2022年對(duì)于FDA來(lái)說(shuō)，可能算的上是從 COVID-19亂局中逐漸恢復(fù)常態(tài)的一年。FDA 檢查活動(dòng)在 2022 年開(kāi)始正?；?。此前由于 COVID-19 突發(fā)公共衛(wèi)生事件，F(xiàn)DA 于 2020 年 3 月暫停了所有檢查，但此后不久于 2020 年 7 月根據(jù)優(yōu)先級(jí)恢復(fù)了有限的國(guó)內(nèi)檢查。隨后于 2020 年 10 月恢復(fù)了優(yōu)先的外國(guó)檢查。盡管 2022 財(cái)年的大部分時(shí)間都恢復(fù)了正常的國(guó)內(nèi)檢查操作，但 FDA 直到 2022 年 4 月才恢復(fù)所有國(guó)外檢查。Outsourced Pharma深度分析了2022財(cái)年FDA簽發(fā)的警告信，包括其涉及的類型、地域、產(chǎn)品、違規(guī)行為的觀察，以及對(duì)2023財(cái)年FDA檢查方式變化的預(yù)測(cè)。其內(nèi)容如下：
2002財(cái)年，F(xiàn)DA 特別關(guān)注在檢查過(guò)程中觀察到的重復(fù)違規(guī)行為，包括洗手液（苯、甲醇、乙醛污染）在內(nèi)的非處方藥產(chǎn)品，CDMO的責(zé)任，以及對(duì)原材料的測(cè)試。
2022 財(cái)年，F(xiàn)DA 一共發(fā)布了 165 封藥品警告信，其中有 74 封是基于現(xiàn)場(chǎng)檢查的觀察結(jié)果，16 封來(lái)自測(cè)試樣品，3封來(lái)自聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案 (FD&C Act) 第 704(a)(4) 條規(guī)定的記錄請(qǐng)求，剩余部分的警告信大多是審查產(chǎn)品標(biāo)簽、注冊(cè)材料和網(wǎng)站的結(jié)果。
在現(xiàn)場(chǎng)檢查后的 74 封信函中，7 封有關(guān)生物研究監(jiān)測(cè) (BIMO) 檢查，8 封涉及人體細(xì)胞、組織或細(xì)胞產(chǎn)品 (HCTP)，2封針對(duì)良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范 (GLP) 檢查，9封發(fā)出了給制藥公司，1封發(fā)給了 PET 藥品（獸藥）制造商。這篇文章不包括 GLP 檢查后的警告信、發(fā)給制藥公司的警告信，以及發(fā)給 PET 藥品（獸藥）制造商的警告信，而將注意力集中在現(xiàn)場(chǎng)檢查期間發(fā)現(xiàn)的違規(guī)行為上，其中涉及到62 封警告信。
BIMO (生物研究監(jiān)測(cè)) 檢查
在 2022 財(cái)年的BIMO領(lǐng)域，F(xiàn)DA 主要觀察到臨床研究執(zhí)行和招募人類受試者的不適當(dāng)行為。大多數(shù)信件是發(fā)給美國(guó)境內(nèi)的公司（五封）。還向?yàn)蹩颂m的一家公司發(fā)出了一封警告信，向加拿大的一家公司發(fā)出了一封警告信。七封警告信中的三封提到未能根據(jù) 21 CFR 312.60.8 的調(diào)查計(jì)劃進(jìn)行臨床研究。FDA 表示擔(dān)心招募不符合資格標(biāo)準(zhǔn)的受試者，會(huì)危及受試者的安全并引發(fā)對(duì)所收集數(shù)據(jù)有效性和完整性的擔(dān)憂。FDA 還發(fā)現(xiàn) Joseph A. Zadra 未能遵守與安全相關(guān)的測(cè)試要求，原因是未能在特定時(shí)間點(diǎn)完成測(cè)試。Smitha C. Reddy 也未能遵循隨機(jī)化特定群體的協(xié)議，以及適當(dāng)?shù)拿しㄔ囼?yàn)。根據(jù) 21 CFR 312.2(a)，有兩封警告信提及贊助商未能提交IND 申請(qǐng)。 七封信中有兩封發(fā)現(xiàn)機(jī)構(gòu)審查委員會(huì) (IRB) 在審查和批準(zhǔn)擬議的臨床研究方案過(guò)程中的行為不當(dāng)。 此外，兩封警告信涉及未能獲得參與者的知情同意，以及未能 保留文件兩年。
人體細(xì)胞和組織產(chǎn)品 (HCTP)
FDA 在 2022 財(cái)年向生產(chǎn) HCTP 的美國(guó)公司發(fā)出了八封警告信。有四個(gè)觀察涉及到對(duì)傳染病的評(píng)估或檢測(cè)不充分。 其余四封信引用了 21 CFR 1271.3(f)(1)，要求對(duì) HCTP 進(jìn)行最少的操作，并警告產(chǎn)品加工到原始特性已被改變的程度。 FDA還指出，八家 HCTP 制造商中有五家未能制定防止微生物污染的書(shū)面程序。所有這些都與未能驗(yàn)證無(wú)菌產(chǎn)品的工藝有關(guān)。未能建立和遵守書(shū)面程序一直是警告信的主題。
原料藥與成品藥
47 封發(fā)給藥品制造商的警告信的地域多樣性低于過(guò)去幾年，其中 3 家公司位于印度，2 家位于中國(guó)，德國(guó)和西班牙各有 1 家。其余 40 名警告信收件人在美國(guó)（其中一名來(lái)自波多黎各）。考慮到2022財(cái)年FDA在境外的檢查次數(shù)有限，這樣的結(jié)果也在情理之中。
大部分警告信發(fā)給了非處方藥制造商（總共 32 封），其中包括唯一的順勢(shì)療法產(chǎn)品制造商，以及一家生產(chǎn)非處方藥和醫(yī)療設(shè)備的公司。其余警告信發(fā)給了六家成品處方藥制造商和九家 API 制造商。FDA 還指出，三個(gè)被警告者是合同測(cè)試實(shí)驗(yàn)室（一個(gè)合同測(cè)試實(shí)驗(yàn)室測(cè)試了 OTC 產(chǎn)品，一個(gè)測(cè)試了 API，一個(gè)測(cè)試了成品藥物）。
值得注意的是，F(xiàn)DA有 16 封警告信針對(duì)洗手液產(chǎn)品，另外 5 封警告信針對(duì)外用美白產(chǎn)品。對(duì)洗手液的關(guān)注與 COVID-19 大流行和 FDA 擴(kuò)大監(jiān)管力度有關(guān)。
FDA警告信中關(guān)注點(diǎn)
1、組分測(cè)試
對(duì)組分產(chǎn)品（component product）質(zhì)量的擔(dān)憂是 2022 財(cái)年警告信中的一個(gè)特殊主題。共有13 封警告信涉及成分測(cè)試觀察結(jié)果：9 封洗手液產(chǎn)品警告信，1 封亮膚產(chǎn)品和 3 封非洗手液 OTC 產(chǎn)品。FDA觀察到，公司過(guò)多依賴分析證書(shū) (COA) 來(lái)識(shí)別產(chǎn)品組件和原材料（沒(méi)有首先確定這些 COA 的可靠性），而不是執(zhí)行適當(dāng)?shù)臏y(cè)試以確保產(chǎn)品符合制造中使用所需的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。FDA指出，那些依賴 COA 的公司無(wú)法保證產(chǎn)品符合適當(dāng)?shù)奶匦?、?qiáng)度、質(zhì)量和純度規(guī)范。
2、合同制造的責(zé)任和義務(wù)
2022 財(cái)年警告信中觀察到的另一個(gè)重要主題，是對(duì)合同制造商和合同測(cè)試實(shí)驗(yàn)室的密切關(guān)注，這可能與FDA最近開(kāi)始關(guān)注整個(gè)供應(yīng)鏈不無(wú)相關(guān)。2022 財(cái)年發(fā)布的警告信中明確提出了以下兩點(diǎn)要求：(1) 合同制造商與其他制造商一樣必須遵守 cGMP 和質(zhì)量要求；(2) 產(chǎn)品贊助商對(duì)成品負(fù)責(zé)，并有責(zé)任監(jiān)督其承包商和供應(yīng)商。共有18封警告信涉及合同制造領(lǐng)域。
3、不配合FDA檢查
FDA向未能配合他們進(jìn)行設(shè)施檢查的公司發(fā)出了兩封警告信。墨西哥Glicerinas Industriales, S.A de C.V. 公司通過(guò)電話拒絕 FDA進(jìn)行計(jì)劃于 2022 年 5 月在其生產(chǎn)基地的計(jì)劃?rùn)z查，并因此收到一封警告信，F(xiàn)DA因此稱該工廠生產(chǎn)的藥品摻假（拒絕FDA檢查的直接后果）。 美國(guó)合同測(cè)試實(shí)驗(yàn)室 Green Wave Analytical LLC 也未能與 FDA 合作。Green Wave 謊稱該公司當(dāng)時(shí)沒(méi)有cGMP的業(yè)務(wù)，從而延遲了 FDA 的現(xiàn)場(chǎng)檢查三天。FDA 給 Green Wave 的警告信指出，由于部分拒絕FDA檢查，其產(chǎn)品被貼上摻假的標(biāo)簽。
被FDA“盯上”的監(jiān)管產(chǎn)品
1、洗手液產(chǎn)品
洗手液產(chǎn)品在 2022 財(cái)年繼續(xù)受到高度關(guān)注，再次表明FDA繼續(xù)關(guān)注保護(hù)公眾免受 COVID-19 相關(guān)產(chǎn)品的侵害。洗手液產(chǎn)品從 2020 年開(kāi)始充斥市場(chǎng)，并持續(xù)到 2022 年。FDA 開(kāi)始注意到此類產(chǎn)品的安全問(wèn)題顯著增加，包括甲醇污染。
Artnaturals 成為了FDA揪出的反面代表。他們生產(chǎn)多種洗手液產(chǎn)品，其中包括一種被發(fā)現(xiàn)被苯、乙醛和乙縮醛雜質(zhì)污染的無(wú)香味洗手液產(chǎn)品。在這種情況下，F(xiàn)DA 多次試圖就違規(guī)樣品結(jié)果聯(lián)系制造商。在該公司未做出回應(yīng)后，F(xiàn)DA 發(fā)布了一份公開(kāi)通知。Artnaturals隨后于 2021 年 10 月主動(dòng)召回該產(chǎn)品。在召回后的幾個(gè)月內(nèi)對(duì)其進(jìn)行了檢查。鑒于對(duì)污染和雜質(zhì)的擔(dān)憂，許多其他洗手液制造商收到了警告信，并因未能對(duì)成分或成品進(jìn)行充分測(cè)試以確保它們符合特性、強(qiáng)度和純度標(biāo)準(zhǔn)而被引用。
其它涉及洗手液警告信的案例，包括Global Sanitizer兩種產(chǎn)品含有甲醇；Medically Minded Hand Sanitizer Gel Antimicrobial Formula 平均含有 58% 的甲醇，而 Medically Minded Hand Sanitizer Gel Antimicrobial with Vitamin E & Moisturizer 平均含有 32% 的乙醇和平均 7.4% 的甲醇。兩種產(chǎn)品都標(biāo)明含有 70% 的活性成分乙醇。甲醇是有毒的，被皮膚吸收后會(huì)引起皮炎和透皮吸收并產(chǎn)生全身毒性，如果口服會(huì)造成更大的傷害。
2、亮膚產(chǎn)品
2022 財(cái)年的另一個(gè)趨勢(shì)是 FDA 對(duì)美容行業(yè)產(chǎn)品的關(guān)注。具體而言，防曬霜和亮膚產(chǎn)品等外用非處方藥產(chǎn)品表現(xiàn)突出，F(xiàn)DA共向生產(chǎn)亮膚產(chǎn)品的公司發(fā)出了五封警告信。這可能表明FDA打算轉(zhuǎn)向在Covid-19大流行期間可能被忽視的產(chǎn)品，特別是通過(guò)廣告和促銷推廣的非處方藥。這些產(chǎn)品會(huì)造成嚴(yán)重和永久性的皮膚損傷，并且經(jīng)常做出”未經(jīng)批準(zhǔn)的藥物” (unapproved drug) 聲明。
例如一封發(fā)給 Generitech Corporation 的警告信，涉及了該公司的“調(diào)查質(zhì)量體系不充分，無(wú)法確保始終如一地生產(chǎn)安全有效的產(chǎn)品。”FDA還發(fā)現(xiàn)它未能對(duì)用于生產(chǎn)美白產(chǎn)品的成分和 API 進(jìn)行充分測(cè)試， 包括產(chǎn)品中使用的水楊酸。相反，該公司過(guò)度依賴供應(yīng)商提供的 COA。沒(méi)有充分的測(cè)試，就無(wú)法保證最終產(chǎn)品符合適當(dāng)?shù)囊?guī)格。更重要的是，Generitech并非初犯，這次是對(duì) 2014 年 1 月發(fā)送的一封無(wú)標(biāo)題警告信的再犯。
展望2023
2022財(cái)年，COVID-19 仍然是 FDA 的一個(gè)問(wèn)題，盡管他們已經(jīng)顯示出正?；嫩E象，例如打擊重復(fù)違規(guī)行為、追究藥品供應(yīng)鏈上下游的公司責(zé)任，以及打擊非 COVID-19 相關(guān)產(chǎn)品，例如皮膚漂白劑。
預(yù)計(jì) COVID 將在 2023 年繼續(xù)對(duì)執(zhí)法和檢查產(chǎn)生影響，但FDA將在 2023 年在更常規(guī)的條件下運(yùn)作，因?yàn)镃OVID受到限制的美國(guó)境外的現(xiàn)場(chǎng)檢查力度一定會(huì)明顯增加，而簽發(fā)的警告信數(shù)量也會(huì)出現(xiàn)明顯的反彈趨勢(shì)。
預(yù)計(jì) FDA 將繼續(xù)關(guān)注 OTC 產(chǎn)品，并密切關(guān)注不同類型制造商（包括合同測(cè)試實(shí)驗(yàn)室和 CDMO）的執(zhí)法活動(dòng)，作為其增強(qiáng)整個(gè)供應(yīng)鏈彈性和防止短缺。預(yù)計(jì) FDA 將尋求如何最好地利用現(xiàn)場(chǎng)檢查的替代方案，例如 704(a)(4) 記錄請(qǐng)求， 自愿遠(yuǎn)程監(jiān)管評(píng)估、相互依賴外國(guó)當(dāng)局的檢查結(jié)果、產(chǎn)品抽樣和測(cè)試以及其他工具。FDA需要執(zhí)行食品和藥品綜合改革法案 (FDORA) 中與檢查相關(guān)的規(guī)定，該法案附在 2022 年 12 月頒布的 2023 財(cái)年綜合撥款法案中。FDORA 的許多規(guī)定都與 FDA 使用替代工具有關(guān)。
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
