性藥物成分含量符合要求 [18]。這是 RS 技術(shù)在連續(xù)混合中的首次應(yīng)用，也是固體藥物制劑生產(chǎn)中首次建立的基于 RS 的反饋控制系統(tǒng)。
3.3、太赫茲脈沖成像 (terahertz pulsed imaging，TPI) 技術(shù)
太赫茲波是指頻率在 0.1 ～ 10 THz 的電磁波。將已知波形的太赫茲波作為光源照射樣品，穿過(guò)樣品的透射譜或反射譜包含了振幅信息和相位信息，而上述獲取的信息反映了樣品的復(fù)介電常數(shù)信息，利用成像系統(tǒng)對(duì)探測(cè)器采集到的振幅信息和相位信息進(jìn)行分析，可得到樣品的太赫茲波圖像 [19]。NIR和 RS 監(jiān)測(cè)包衣過(guò)程和確定工藝終點(diǎn)需要組合一個(gè)多變量校準(zhǔn)模型，工藝條件的微小變化便能影響光譜響應(yīng)，從而使模型失去定量預(yù)測(cè)能力 ；而 TPI 技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)直接測(cè)量，且不需要結(jié)合校準(zhǔn)模型 [20]。
MAY 等于 2011 年提出了利用 TPI 技術(shù)在鍋包衣單元中測(cè)定單個(gè)藥片的包衣厚度，通過(guò)對(duì)整個(gè)劑型的離線高分辨 TPI 以及對(duì)在離散時(shí)間間隔取出的片劑樣品進(jìn)行增重測(cè)量驗(yàn)證的基礎(chǔ)上來(lái)進(jìn)行包衣生產(chǎn)線上的實(shí)時(shí)太赫茲波測(cè)量，試驗(yàn)結(jié)果及其重復(fù)性驗(yàn)證結(jié)果表明，與標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量控制方法相比，對(duì)片劑包衣進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)不僅是可能的，而且可以提供更多的包衣質(zhì)量信息，操作者可利用這些信息獲得包衣厚度分布的附加信息，并相應(yīng)地調(diào)整工藝 [21]。MAY等于 2013 年又提出利用 TPI 技術(shù)量化藥片的硬度和表面密度分布，通過(guò)使用一組在不同壓縮力下壓實(shí)的片劑發(fā)現(xiàn) TPI 技術(shù)測(cè)量的表面折射率 (surface refractive index，SRI) 與徑向壓縮測(cè)試測(cè)量的壓碎力之間有良好的一致性，TPI 結(jié)果與片劑堆積密度之間也存在較強(qiáng)的相關(guān)性，有限元分析對(duì)片劑表面密度分布的數(shù)值模擬與 TPI 實(shí)測(cè)的 SRI 分布圖有良好的一致性，這些結(jié)果均證明了 TPI 技術(shù)適用于制藥過(guò)程中片劑的無(wú)損硬度和密度分布監(jiān)測(cè)和控制 [20]。
3.4、超聲波 (ultrasound) 技術(shù)
頻率高于 20 000 Hz 的聲波稱為超聲波。超聲波技術(shù)的原理主要是依據(jù)波的 2 種特性 ：一是聲波在不同介質(zhì)的界面會(huì)發(fā)生反射和折射 ；二是相同頻率的聲波在不同介質(zhì)中的傳播會(huì)有不同的波長(zhǎng)和速度 [22]。超聲波技術(shù)具有方向性好、穿透力強(qiáng)的特點(diǎn)，在各個(gè)領(lǐng)域都有應(yīng)用。AKSELI 等采用接觸超聲方法定量測(cè)定了單軸壓實(shí)藥片的力學(xué)性能各向異性水平，并研究了這些藥品在軸向和徑向壓實(shí)方向上的平均彈性模量各向異性程度，這些信息有助于拓寬對(duì)固體口服劑型崩解過(guò)程中力學(xué)特性影響的認(rèn)識(shí) [23]。LESKINEN 等介紹了一種用于片劑缺陷檢測(cè)的超聲測(cè)量系統(tǒng)，該系統(tǒng)在偏心單沖壓片設(shè)備中實(shí)施，其中超聲換能器放置在上下沖頭內(nèi)，使用這些儀表沖頭測(cè)量由磷酸氫鈣、微晶纖維素和一水乳糖制成的完整片劑和有缺陷片劑的聲速和超聲衰減值，發(fā)現(xiàn)超聲衰減是一種非常靈敏的鑒別缺陷片和完整片的方法 [24]。
3.5、其他技術(shù)
X 射線顯微成像技術(shù)能原位、無(wú)損、可視化地觀察藥物制劑內(nèi)部微觀結(jié)構(gòu)，有助于對(duì)制劑的設(shè)計(jì)和關(guān)鍵工藝參數(shù)的理解。WAGNE 等將建模后的 X射線系統(tǒng)用于連續(xù)膠囊充填過(guò)程中原料藥含量的檢測(cè)和膠囊的含量均勻度檢測(cè)，這為未來(lái)該技術(shù)在藥品 CM 中關(guān)鍵過(guò)程參數(shù)的采集、測(cè)量和分析方面的應(yīng)用提供了參考 [25]。
除了以上常用的光譜技術(shù)、成像技術(shù)和超聲波技術(shù)外，還有很多分析工具正被積極地開(kāi)發(fā)和測(cè)試以用于藥品 CM 中關(guān)鍵過(guò)程參數(shù)的在線實(shí)時(shí)測(cè)量和分析。如 WESHOLOWSKI 等將在線紫外 - 可見(jiàn)光譜儀用于雙螺桿擠出機(jī)生產(chǎn)固體分散體的過(guò)程，達(dá)到了在線實(shí)時(shí)監(jiān)控原料藥含量的目的 [26]；
BUSCHMULLER 等利用微波共振傳感器測(cè)定了流化床干燥器中藥物顆粒的水分含量，證明了采用微波共振技術(shù)連續(xù)監(jiān)測(cè)藥物顆粒中剩余水分含量的可行性[27]；FOLTTMANN等應(yīng)用空間濾波測(cè)速 (spatial filtering velocimetry，SFV) 探針監(jiān)測(cè)顆粒在線包衣過(guò)程中粒徑增大的情況 [28]；WILMS 等將旋轉(zhuǎn)管分樣器和動(dòng)態(tài)圖像分析 (dynamic image analysis，DIA) 相結(jié)合，在線監(jiān)測(cè)顆粒尺寸分布，其中旋轉(zhuǎn)管分樣器將先前壓實(shí)的材料以不同的比例分成代表性樣品，并將樣品直接輸送到粒度分析儀測(cè)定粒度分布，這使得由于大通量和不均勻的產(chǎn)品流而導(dǎo)致的無(wú)法在線表征得以實(shí)現(xiàn)，這項(xiàng)研究是開(kāi)發(fā)有關(guān)連續(xù)制粒過(guò)程中粒度分布控制工具的基礎(chǔ) [29]。
4、結(jié)語(yǔ)
目前已上市的 CM 藥品主要是由美國(guó)輝瑞公司、美國(guó)強(qiáng)生公司、美國(guó)福泰制藥公司、美國(guó)禮來(lái)公司生產(chǎn)，且上市藥品數(shù)量并不多，這一現(xiàn)狀表明相對(duì)于其他行業(yè)的 CM 發(fā)展，制藥行業(yè)的發(fā)展比較保守。影響藥品 CM 發(fā)展的因素是復(fù)雜而具有挑戰(zhàn)性的，包括監(jiān)管要求的不確定、PAT 實(shí)施缺乏經(jīng)驗(yàn)、專業(yè)和多學(xué)科人才團(tuán)隊(duì)稀少、缺乏先進(jìn)的過(guò)程控制策略等。
PAT 包括 4 種工具 ：設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)采集及分析的多變量工具 ；過(guò)程分析工具 ；過(guò)程控制工具 ；持續(xù)改進(jìn)和知識(shí)管理工具。PAT 工具主要用于監(jiān)測(cè)和控制生產(chǎn)質(zhì)量，包括混合均勻度、含水量、粒徑、活性藥物成分含量和含量均勻度、包衣厚度等關(guān)鍵質(zhì)量屬性 [30—31]，具體見(jiàn)表 1。其中，對(duì) PAT 工具的挑戰(zhàn)包括在線實(shí)時(shí)采集、快速測(cè)量分析、探頭安裝位置的選擇及探頭污染、系統(tǒng)硬件與軟件的穩(wěn)定性及操作靈活性是否足夠、如何確保分析工具與模型在藥品生命周期中應(yīng)用的性能一致性等。隨著科技和經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，將會(huì)有基于科學(xué)與風(fēng)險(xiǎn)管理的PAT 應(yīng)用項(xiàng)目來(lái)解決以上問(wèn)題。藥品 CM 勢(shì)不可擋，相信隨著 PAT 的快速發(fā)展和監(jiān)管系統(tǒng)與法規(guī)的制定和完善，國(guó)內(nèi)藥品 CM 發(fā)展也會(huì)快速向前進(jìn)步。
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