目前已經(jīng)有多種增溶技術(shù)可應(yīng)用于難溶性藥物增溶，包括固態(tài)形式修飾、共晶、固體分散體、改鹽型等，此外還有通過(guò)減小粒徑，增加藥物接觸表面積來(lái)提高溶解度的方法，如微粉化、納米技術(shù)等。
經(jīng)過(guò)廣泛深入的研究，許多研究人員證實(shí)，將難溶性藥物制成固體分散體是提高其溶解度和溶出速率最具應(yīng)用潛力的方法之一。
固體分散體可以提高難溶性藥物溶解度，使藥物具有更小的粒徑、更好的潤(rùn)濕性、高孔隙率和更好的溶解度。
固體分散體是將藥物分散在聚合物載體中，通過(guò)抑制結(jié)晶來(lái)增加無(wú)定型形式穩(wěn)定性的有效方法。固體分散體載體高比表面積，可以增強(qiáng)疏水性分子的藥物溶解度，高孔隙率的表面可吸附藥物分子，防止無(wú)定型固體分散體重結(jié)晶，增加固體分散體的穩(wěn)定性。
無(wú)定型固體分散體其特征是將藥物顆粒尺寸減小到分子水平，使藥物在可溶性載體中溶解或共溶解?？偟膩?lái)說(shuō)，當(dāng)藥物處于過(guò)飽和狀態(tài)時(shí)，由于親水載體的強(qiáng)制溶解，它們提供了更好的潤(rùn)濕性和分散性，可大幅度提高難溶性藥物的表觀溶解度及溶出速率。目前，全球已有多個(gè)產(chǎn)品以固體分散體的形式上市。
表：采用固體分散體上市的產(chǎn)品（部分）
二、固體分散體制備方法
1、噴霧干燥法
噴霧干燥技術(shù)是通過(guò)溶解破壞藥物晶格結(jié)構(gòu)，經(jīng)干燥除去溶劑后得到無(wú)定型固體分散體。將藥物和聚合物的溶液噴射到熱氣流中，該氣流誘導(dǎo)溶劑快速蒸發(fā)，從而產(chǎn)生由藥物和載體以非晶態(tài)組成的小的均質(zhì)固體顆粒。
噴霧干燥具有極高的干燥效率、生產(chǎn)制備的連續(xù)性、溫和的干燥溫度，使其成為制備無(wú)定型固體分散體的理想方法。在使用噴霧干燥制備固體分散體時(shí)，需要根據(jù)原料藥的性質(zhì)選擇合適的溶劑、載體及固體分散體含量，以達(dá)到理想的效果。在噴霧干燥過(guò)程中，還需要關(guān)注液滴霧化、干燥溫度、噴液速度等對(duì)固體分散體性質(zhì)的影響。
噴霧干燥法中載體的高玻璃化轉(zhuǎn)變溫度、溶解特性、與藥物分子間相互作用力都會(huì)影響固體分散體的溶解度、溶出和穩(wěn)定性。噴霧干燥法產(chǎn)生低堆積密度和高比表面積，高比表面積容易吸濕，因此可能會(huì)導(dǎo)致無(wú)定型固體分散體產(chǎn)生再結(jié)晶，因此合適的載體非常重要。此外，噴霧干燥法適用于熱敏感的藥物，有助于防止藥物的熱分解。
噴霧干燥過(guò)程是一個(gè)較復(fù)雜的過(guò)程，液體和氣體流量與干燥溫度互相影響，最終決定固體分散體的粒徑、形態(tài)、堆密度和溶劑殘留等，影響制劑溶出和穩(wěn)定性。噴霧干燥關(guān)鍵工藝參數(shù)可通過(guò)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法優(yōu)化，使產(chǎn)品質(zhì)量符合要求。目前已上市多種采用噴霧干燥工藝制備的固體分散體制劑產(chǎn)品，證明該技術(shù)有較好的產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化能力。
2、熱熔擠出法
熱熔擠出是制造無(wú)定型固體分散體和提高難溶性化合物的口服生物利用度的另一種選擇。熱熔擠出技術(shù)是通過(guò)加熱熔融、剪切混合等物理作用，使藥物和載體材料在分子級(jí)別混合，冷卻后形成“固態(tài)溶液”，即得無(wú)定型固體分散體。從結(jié)晶的角度來(lái)看，熱熔擠出法制備的產(chǎn)品具有較低比表面積和高堆積密度，在熱熔擠出的情況下，需要高溫來(lái)實(shí)現(xiàn)藥物和聚合物之間的混溶性，并且在冷卻至室溫時(shí)保持無(wú)定型狀態(tài)。在這里，聚合物在動(dòng)力學(xué)上抑制重結(jié)晶過(guò)程起主要作用。熱熔擠出法的一個(gè)有利特征是藥物在聚合物中的均勻分布，這進(jìn)一步穩(wěn)定了無(wú)定型固體分散體。
由于熱穩(wěn)定性影響，熱熔擠出只能制備對(duì)熱不敏感的藥物無(wú)定型固體分散體，熱穩(wěn)定性好的藥物更適合采用熱熔擠出技術(shù)來(lái)制備固體分散體。對(duì)于熱不穩(wěn)定藥物，使用熱熔擠出法制備時(shí)需要解決藥物熱不穩(wěn)定性問(wèn)題，比如降低藥物的熔點(diǎn)，或者降低聚合物的粘度和玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。
3、冷凍干燥
冷凍干燥或凍干技術(shù)需要冷凍藥物和載體的溶液/懸浮液，然后降低周圍壓力，使樣品中的水和溶劑發(fā)生固氣轉(zhuǎn)變。在冷凍干燥過(guò)程中，藥物和載體保持其溶解時(shí)觀察到的分子分散結(jié)構(gòu)。
4、超臨界流體法
為了減輕溶劑殘留給環(huán)境與人體健康帶來(lái)的傷害，研究人員將超臨界流體法引入固體分散體的制備中。在超臨界狀態(tài)下CO2溶解能力非常大，且具有價(jià)廉易得、安全低毒、實(shí)驗(yàn)條件溫和等特點(diǎn)，是超臨界流體技術(shù)中最常用的流體。超臨界微粉化的過(guò)程中，超臨界流體和制好的藥物溶液分別通過(guò)2個(gè)管道，進(jìn)入高壓容器，當(dāng)超臨界流體與藥物溶液從噴嘴中噴出時(shí)，超臨界流體能夠?qū)⑺幬锶芤悍稚⒊闪郊?xì)小和分布均勻的液滴，能夠快速的形成無(wú)定型微粒。整個(gè)過(guò)程穩(wěn)定高效，制備工藝簡(jiǎn)易，綠色環(huán)保無(wú)溶劑殘留。溶解速率和穩(wěn)定性受聚合物類型的影響。但是因?yàn)榇蠖鄶?shù)的 BCSⅡ類藥物都難以在超臨界 CO2中溶解，這就大大的限制了超臨界流體法在固體分散體制備中的應(yīng)用。同時(shí)超臨界流體法也存在大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化以及設(shè)備的價(jià)格昂貴的缺點(diǎn)。
熱熔擠出和噴霧干燥是目前最常用于無(wú)定型固體分散體制備的方法，可以應(yīng)用于大規(guī)模生產(chǎn)。這兩種制備技術(shù)加快了難溶性藥物無(wú)定型固體分散體的商業(yè)應(yīng)用。采用不同工藝制備的固體分散體，物理穩(wěn)定性差異較大。此外，關(guān)于分子遷移率、結(jié)晶行為和組分混溶性的分析及量化信息對(duì)于通過(guò)熱熔擠出和噴霧干燥制備的無(wú)定型固體分散體也非常重要。
三、結(jié)語(yǔ)
不同固體分散體制備工藝所誘導(dǎo)的分子相互作用和物理化學(xué)性質(zhì)存在差異，從而導(dǎo)致固體分散體中的藥物分散程度、固體分散體微觀物理結(jié)構(gòu)和藥物晶格破壞程度等影響物理穩(wěn)定性的關(guān)鍵因素各不相同，選擇合適的聚合物載體和加工助劑也決定了這種固體劑型的溶解度、均勻性和穩(wěn)定性性能。
開(kāi)發(fā)基于固體分散體的制劑時(shí)，必須通過(guò)制備工藝選擇、工藝參數(shù)優(yōu)化、處方組成優(yōu)化，防止產(chǎn)品在制備和儲(chǔ)存過(guò)程中發(fā)生藥物重結(jié)晶。
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