近期，西南大學(xué)Kang En-Tang（康燕堂）團隊在科愛出版社創(chuàng)辦的期刊 Bioactive Materials 上發(fā)表綜述文章：高效光動力殺菌聚合物材料研究的最新進展。從光動力抗菌療法三要素：光敏劑、光和分子氧出發(fā)，系統(tǒng)總結(jié)了可用于光動力抗菌療法的聚合物/光敏劑復(fù)合材料的最新研究進展，并指出抗菌性聚合物基光敏劑在未來發(fā)展中的機遇和挑戰(zhàn)。
研究內(nèi)容簡介
隨著生活環(huán)境和公共設(shè)施相關(guān)細菌感染風(fēng)險的常見化以及各種術(shù)后病原體感染幾率的升高，細菌感染性疾病的發(fā)病率逐年增加。然而，抗生素的濫用和誤用以及環(huán)境殘留導(dǎo)致了多重耐藥菌和超級細菌的出現(xiàn)和流行?，F(xiàn)有臨床治療手段單一，難以阻止細菌耐藥性的產(chǎn)生，并且抗菌藥物的藥性也會隨著時間推移而降低。光動力抗菌療法（APDT）是光敏劑（PSs）在氧氣存在下通過特定光源輻照產(chǎn)生具有高破壞性的活性氧（ROS）物質(zhì)，對細菌膜結(jié)構(gòu)以及酶、蛋白質(zhì)、核酸等造成損傷，從而引起細菌死亡，且對多重耐藥菌具有相同的殺菌作用。聚合物基功能材料具有生物相容性好、穩(wěn)定性高、炎癥反應(yīng)低等優(yōu)點，可以通過多種分子相互作用與光敏劑集成，實現(xiàn)光敏劑局部高效遞送，以提高光敏劑使用效率。該文章從光敏劑-聚合物復(fù)合體系的光活性特點出發(fā)，對其在光動力滅活細菌病原體中的最新研究進展進行了詳細綜述。
一、抗菌光動力療法
光動力療法（PDT）是一種非侵入式、臨床應(yīng)用且安全的治療策略。該綜述首先介紹了傳統(tǒng)的卟啉和非卟啉PSs的應(yīng)用局限性以及理想PSs應(yīng)具有高純度、溶解性/分散性、穩(wěn)定性、高 ROS 產(chǎn)率、強吸光能力（600-800 nm）、穩(wěn)定的三重態(tài)等特點。隨后，闡述了PDT的Ⅰ型和Ⅱ型光化學(xué)機制和ROS對細菌的損傷機制（圖1）。在這種機制下，卟啉類PSs、非卟啉PSs以及一些納米材料，如金屬、金屬氧化物、金屬-有機框架、碳點和二維材料，能夠吸收光能并產(chǎn)生ROS，從而起到殺菌作用。接著，作者圍繞聚合物基APDT平臺，從PSs/聚合物復(fù)合材料、表面涂層、薄膜、支架和水凝膠等方面展開敘述。
圖1: (a) APDT的I型和II型光化學(xué)機制；(b)ROS對細菌損傷機制圖
二、PSs/聚合物復(fù)合材料
PSs在細菌感染部位富集對實現(xiàn)其APDT功能至關(guān)重要。聚合物基復(fù)合材料是增強APDT效果的理想材料。目前，大量天然和合成高分子已應(yīng)用于制備PSs/聚合物復(fù)合材料（表1）。作者根據(jù)PSs和聚合物集成方式，將其分為PSs偶聯(lián)的聚合物和PSs包埋的聚合物納米材料，還展示了多種因素（組成、結(jié)構(gòu)、電荷等）對APDT應(yīng)用效果的影響。
表1: PSs偶聯(lián)聚合物相關(guān)聚合物、光敏劑類別、作用細菌種類、激發(fā)光源、作用濃度和殺菌效率
2.1 PSs偶聯(lián)聚合物
目前，大量天然和合成聚合物通過各類物理、化學(xué)作用與PSs偶聯(lián)，形成的PSs偶聯(lián)聚合物被用于APDT。天然多糖具有優(yōu)異的性能，可用于改善 PSs 的親和力、生物相容性和分散性。最為典型的天然聚合物如殼聚糖（CS）與二氫卟吩（Ce6）通過共價鍵偶聯(lián)并組裝成納米顆粒。CS-Ce6復(fù)合材料攜帶正電荷，它可以通過靜電吸引增強與細菌的親和力。通過流式細胞儀表征發(fā)現(xiàn)，CS-Ce6復(fù)合材料比Ce6本身更容易在細菌表面富集（圖2）。CS-Ce6復(fù)合材料對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和鮑曼不動桿菌都有極強的APDT效果。
糖基化修飾能夠提高PSs的穩(wěn)定性，還能夠增強PSs與細菌表面相互作用以及靶向遞送功能。此外，由于細胞膜表面帶有負電荷，用陽離子聚合物/多肽功能化PSs也可以增強其在細菌表面的粘附。在Ce6結(jié)構(gòu)中引入陽離子型多肽能夠提高其細菌結(jié)合性以及細菌生物膜穿透性，從而提升其APDT殺菌效率。
圖2: (a) CS-Ce6納米組裝體制備示意圖；(b–c) 利用流式細胞儀檢測CS-Ce6 納米組裝體和 MRSA 混合物的熒光強度；(d) CS、Ce6和CS-Ce6 納米組裝體的Zeta 電位；(e–f) Ce6 和CS-Ce6 納米組裝體在有無光照情況下對 MRSA 和鮑曼不動桿菌的 APDT 活性。
2.2 PSs包埋的聚合物納米材料
一些聚合物基納米材料或聚合物修飾的納米材料可用于負載PSs以提高其APDT效果。有些納米材料本身具有光照產(chǎn)生ROS的能力，經(jīng)聚合物表面修飾后可直接應(yīng)用于APDT。這些PSs包埋或具有ROS產(chǎn)生能力的納米材料都被證明具有優(yōu)異的APDT功效。然而，在臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用中，仍需要解決缺氧微環(huán)境中有限的 1O2 產(chǎn)率、光源對深層組織穿透和炎癥等問題。近期，科研人員設(shè)計制備了上轉(zhuǎn)換納米材料（UCNPs）、吲哚菁綠（ICG）和適度氧化的SnS2納米片（partially oxidized SnS2 (POS) nanosheets）集成的納米平臺（POS-UCNPs/ICG ）。在近紅外光照射下，POS-UCNPs/ICG能夠產(chǎn)生ROS及治療性氣體CO和O2，生成的O2能夠增強APDT效果，而產(chǎn)生的CO則能夠通過PI3K/NF-κB通路調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)（圖3）。
圖3：(a) POS-UCNPs/ICG 復(fù)合材料制備示意圖及其 APDT 機理；(b) POS-UCNPs/ICG 誘導(dǎo)細菌損傷示意圖；(c) POS-UCNPs、POS/ICG和POS-UCNPs/ICG處理細菌后形成的菌落；(d) POS-UCNPs/ICG 通過產(chǎn)生 CO 觸發(fā)抗炎機制示意圖。
三、表面涂層
生物醫(yī)用材料表面容易引起蛋白質(zhì)吸附、細菌附著，隨后會形成細菌生物膜。細菌生物膜難以清除，需要抗生素、手術(shù)清創(chuàng)、二次手術(shù)等治療，會影響植介入材料的性能和使用壽命，甚至?xí){患者健康和生命安全。在生物醫(yī)用材料表面構(gòu)筑抗菌涂層，是防治植入物相關(guān)感染 (IAI)的有效方法。目前，已經(jīng)開發(fā)出多種表面涂層技術(shù)來抵抗口腔、骨科、矯形外科等涉及的 IAI。貽貝啟發(fā)的聚多巴胺 (PDA)具有表面沉積普適性，在鈦基植入物沉積后還能夠用于粘接Ag3PO4-GO和CuFe2O4/GO復(fù)合材料，從而構(gòu)建具有APDT功能的高效殺菌涂層（圖4）。
圖4: (a) 鈦基植入物表面構(gòu)建PDA/Ag3PO4/GO 抗菌涂層的示意圖；(b-h) NIR 觸發(fā)的 CuFe2O4/GO 協(xié)同抗菌機制及抗菌性能評價。
四、薄膜、支架和水凝膠
4.1含PSs的薄膜和支架材料
薄膜和支架材料已被廣泛用于再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。含 PSs 的多功能敷料具有止血、抗感染、傷口體征監(jiān)測和組織修復(fù)等功能。PSs 包覆的支架可用于防治組織/骨骼再生過程中可能存在的感染問題。一些常見的方法，如浸涂、膨脹-包埋-收縮、表面吸附、化學(xué)偶聯(lián)、物理混合等，可將PSs集成至薄膜或支架材料中。靜電紡絲具有制造裝置簡單、紡絲成本低廉等優(yōu)點，已成為制備納米纖維材料的有效途徑之一。與其它紡絲技術(shù)相比，靜電紡絲制備的負載 PSs 的纖維支架比表面積更大，APDT效果更好（圖5）。盡管電紡纖維支架具有高比表面積和易修飾性能，但未共價偶聯(lián)的復(fù)合材料可能存在PS突釋行為。因此，構(gòu)建具有按需遞送功能的電紡纖維膜是解決該問題的有效策略。
圖5: (a) 通過靜電紡絲制備多孔原卟啉/醋酸纖維素(PPIX/CA)膜；(b) PS 和辣根過氧化物酶(HRP)點綴的納米纖維復(fù)合材料；(c)環(huán)糊精和PS 負載的聚丙烯織物的制備及其 APDT 機制。
4.2 PSs摻雜的水凝膠
聚合物基水凝膠材料具有可調(diào)節(jié)的溶脹比、高保濕性能、模仿細胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)等特點，在組織工程領(lǐng)域受到越來越多的關(guān)注。由于皮膚傷口形狀通常不規(guī)則，傳統(tǒng)水凝膠無法完整地覆蓋傷口區(qū)域?？勺⑸渌z能填充任意形狀的缺損，并在很大程度上降低植入對機體組織的侵入性。更重要的是，可注射水凝膠的快速凝膠化特性可保護摻雜的PS在傷口部位注射后不擴散（圖6）。此外，具有刺激響應(yīng)特性（如溫度和 pH 值）的水凝膠可以主動感受外部環(huán)境的差異，并以體積溶脹或收縮等特定的方式將其感受到的變化反映到外界，在APDT治療傷口感染過程中具有獨特優(yōu)勢。
圖6: (a) Ag/Ag@AgCl/ZnO水凝膠敷料抗菌機理圖；(b) 水凝膠在不同 pH 值下的溶脹行為；(c) 水凝膠體內(nèi)抗感染性能；(d-e) Ag/Ag@AgCl/ZnO 水凝膠的光照殺菌效率；(f) 水凝膠處理的大鼠傷口皮膚組織免疫學(xué)觀察。
最后，作者提出自己的觀點，指出目前開發(fā)的光動力殺菌材料在動物試驗中已展現(xiàn)出較好的APDT效果、促進傷口愈合能力、優(yōu)良的藥物代謝性能等潛力，為其臨床應(yīng)用打下堅實的基礎(chǔ)。但與PDT抗癌藥物相比，聚合物基APDT系統(tǒng)的臨床試驗仍然缺乏。通過材料設(shè)計，獲得高效的三重激發(fā)態(tài) (3PS*) 以及提升光敏劑的系間竄躍(ISC)和ROS產(chǎn)率，是聚合物基APDT系統(tǒng)的重要挑戰(zhàn)。在高分子材料中集成納米酶、納米反應(yīng)器和天然產(chǎn)物等藥物，獲得多模式協(xié)同抗感染平臺，也是提升APDT系統(tǒng)應(yīng)用潛能的重要途徑之一。
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