引言
作為一個(gè)深耕創(chuàng)新藥制劑多年的玩家，經(jīng)常遇到做仿制藥的朋友調(diào)侃，創(chuàng)新藥的劑型怎么選擇，口服制劑一般選擇膠囊還是片劑？一般規(guī)格怎么確定比較合適？對(duì)于這樣沒有確定答案的問題，筆者通常隨意回答，看您的喜好。
事實(shí)上，對(duì)于創(chuàng)新藥的劑型開發(fā)問題，實(shí)質(zhì)上與更為頂層的新藥制劑開發(fā)策略相關(guān)，需要在合適的時(shí)機(jī)做出合理的決策，但是對(duì)于創(chuàng)新藥制劑開發(fā)的的這個(gè)核心問題而言，其實(shí)并沒有統(tǒng)一的、獲得廣泛認(rèn)可路徑，不同的新藥研發(fā)機(jī)構(gòu)往往傾向于采用不同的開發(fā)策略，也局限于科學(xué)的認(rèn)知和技術(shù)的手段的匱乏，這些開發(fā)策略相關(guān)的評(píng)估因素也往往十分粗淺。就筆者看來，就像藥物開發(fā)的技術(shù)手段不斷演進(jìn)一樣，制劑開發(fā)的策略也伴隨技術(shù)的進(jìn)步、研發(fā)經(jīng)驗(yàn)的積累而不斷變化。
新藥開發(fā)的一般策略
回顧現(xiàn)代藥物開發(fā)歷史，通常認(rèn)為現(xiàn)代制藥工業(yè)的發(fā)展可以追溯到二十世紀(jì)除青霉素的發(fā)現(xiàn)、阿司匹林的上市。在漫長的創(chuàng)新藥開發(fā)歷程中，一般可以分為藥物發(fā)現(xiàn)和藥物開發(fā)過程。
藥物發(fā)現(xiàn)過程是通過體外手段發(fā)現(xiàn)有臨床應(yīng)用潛力的化合物的過程。藥物發(fā)現(xiàn)的策略也是在實(shí)踐中不斷演進(jìn)的。從不斷試錯(cuò)，到經(jīng)驗(yàn)累積，再到基礎(chǔ)理論和研究模型的建立，進(jìn)而再反饋藥物的發(fā)現(xiàn)過程。即使藥物發(fā)現(xiàn)的相關(guān)理論日趨成熟，但是臨床候選化合物的確定仍然伴隨大量化合物的試驗(yàn)篩選和失敗。早期化合物多從各種生物體中提取，隨著合成技術(shù)的發(fā)展，大量的化合物被合成。這些化合物在體外模型中進(jìn)行篩選，少數(shù)化合物得以進(jìn)入開發(fā)過程，進(jìn)入臨床研究，在臨床上逐漸推進(jìn)驗(yàn)證安全性和有效性。這種從多到少的逐步篩選過程決定了早期大量的資源投入看起來是無效的，當(dāng)然其根源在于缺乏實(shí)質(zhì)可靠的理論指導(dǎo)?；谶@種粗獷的作業(yè)方式，一方面利用有限的資源評(píng)價(jià)更多的化合物，提高獲得目標(biāo)化合物的可能性，高通量技術(shù)的發(fā)展也使得藥物發(fā)現(xiàn)過程能夠進(jìn)一步挺高化合物篩選廣度。另一方面，在早期大量投入非必須的研究工作極易造成資源浪費(fèi)，不利于快速獲得目標(biāo)化合物。當(dāng)然篩選過程是無法窮盡所有分子的，實(shí)際上從被選中成為藥物的分子來看，其不一定是最好優(yōu)異的一個(gè)，確實(shí)是運(yùn)氣最佳的一個(gè)。這也使得藥物發(fā)現(xiàn)的一些后來者，可以在前人的基礎(chǔ)上，開發(fā)出更有臨床應(yīng)用更有確定性、甚至療效更為優(yōu)異的分子。
與發(fā)現(xiàn)過程的“散彈法”不同，開發(fā)過程更多追求的是精準(zhǔn)的確證研究。但這種精準(zhǔn)也是相對(duì)的，仍然呈現(xiàn)出極高的失敗率，因此也是采取逐步驗(yàn)證的方式進(jìn)行研究，于是便有了分階段的臨床研究，所謂的臨床I\II\III期。以臨床研究需求為基礎(chǔ)，支持臨床的相關(guān)的研究也呈現(xiàn)出類似的趨勢。這種分階段的臨床研究需求，其核心是為了控制藥物研發(fā)過程中的風(fēng)險(xiǎn)。這種開發(fā)策略具體到新藥的制劑開發(fā)，便是盡可能采用簡單的制劑型式快速早期臨床，待獲得足夠的臨床證據(jù)后逐步優(yōu)化制劑開發(fā)，這種早期開發(fā)的制劑甚至可以完全不需要開發(fā)過程，比較常見的處方型式包括原料藥或原料藥與制劑的簡單混合，藥物溶液，原料藥直接填充膠囊等。這種“適用即止”藥物制劑的開發(fā)理念在很多關(guān)于新藥開發(fā)的書籍中被廣泛認(rèn)可，究其根本原因，我們無法建立早期評(píng)價(jià)與后期臨床的確切聯(lián)系，只能減少早期投入這種在早期看得見的資源消耗。但是，隨著科學(xué)的發(fā)展，藥物開發(fā)的理念必將不斷向前。
創(chuàng)新藥開發(fā)的關(guān)鍵問題
藥物研發(fā)進(jìn)展至今，有初入寶山，遍地黃金的輝煌時(shí)代，也有高歌突進(jìn)造就“沙度利安”一樣的悲劇挽歌。雖然近些年生物制劑的蓬勃發(fā)展，但仍舊難掩制藥行業(yè)的頹勢，烈火烹油般的發(fā)展后仿佛迎來了漫長的平穩(wěn)過渡，是否夕陽余暉卻也仍未可知。全球范圍內(nèi)新藥獲批愈發(fā)困難，與之對(duì)應(yīng)的是新藥開發(fā)的成本越來越高。如何提新藥開發(fā)產(chǎn)出效率，是所有藥物研發(fā)企業(yè)需要解決的難題。
如何解決創(chuàng)新藥產(chǎn)出率過低的問題？一個(gè)普遍認(rèn)同方式就是采用更為集約式的管理方式，其實(shí)質(zhì)在于將更多的研究工作前置，以更小的代價(jià)做好“風(fēng)險(xiǎn)控制”。一方面，伴隨靶點(diǎn)、生物標(biāo)記物等概念的發(fā)展，早期藥物篩選技術(shù)得以快速發(fā)展，藥物發(fā)現(xiàn)的準(zhǔn)確性大大提高；另一方面是伴隨基因篩選技術(shù)的更為精準(zhǔn)的確定治療病人。此外，藥物開發(fā)成功的一個(gè)更為重要的因素來自于是否可以商業(yè)化，無法獲得回報(bào)的藥物開發(fā)必然是失敗的，隨著藥物開發(fā)技術(shù)的進(jìn)步，因?yàn)榭茖W(xué)性而失敗的研發(fā)項(xiàng)目會(huì)越來越少，而因?yàn)樯虡I(yè)化因素而被拋棄的項(xiàng)目必然逐漸增多。各種影響創(chuàng)新藥開發(fā)成功的因素被逐漸納入項(xiàng)目推進(jìn)的評(píng)估模型中，更好地服務(wù)于項(xiàng)目的推進(jìn)。對(duì)于創(chuàng)新藥開發(fā)的集約式管理，一個(gè)比較突出的例子是阿斯利康的5R開發(fā)框架，其很好地詮釋了提供創(chuàng)新藥開發(fā)成功率的方式。
新藥成本開發(fā)的不斷攀升導(dǎo)致的另外一個(gè)問題便是競爭愈發(fā)激烈。人類社會(huì)的發(fā)展讓人們愈發(fā)注重醫(yī)療健康。該領(lǐng)域的巨大發(fā)展前景讓資本不斷涌入。早年的創(chuàng)新藥開發(fā)的參與者往往只是實(shí)力雄厚的大型制藥企業(yè)，而大量資本的涌入讓細(xì)分領(lǐng)域下的小型生物醫(yī)藥公司能夠有機(jī)會(huì)參與競爭，成長壯大，甚至成長為一方巨頭。醫(yī)藥賽道下逐漸變得擁擠，殘酷的競爭讓獲得匯報(bào)變更愈發(fā)困難。另一方面，藥物發(fā)展至今，可以開發(fā)的靶點(diǎn)越來越少，開發(fā)難度也越來越高。再加之信息全球化的快速提升，一旦某個(gè)靶點(diǎn)或者某項(xiàng)新的技術(shù)現(xiàn)實(shí)出潛力，眾多新藥企業(yè)便競相加入競爭賽道。近些年的PD-1/L1，ADC藥物莫不是如此。在這種激烈競爭下，更早的上市才能獲得收益。雖然快速上市并不意味著能夠收回投入，但上市過慢，所有投入肯定都變成了沉沒成本。另外一方面，隨著技術(shù)的進(jìn)步，藥物的更新?lián)Q代也越來越快，對(duì)于驗(yàn)證性靶點(diǎn)，合理的化合物改構(gòu)能夠?qū)崿F(xiàn)更好的藥物，而這些在巨人肩膀上的藥物，快速上市反而成了更為迫切的需求。就如今的新藥開發(fā)而言，就筆者看來，對(duì)開發(fā)效率的要求已經(jīng)提高了前所未有的高度。實(shí)質(zhì)上，更為快速的上市始終是創(chuàng)新藥開發(fā)最為核心的訴求之一。
創(chuàng)新藥制劑開發(fā)的問題
創(chuàng)新藥開發(fā)的產(chǎn)出問題，已經(jīng)倒逼其開發(fā)的各個(gè)環(huán)節(jié)不斷升級(jí)。顯然，對(duì)于創(chuàng)新藥的制劑開發(fā)而言，這種“適用即止”的開發(fā)策略顯然難以匹配這種快速推進(jìn)的藥物研發(fā)需求，不再是優(yōu)選的開發(fā)策略。
這種非系統(tǒng)性的“適用即止”的開發(fā)策略必然潛藏制劑開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。不同臨床階段、臨床制劑和上市制劑的存在的差距必然帶來不確定性，這期間的風(fēng)險(xiǎn)控制和橋接研究，仍然需要耗費(fèi)大量的資源，特別是時(shí)間。舉一個(gè)較為極端的例子，如果關(guān)鍵臨床的制劑與上市制劑之間存在重大變更，生物等效性研究往往是必然需求，這期間的資源花費(fèi)可能不算大，但極有可能造成藥物上市的延誤。僅僅是輕描淡寫的“生物等效性研究”幾個(gè)字，背后是眾多部門的協(xié)助和各種不可控因素。此外，藥物發(fā)現(xiàn)發(fā)展到今天，適合作為藥物的“簡單”化合物越來越越少，各種復(fù)雜分子不但涌現(xiàn)，例如分子量大、溶解性質(zhì)差等，這給制劑帶來了挑戰(zhàn)。在很多時(shí)候，簡單的制劑型式已經(jīng)無法滿足藥物制劑的開發(fā)需求，往往需要借助復(fù)雜制劑技術(shù)，這些結(jié)構(gòu)復(fù)雜、理化性質(zhì)較差的化合物才能推進(jìn)臨床。采用復(fù)雜制劑技術(shù)進(jìn)行創(chuàng)新藥的開發(fā)，無疑進(jìn)一步加大了后期開發(fā)難度，很多復(fù)雜制劑的制劑因素的變化引發(fā)的臨床變化很難預(yù)測。制劑變化的臨床橋接變得更為困難，如果臨床橋接難以實(shí)現(xiàn)，臨床試驗(yàn)的成本和周期必然被無限延長。
此外，隨著藥物研發(fā)技術(shù)的不斷發(fā)展，科學(xué)家從分子結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)實(shí)現(xiàn)藥物的臨床療效可能不再是項(xiàng)目推薦的決定性因素。臨床的快速推進(jìn)，差異化的臨床優(yōu)勢（包括病人順應(yīng)性）才是創(chuàng)新藥商業(yè)化成功的關(guān)鍵，而合理的制劑開發(fā)是這一類項(xiàng)目開發(fā)的重中之重。
幸運(yùn)地是，制劑相關(guān)科技的發(fā)展讓我們得以“以小見大”，從初始化合物的性質(zhì)窺看到上市藥物基本要求。在藥物開發(fā)早期通過對(duì)某些關(guān)鍵因素的研究和考慮，便能夠確定合適的制劑開發(fā)方向和目標(biāo)，減小甚至規(guī)避制劑開發(fā)過程中的風(fēng)險(xiǎn)，在藥物開發(fā)之初，便能夠提出正確的制劑開發(fā)路徑。
（4）初始即正確的制劑開發(fā)路徑
有研究者認(rèn)為“初始即正確”理念的應(yīng)用是制藥行業(yè)的主要目標(biāo)。對(duì)于創(chuàng)新藥的制劑開發(fā)而言，如果能在創(chuàng)新藥開發(fā)的初始即確定最終的上市制劑，并伴隨臨床研究的進(jìn)展，一馬平川地完善所需要的藥學(xué)研究，無疑是最佳的制劑開發(fā)方式。這無疑可以避免“適用即可”的開發(fā)策略帶來的臨床不確定性和制劑開發(fā)的往復(fù)。
一方面，無論臨床研究采用何種策略，選擇怎樣的開發(fā)路徑，如果臨床試驗(yàn)所用的藥物具有高度的一致性，能夠極大地減小制劑變化帶來的風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，在創(chuàng)新藥的開發(fā)過程中，臨床試驗(yàn)的進(jìn)展和藥物開發(fā)的進(jìn)展往往是相互交織，互為支撐的。在制劑開發(fā)的過程中盡可能包容臨床研究的不確定性，支持臨床研究進(jìn)行得更為順暢，這無疑會(huì)大大加快臨床研究甚至藥物上市的速度。
對(duì)于創(chuàng)新藥的開發(fā)而言，由于其漫長的開發(fā)周期以及開發(fā)過程的不確定性和隨機(jī)性，開發(fā)早期的某個(gè)決策對(duì)后續(xù)的開發(fā)進(jìn)程有往往有重大的影響。雖然從監(jiān)管部門角度看，基于安全性考慮，早期的制劑研究要求很低；對(duì)于某些項(xiàng)目的開發(fā)只想快速地在臨床上獲得概念驗(yàn)證；又或許一些新興的生物醫(yī)藥公司只是傾向于獲得一些臨床數(shù)據(jù)只支撐其商業(yè)交易，深入的制劑開發(fā)可能是不必要的，但是在盡可能在藥物開發(fā)早期盡可能做出正確的決策無疑對(duì)整個(gè)創(chuàng)新藥開發(fā)歷程是十分有益的。
事實(shí)上，在如今的創(chuàng)新藥開發(fā)過程中，制劑開發(fā)投入實(shí)際上是嚴(yán)重不足的，早期開發(fā)中制劑投入更是如此。在時(shí)間不足時(shí)，壓縮制劑開發(fā)時(shí)間是非常常見的，這一方面是由于制劑的法規(guī)門檻較低，另一方面是漫長的臨床開發(fā)過程讓制劑真正面對(duì)的問題——商業(yè)化生產(chǎn)十分遙遠(yuǎn)。如何利用有限的資源，獲得足夠的信息以支持制劑路徑的正確選擇，是早期制劑開發(fā)的重要課題。一方面，需要綜合考慮化合物的性質(zhì)、各種制劑技術(shù)優(yōu)劣和資源可及性確定制劑的基本開發(fā)目標(biāo)，例如劑型、規(guī)格、工藝原理等，這往往需要深厚的制劑知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)累積。由于制劑技術(shù)發(fā)展相對(duì)滯后，制劑路徑的選擇往往缺乏系統(tǒng)性的評(píng)估判斷，更多是基于研究者個(gè)人的經(jīng)驗(yàn)傾向。另一方面，正如前文所述，在漫長的臨床開發(fā)過程中，臨床試驗(yàn)結(jié)果與制劑開發(fā)的進(jìn)程往往是相互交織的，如何伴隨臨床開發(fā)過程順暢地完成制劑開發(fā)是創(chuàng)新藥制劑的開發(fā)的另一個(gè)難題。雖然臨床試驗(yàn)過程看似漫長，但臨床開發(fā)的復(fù)雜性和緊迫性是毋庸置疑的。在開發(fā)早期做出正確的判斷，在合適的時(shí)間完成必須的研究，這是制劑研究支持臨床快速推進(jìn)的重要保證。顯然，只有熟悉整個(gè)創(chuàng)新藥的開發(fā)過程和相關(guān)要求，才能把握好制劑開發(fā)的進(jìn)度。
結(jié)語
創(chuàng)新藥的開發(fā)是一個(gè)時(shí)間漫長、風(fēng)險(xiǎn)極高的系統(tǒng)性工程，任何一環(huán)的薄弱都可能引發(fā)失敗。激烈的競爭、巨額的投入讓新藥研發(fā)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)控制、推進(jìn)效率有極高的要求。如何將風(fēng)險(xiǎn)控制在研發(fā)早期正在成為也比較成為創(chuàng)新藥研發(fā)管理的共識(shí)。在開發(fā)階段早期，甚至是發(fā)現(xiàn)階段，利用制劑科學(xué)為新藥研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)管控賦能具有重要意義；而選擇恰當(dāng)?shù)闹苿╅_發(fā)路徑無疑是新藥開發(fā)效率的重要保障。
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