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藥品技術轉移實施要點

嘉峪檢測網(wǎng) 2023-03-09 18:51

前言

藥品技術轉移可以定義為“將藥品的知識、技術以及相關聯(lián)的產(chǎn)品和工藝過程，從轉出方（如CRO/MAH/CMO等），轉移到接收方（如MAH/CMO/CRO等）的過程”。技術轉移作為產(chǎn)品生命周期的一部分，可以發(fā)生于不同階段，且可以多次發(fā)生，目前技術轉移相關指南多側重于上市申請及商業(yè)化階段，隨著國家實施MAH制度、鼓勵創(chuàng)新藥等政策的不斷推進，在產(chǎn)品IND階段，技術轉移也常發(fā)生，只是由于對產(chǎn)品和工藝的了解信息有限，IND階段技術轉移更注重真實性、可追溯性，而商業(yè)階段技術轉移，監(jiān)管合規(guī)性期望會更高。藥品技術轉移應該按照項目而不僅是一個過程去管理，其順利實施，依賴于良好的知識轉移、對產(chǎn)品和工藝的理解以及高效項目管理。

藥品技術轉移，往往以滿足階段性要求為目標，如IND階段轉移，常以生產(chǎn)合格臨床樣品和穩(wěn)定性考察（滿足臨床使用過程中穩(wěn)定性）為目標，合規(guī)性應滿足NMPA關于《臨床試驗用藥品附錄的公告（2022年第43號）》要求（FDA、歐盟、WHO均發(fā)布了IND階段GMP規(guī)范，涉及國外注冊時可以參考）；而上市注冊和商業(yè)化階段轉移，常以完成工藝驗證、穩(wěn)定性考察、遞交注冊申報為目標，合規(guī)性應滿足現(xiàn)行GMP、注冊申報等要求，其中知識管理的重要性，也正逐漸被業(yè)界重視。

PDA、ISPE、WHO、中國等均發(fā)布了技術轉移相關指導規(guī)范，相關信息匯總如下表：

▲ 表-1主要藥品技術轉移指南匯總表

機構	名稱	目的	備注
PDA	技術報告65（TR65）：技術轉移，2014	為制藥工業(yè)進行藥品技術轉移活動，提供指南和最佳實踐。	重點可以參考分析方法轉移實施案例。
ISPE	良好規(guī)范：技術轉移第3版，2018	為制藥行業(yè)有效實施技術轉移，以及如何平衡監(jiān)管期望和風險管理、成本等提供良好操作規(guī)范。	結合藥品生命周期管理方式，將基于科學和風險的原則如QbD、質量風險管理（ICHQ9）、制藥質量體系（ICHQ10）等先進工具和管理應用到技術轉移中，同時，強調了知識管理對技術轉移的重要性。
WHO	TRS 1044 附錄4：WHO藥品生產(chǎn)技術轉移指南，2022	適應制藥行業(yè)發(fā)展，重點關注轉移的組織管理、質量風險管理、變更管理、生命周期方式、控制策略等。	通用要求，在2011年TRS 961 附錄 7版本上升級，增加了基于風險的生命周期管理方式，具有通用性。
中國	藥品GMP指南：質量管理體系，2011	含對技術轉移的說明	針對上市申請和商業(yè)化階段，在科學、可操作性方面與國外發(fā)布指南有差距。
中國	ChP2020通則9100 分析方法轉移指導原則，2020	為可能存在的分析方法轉移類型和轉移方案內容提供指導。	與USP、EP相關要求基本一致，不涉及微生物和生物學方法。

技術轉移一般通過變更管理程序，正式進入到接收方內部管理體系。藥品技術轉移主要指藥學CMC轉移，主要涉及產(chǎn)品、工藝以及分析方法轉移，三者相互關聯(lián)。筆者重點參考ISPE 和WHO的技術轉移指南，結合實際工作經(jīng)驗對技術轉移流程、風險評估、轉移實施等要點進行闡述，便于為同行實施技術轉移提供可操作性建議。

1、技術轉移一般流程

藥品技術轉移，首先需要確定技術轉移需求，然后轉出方和接收方共同組建技術轉移小組，進行后續(xù)的技術資料轉移、風險評估、撰寫技術轉移計劃/方案、實施技術轉移等工作，技術轉移一般流程及關注點見下圖1：

▲ 圖1-藥品技術轉移一般流程

2、技術轉移資料

技術資料的轉移本質上就是產(chǎn)品知識的轉移，知識管理尤其重要，通常在組建轉移小組后，由轉出方及時提供給接收方?；谏芷诠芾硭悸?，不同階段，可轉移資料存在區(qū)別，國內制藥企業(yè)對藥品技術轉移管理和實施的重視程度及規(guī)范性，較國外仍存在差距，尤其涉及重大項目或者國內外轉移時，建議可參考ISPE指南列舉的資料清單（針對商業(yè)化階段，見下表2），提供相關等同性資料，資料提供的越全面，越利于技術轉移實施。

▲ 表2-技術資料清單

清單		大分子藥物	小分子藥物
通用資料	技術轉移概述報告	P	P
	風險評估	P	P
	經(jīng)驗教訓	P	P
物料相關	物料清單	P	P
	起始物料信息（含合成路線）	/	P
	關鍵物料	P	P
	細胞庫/原始細胞庫	P	/
	現(xiàn)行供應商	P	P
	現(xiàn)行質量標準和關鍵質量屬性CQAs	P	P
	物料檢驗報告/放行數(shù)據(jù)	P	P
	存儲要求	P	P
產(chǎn)品相關	產(chǎn)品開發(fā)報告	P	P
	開發(fā)運行數(shù)據(jù)	P	P
	工藝描述	P	P
	質量標準	P	P
	歷史批數(shù)據(jù)	P	P
	CQAs及制定依據(jù)	P	P
	粒徑、溶解性等理化特性指標	/	P
	毒理數(shù)據(jù)（PDE）	/	P
	可提取物、浸出物、吸附性數(shù)據(jù)	P	P
	生物利用度/生物等效性數(shù)據(jù)	/	P
	穩(wěn)定性研究報告/數(shù)據(jù)	P	P
	持續(xù)穩(wěn)定性	P	P
	清潔限度	P	P
	清潔批記錄	P	P
工藝相關	框圖流程圖/工藝流程圖	P	P
	物料性能數(shù)據(jù)（尤其是關鍵物料屬性）	P	P
	質量平衡	P	P
	熱平衡	/	P
	收率	P	P
	循環(huán)時間	P	P
	關鍵工藝參數(shù)CPPs及范圍	P	P
	控制策略	P	/
	主批記錄	P	P
	歷史批數(shù)據(jù)	P	P
	趨勢分析/統(tǒng)計過程控制	P	P
	過程控制樣品	P	P
	保持時限/位點	P	P
	包裝	P	P
	廢物/通風特性	/	P
	等同性研究	P	P
	批準的重新加工、回收利用物料	P	P
健康、安全和環(huán)保HSE	爆炸下限	P	P
	物料安全說明書	P	P
	物料分類	P	P
	過程危害風險分析	P	P
	個人防護設備要求	P	P
	簽發(fā)的各類許可	P	P
設施、設備	工藝管道儀表流程圖P&IDs	P	P
	URS/設計標準	P	P
	公用系統(tǒng)需求	P	P
	控制系統(tǒng)	P	P
	自動化	P	P
	儀器	P	P
	物料相容性	P	P
	取樣位置	P	P
	確認數(shù)據(jù)/報告	P	P
質量/監(jiān)管	質量協(xié)議	P	P
	供應商審計	P	P
	超標產(chǎn)品	P	P
	變更控制	P	P
	工藝偏差/CAPA	P	P
	工藝驗證報告	P	P
	注冊申報資料	P	P
	檢查報告	P	P
	產(chǎn)品年度回顧	P	P

注：考慮到保密性和信息有限性，對于IND階段，技術轉移資料可以根據(jù)實際情況，評估提供，以滿足臨床樣品制備和檢驗需求為最低要求。

3、風險評估

風險評估十分重要，有利于識別轉出方和接收方在設施設備、工藝、檢驗儀器、對產(chǎn)品理解等方面存在的差距，為后續(xù)轉移方案及控制策略制定提供依據(jù)。建議條件允許時采用面對面的交流評估方式，降低轉移雙方信息差，便于接收方更深入地理解產(chǎn)品和工藝性能，推薦采用魚骨圖，從物料、儀器設備、方法、人員、測量、環(huán)境等方面進行轉移評估，尤其需要識別出對CQAs有影響的CPPs，和接收方重點闡述說明，以某固體制劑項目轉移為例，其操作風險評估魚骨圖可采用下圖2方式呈現(xiàn)：

▲ 圖2-某固體制劑技術轉移操作風險評估魚骨圖

4、技術轉移實施

4.1 分析方法轉移

定性分析方法如外觀、IR鑒別等一般無需進行方法轉移，通過培訓即可，定量方法如含量、有關物質、溶出度等，一般需要進行方法轉移，方法轉移類型主要有比對試驗、共同驗證、再驗證、轉移豁免等四類，其中比對試驗是最常用的方式，分析方法轉移常見類型及考慮要點見下表3：

▲ 表3-分析方法轉移實施類型

方式	描述	考慮要點
比對試驗	轉出方和接收方對預先確定數(shù)量的、同批次樣品進行分析，差異滿足一定要求。	1）樣品應具有代表性如富含雜質的母液回收、穩(wěn)定性加速樣品等。
		2）也可以采用在樣品中加入某個雜質的回收率實驗，接收方能夠達到預先制定的可接受標準。
共同驗證	接收方參與方法開發(fā)實驗室（轉出方）的方法驗證過程	1）方法驗證方案應專門針對共同驗證策略，明確職責。
		2）共同驗證一般適合同一集團或公司內分析方法轉移。
再驗證	由接收方對待轉移方法進行再驗證或部分驗證，證明方法適用性。	1）接收方進行再驗證的程度，需具體問題具體分析，一般針對在轉移中可能受到影響的指標，進行部分驗證，如精密度、檢測限、定量限、耐用性等。
		2）再驗證一般適用于已有分析方法驗證信息不充分（如上市時間較長）或者轉移的工藝、分析方法等在新場地（接收方）有變更的情形。
方法轉移豁免	需要提供科學的證明性資料，證明方法滿足豁免情形。	1）接收方已經(jīng)在相似的樣品中，使用過分析方法。
		2）接收方人員具有相應的檢驗經(jīng)驗,如使用相同或者等同儀器、系統(tǒng)和軟件的經(jīng)驗。
		3）應根據(jù)豁免理由形成書面文件。

4.2 產(chǎn)品/工藝轉移

產(chǎn)品/工藝技術轉移通常圍繞，如何回答以下3個問題進行：

1）當前的工藝/產(chǎn)品是什么？

2）基于任何與新場地相關的限制因素/標準，期望的最終產(chǎn)品/工藝是什么?

3）為了證明產(chǎn)品準確、工藝穩(wěn)健，需要進行什么樣的支撐性工作？

推薦采用框圖流程圖（含組分、生產(chǎn)步驟、過程控制、設備等），對待轉移產(chǎn)品及工藝進行可視化呈現(xiàn)，便于接收方增強理解，如某片劑產(chǎn)品/工藝轉移的框圖流程圖示例如下：

▲ 圖3-某片劑框圖流程圖示例

進行產(chǎn)品/工藝轉移，通常都涉及分析方法轉移，常需要更廣泛的取樣計劃，收集接收方初始轉移實施信息，跟蹤關鍵指標檢驗。IND階段技術轉移，通常以生產(chǎn)合格臨床樣品為目標，技術轉移通常會首先進行試生產(chǎn)（中試批）或者空白模擬，考察工藝參數(shù)和設備可行性，然后進行正式臨床樣品制備。而上市注冊/商業(yè)階段技術轉移，常以完成工藝驗證為目標，工藝驗證實施前，通?？刹捎霉こ膛鷮に囆阅堋a(chǎn)品質量符合性進行預先確認，當結果顯示性能和質量均接近邊緣指標時，提示需要進行工藝優(yōu)化；若各指標均能很好滿足預設指標，則可以進行工藝驗證。

5、技術轉移結束

技術轉移實施過程中和完成后，均應該對開展情況進行審核，確保后續(xù)的穩(wěn)定性研究、監(jiān)管承諾、質量管理系統(tǒng)等工作有序開展，理想的技術轉移實施，工藝、產(chǎn)品及穩(wěn)定性趨勢等應符合預期目標，且涉及的偏差和變更等均已記錄和調查，一般會輸出技術轉移報告，相應的轉移檔案資料需要一并收集，及時反饋給轉出方。

當過程和結果顯示轉移不成功時，需要通過接收方的CAPA程序進行全面調查，反饋轉出方，轉出方和接收方共同決策。

來源：注冊圈

藥品技術轉移實施要點

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