關(guān)于中藥提取物的概念，《中華人民共和國藥典》2020年版一部凡例中規(guī)定植物油脂和提取物系指從植、動物中得到的揮發(fā)油、油脂、有效部位和有效成分。其中，提取物包括以水或醇為溶劑經(jīng)提取制成的流浸膏、浸膏或干浸膏、含有一類或數(shù)類有效成分的有效部位和含量達(dá)到90%以上的單一有效成分。根據(jù)2020年發(fā)布的《中藥注冊分類及申報資料要求》,中藥提取物是指從單一植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取得到的提取物?？梢钥闯?，中藥提取物區(qū)別于中藥飲片和配方顆粒，不具有功能主治，不能直接用于中醫(yī)臨床。在中成藥工業(yè)化生產(chǎn)過程中，中藥提取物起到了重要的作用，為工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)提供了支撐和保障。隨著新版《藥品管理法》的頒布實(shí)施，面對新的監(jiān)管形勢和要求，本文作者旨在通過分析中藥提取物的管理制度、標(biāo)準(zhǔn)體系、監(jiān)管實(shí)施等方面存在的問題，為強(qiáng)化中藥提取物管理提供一些建議和參考。
1、中藥提取物的管理現(xiàn)狀
1.1中藥提取物的管理方式
根據(jù)2014年發(fā)布《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于加強(qiáng)中藥生產(chǎn)中提取和提取物監(jiān)督管理的通知》(食藥監(jiān)藥化監(jiān)[2014]135號)、2020年發(fā)布《藥品注冊管理辦法》和《中藥注冊分類及申報資料要求》,中藥提取物的管理方式包括三類：按新藥批準(zhǔn)的中藥有效成份或有效部位、按照備案管理的中藥提取物，以及按照標(biāo)準(zhǔn)管理的中藥提取物。
通過新藥批準(zhǔn)的中藥有效成份和有效部位按照批準(zhǔn)文號管理。備案制度的適用范圍需要同時滿足三種條件：一是中藥提取物包括揮發(fā)油、油脂、浸膏、流浸膏、干浸膏、有效成份、有效部位等，用于中成藥投料生產(chǎn)；二是中成藥國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的處方項(xiàng)下載明使用中藥提取物；三是中藥提取物具有單獨(dú)的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)。符合備案要求的中藥提取物，省級藥監(jiān)部門對其生產(chǎn)和使用分別備案管理。還有一部分中藥提取物不在上述兩種管理范疇內(nèi)，屬于中成藥國家藥品標(biāo)準(zhǔn)正文后附有具體制法或標(biāo)準(zhǔn)的中藥提取物。
1.2中藥提取物管理中的問題
歷史原因部分中藥提取物并未遵循上述中藥提取物管理方式，而是按照化藥批準(zhǔn)文號管理。實(shí)際上中成藥的處方藥味仍然會使用這類提取物。例如穿心蓮內(nèi)酯，來源于中藥材穿心蓮提取所得的有效成分單體。該品種有7個有效的批準(zhǔn)文號，分為兩種管理方式：其中化學(xué)藥批準(zhǔn)文號為6個，中藥批準(zhǔn)文號1個。而其制劑均為中藥批準(zhǔn)文號。我國藥品實(shí)行中藥、化藥、生物制品分類管理。上述同品種差異化的批準(zhǔn)文號管理，屬于批準(zhǔn)文號分類不合理。
仍以穿心蓮內(nèi)酯為例，被收載于《中華人民共和國藥典》(2020年版)一部的植物油脂和提取物項(xiàng)下。其他國家藥品標(biāo)準(zhǔn)如化學(xué)藥品地標(biāo)升國標(biāo)、新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)等，同樣收載了該品種。然而同一名稱，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量控制內(nèi)容卻并不一致。其中，3個按照化藥批準(zhǔn)文號管理的提取物，執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)為《中華人民共和國藥典》(2020年版)一部的中藥標(biāo)準(zhǔn)，而按照中藥批準(zhǔn)文號管理的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)卻為化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)。這種同名稱、同類藥品按照不同的批準(zhǔn)文號申報的現(xiàn)象，申報渠道不同，會導(dǎo)致在原料、制劑管理方式、審核標(biāo)準(zhǔn)上的差異。
根據(jù)《國家藥監(jiān)局關(guān)于進(jìn)一步完善藥品關(guān)聯(lián)審評審批和監(jiān)管工作有關(guān)事宜的公告》(2019年第56號),化學(xué)原料藥、輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器不再進(jìn)行單獨(dú)審批，改為在制劑注冊申請時進(jìn)行關(guān)聯(lián)審評，但是中藥并不適用于原料藥關(guān)聯(lián)審評。由于存在按照化藥批準(zhǔn)文號管理的中藥提取物，這類提取物作為化藥原料藥實(shí)施了關(guān)聯(lián)審評。目前中成藥中使用到的中藥提取物，實(shí)際上涉及的管理方式包括批準(zhǔn)文號管理、備案管理、標(biāo)準(zhǔn)管理，以及化藥原料藥關(guān)聯(lián)審評。上述例子可以說明，有關(guān)中藥提取物在批準(zhǔn)文號管理和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求方面尚需規(guī)范。
2、中藥提取物的技術(shù)要求
2.1按新藥批準(zhǔn)的中藥提取物
原《藥品注冊管理辦法》(2007年局令第28號)中藥注冊分類中關(guān)于提取物及其制劑的要求是：1類“未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑”和5類“未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑”,其中，有效成份的含量應(yīng)當(dāng)占總提取物的90%以上，有效部位含量應(yīng)占提取物的50%以上。根據(jù)2020年發(fā)布的新版《藥品注冊管理辦法》(2020年總局令27號)，以及進(jìn)一步細(xì)化中藥注冊分類的《中藥注冊分類及申報資料要求》,中藥創(chuàng)新藥1.2類為從單一植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取得到的提取物及其制劑?？梢钥闯觯碌闹兴幾苑诸惣耙?，不再硬性要求提取物中所含有效成分和有效部位的比例，不再以物質(zhì)基礎(chǔ)作為劃分注冊類別的依據(jù)，而是強(qiáng)調(diào)臨床價值為導(dǎo)向。
這類制劑的研發(fā)通常是受到中醫(yī)藥傳統(tǒng)應(yīng)用的啟發(fā)，注重試驗(yàn)研究證據(jù)，經(jīng)過充分的研究與驗(yàn)證確定活性成份，有充分的試驗(yàn)數(shù)據(jù)說明處方的合理性、非臨床研究和臨床試驗(yàn)的有效性以及安全性。對于有效成分/成分群的純度，提取物中可能存在與有效成分結(jié)構(gòu)相近的同系物作為伴生物，這類物質(zhì)可能促進(jìn)有效成分/成分群的吸收利用，所以不同于化學(xué)藥品中的“雜質(zhì)”。這類按照新藥原料及其制劑批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為注冊標(biāo)準(zhǔn)，是在充分研究的基礎(chǔ)上建立全面反映制劑質(zhì)量的檢測項(xiàng)目，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也較完善。
2.2按備案管理及標(biāo)準(zhǔn)管理的中藥提取物
中藥提取物的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)主要包括《中華人民共和國藥典》一部、《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》中藥成方制劑、《國家中成藥標(biāo)準(zhǔn)匯編》、《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)，以及《國家藥品標(biāo)準(zhǔn)》新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)等。據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)統(tǒng)計，國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載的中成藥，其中處方含有中藥提取物的品種占總數(shù)的29.8%。國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載了約560個不同的中藥提取物，其中一半以上的中藥提取物沒有單獨(dú)的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)。按照備案管理的中藥提取物，具有單獨(dú)的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，例如《中華人民共和國藥典》一部收載的植物油脂和提取物，這類質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢驗(yàn)項(xiàng)目較完善、質(zhì)量控制水平較高。另一種情況，中藥提取物無單獨(dú)的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)中成藥處方使用到提取物時，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)附在制劑標(biāo)準(zhǔn)正文之后。這類標(biāo)準(zhǔn)由于頒布的時間較長，存在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范、不完善的情況，往往僅有制法，而無其他質(zhì)量控制項(xiàng)目。
上述這些較早由衛(wèi)生部批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)存在中藥提取物名稱相同但制法不同的問題。在《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》中藥成方制劑1～20冊收載的以黃芩提取物為原料的9個中成藥中，制劑標(biāo)準(zhǔn)后所附的提取物制備方法不全相同，分為三類：(1)水煎煮，濾液加酸調(diào)節(jié)pH,取沉淀，用乙醇洗滌后，干燥，即得；(2)水煎煮，濾液加酸調(diào)節(jié)pH,取沉淀，加40%氫氧化鈉溶液溶解，沉淀物用不同濃度乙醇洗，干燥，即得；(3)水煎煮，濾液加明礬溶液，靜置24 h, 沉淀物用水洗，干燥，即得?？梢钥闯?，第一種與第三種制法得到的提取物為粗品，但名稱都是“黃芩提取物”。這幾個黃芩提取物標(biāo)準(zhǔn)大部分對含量未做要求，且其制劑標(biāo)準(zhǔn)也未對含量做要求。類似的情況還有中藥成方制劑的第3冊和第11冊中收載的“虎杖提取物”,第3冊和第10冊中收載的“淫羊藿浸膏”的制備方法等。
隨著生產(chǎn)技術(shù)、設(shè)備等發(fā)展，中藥提取物的質(zhì)量提升勢在必行。除了按照新藥方式批準(zhǔn)和《中華人民共和國藥典》收載的中藥提取物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)水平較高，較早以前批準(zhǔn)的中藥提取物的標(biāo)準(zhǔn)水平參差不齊，還有不少品種的質(zhì)量控制項(xiàng)目較少，質(zhì)控指標(biāo)不全，亟待進(jìn)一步整頓和完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
3、思考與建議
3.1明確中藥提取物的管理范疇
隨著中藥、天然藥物的概念逐漸清晰相關(guān)指導(dǎo)原則、技術(shù)要求的不斷完善，對于來自植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取，但不包括經(jīng)化學(xué)修飾的提取物，一部分歸于化藥管理，一部分歸于中藥管理的，有必要進(jìn)行重新調(diào)整。針對提取物按照化學(xué)藥品管理，而其制劑按照中藥管理的，建議藥品監(jiān)管部門對提取物及其制劑在管理方式上歸屬一類，捋順管理與技術(shù)要求的關(guān)系。
3.2同名異物問題進(jìn)行規(guī)范
中藥提取物的質(zhì)量對中成藥質(zhì)量具有重要影響。有效的工藝設(shè)計，嚴(yán)格的過程管理是保障中藥提取物質(zhì)量的基礎(chǔ)。中藥提取物同名而制法不同，容易造成生產(chǎn)和使用上混亂。建議藥品監(jiān)管部門組織對這類提取物的制法進(jìn)行比對，如果具備類似或統(tǒng)一的最為科學(xué)有效的生產(chǎn)工藝，就能夠最大限度的控制質(zhì)量，并統(tǒng)一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，避免出現(xiàn)同名不同質(zhì)的現(xiàn)象。但是能否形成類似或統(tǒng)一的工藝，需要進(jìn)行大量深入的研究工作，用有效的研究方法進(jìn)行驗(yàn)證。為了滿足臨床需要，或生產(chǎn)實(shí)際需求，若同名中藥提取物的制法有重大差異，且能夠區(qū)分其質(zhì)量的，則應(yīng)鼓勵研究和建立專屬標(biāo)準(zhǔn)，并且命名還應(yīng)區(qū)分采用不同制備方法制備的同一中藥提取物。
3.3增強(qiáng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的可控性
完善中藥提取物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是確保中成藥安全、有效和質(zhì)量可控的重要保障。建議藥典委員會組織相關(guān)機(jī)構(gòu)及生產(chǎn)企業(yè)對部頒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中不完善、質(zhì)控水平較低，不能對中藥提取物質(zhì)量進(jìn)行有效控制的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂。首先應(yīng)健全質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，完整的中藥提取物標(biāo)準(zhǔn)至少應(yīng)包括提取物的名稱、來源、制法、性狀、鑒別、檢查、含量測定、貯藏等內(nèi)容。二是提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的專屬性，研究能夠區(qū)別于相同科屬或近源種屬藥材提取物的特征，建立專屬性強(qiáng)的指標(biāo)和方法。對于在監(jiān)管中發(fā)現(xiàn)的擅自變更工藝和非法添加等問題，如“銀杏葉事件”,可研究建立特征性檢查方法。三是根據(jù)提取物的特點(diǎn)建立針對性可控指標(biāo)，如植物油脂應(yīng)增加折光率、密度等能反映產(chǎn)品質(zhì)量的指標(biāo)。四是加強(qiáng)整體控制，不局限于一兩個單一成分含量測定，由單一指標(biāo)成分定性定量向有效成分、多指標(biāo)成分質(zhì)量控制轉(zhuǎn)變，如采用對照提取物、指紋圖譜或特征圖譜、一測多評等方法表征質(zhì)量。此外，研究能體現(xiàn)中藥活性的檢測方法，與理化檢測相互補(bǔ)充，更好的表征質(zhì)量。安全性指標(biāo)同樣不容忽視，部分較早上市的中藥提取物標(biāo)準(zhǔn)缺少殘留物檢查、重金屬及有害元素檢查等，對于易霉變的品種應(yīng)增加真菌毒素檢查。
3.4重視中藥材源頭的質(zhì)量控制
中藥提取物作為中成藥的原料，是影響制劑質(zhì)量的重要因素。影響中藥提取物質(zhì)量的因素又包括原料中藥材的來源及質(zhì)量、制備工藝等。生產(chǎn)企業(yè)往往只重視最終產(chǎn)品質(zhì)量的控制，而忽視了對原材料來源的研究和控制，未能從源頭上控制中藥提取物的質(zhì)量。
中藥材具有生物多樣性的特點(diǎn)，其質(zhì)量與基原、產(chǎn)地、采收期、藥用部位、儲藏等諸多因素有關(guān)。如據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)研究，產(chǎn)地來自山東與河北的丹參，其中丹參酮ⅡA的含量就相差16倍。由于中藥材質(zhì)量波動大，為保障生產(chǎn)出質(zhì)量穩(wěn)定可控的中藥提取物，生產(chǎn)企業(yè)需采用穩(wěn)定的藥源進(jìn)行生產(chǎn)，加強(qiáng)對源頭藥材必要的控制措施，如固定基原、藥用部位、采收期、產(chǎn)地等。所選用藥材的內(nèi)控質(zhì)量建議結(jié)合中藥提取物的質(zhì)量屬性制定藥材的質(zhì)量要求，選擇合適的藥材來源以保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。
3.5加強(qiáng)中藥提取物標(biāo)準(zhǔn)的信息化建設(shè)
構(gòu)建中藥提取物標(biāo)準(zhǔn)的信息化體系，有助于藥品監(jiān)管部門提高監(jiān)管水平，有助于審評部門有效查詢利用，有助于藥品生產(chǎn)企業(yè)正確使用。由于中藥提取物標(biāo)準(zhǔn)種類繁多、標(biāo)準(zhǔn)整體水平不明、難以查詢最新標(biāo)準(zhǔn)等特殊性，導(dǎo)致目前尚未建立共享、共用的中藥提取物標(biāo)準(zhǔn)的信息化系統(tǒng)，缺乏統(tǒng)一查詢渠道會導(dǎo)致各方的管理成本增加，以及由于信息不對稱造成的各種效率低下問題。為降低成本提高效率，國家藥品監(jiān)管部門需要組織各級監(jiān)管部門及生產(chǎn)企業(yè)共同搭建中藥提取物標(biāo)準(zhǔn)的信息化體系。而信息體系需要依托于規(guī)范的流程、標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)，對于中藥提取物生產(chǎn)管理來說，應(yīng)該涵蓋申報條件、審核流程、結(jié)果公開等環(huán)節(jié)的管理要求及相應(yīng)的數(shù)據(jù)信息，從而增強(qiáng)中藥提取物標(biāo)準(zhǔn)信息的準(zhǔn)確性和時效性，確保中藥提取物標(biāo)準(zhǔn)的正確使用和藥品檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確可靠，通過技術(shù)手段為科學(xué)監(jiān)管提供有力支撐，促進(jìn)中藥提取物監(jiān)管工作水平提升。
4、 結(jié)語
中藥提取物的規(guī)范管理和質(zhì)量提升是一項(xiàng)長期、系統(tǒng)的工作，這項(xiàng)工作需要藥品監(jiān)管部門、生產(chǎn)企業(yè)共同參與，一方面藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)需要通過藥品上市后質(zhì)量再評價，對落后標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂等多種手段，不斷提高中藥提取物質(zhì)量；另一方面，企業(yè)是產(chǎn)品質(zhì)量的第一責(zé)任人，是市場的主體，應(yīng)為質(zhì)量提升的主體，而不是旁觀者。共同營造良好的市場秩序和環(huán)境。
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