在最近的FDA警告信中，F(xiàn)DA批評(píng)了某公司半固體劑型的工藝驗(yàn)證不足。FDA究竟發(fā)現(xiàn)了什么不足之處？
驗(yàn)證研究因沒有反映批次間和批次內(nèi)的差異而受到批評(píng)。特別是，批評(píng)了抽樣是隨機(jī)的。粘度取樣方案未能使工藝性能具有統(tǒng)計(jì)置信度。
在第二階段工藝性能確認(rèn)（PPQ）研究中，顯示了關(guān)鍵輔料對(duì)粘度的影響。FDA再次批評(píng)沒有證明批間差異。這并不奇怪，因?yàn)橹粓?zhí)行了一批。
作為措施，F(xiàn)DA要求：
從產(chǎn)品開發(fā)開始，對(duì)批次內(nèi)和批次間差異的控制/監(jiān)控，以及驗(yàn)證
設(shè)備和設(shè)施資格確認(rèn)計(jì)劃
過程性能確認(rèn)和持續(xù)工藝確認(rèn)措施的計(jì)劃。
工藝驗(yàn)證，三批是否足夠？
參考：FDA CGMP問答
在新的原料藥(API)或制劑放行之前，CGMP是否要求三個(gè)成功的工藝驗(yàn)證批次?
不。無論是CGMP法規(guī)還是FDA政策都沒有規(guī)定生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的最小批數(shù)。目前的FDA原料藥指南(見ICH Q7原料藥行業(yè)指南)也沒有規(guī)定工藝驗(yàn)證的具體批數(shù)。
FDA認(rèn)識(shí)到，一個(gè)生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證，或一個(gè)工藝的變更，不能簡(jiǎn)化為完成三個(gè)成功的批次那樣簡(jiǎn)單的公式。當(dāng)局也承認(rèn)，三批驗(yàn)證的想法變得普遍，部分原因是過去指南中使用的語言。FDA的工藝驗(yàn)證指南現(xiàn)在推薦一種產(chǎn)品生命周期方法。除了證實(shí)商業(yè)化的可重現(xiàn)性之外，工藝驗(yàn)證的重點(diǎn)放在制造商的工藝設(shè)計(jì)和開發(fā)研究上，這是人們一直期望的目標(biāo)。
然而，并沒有規(guī)定驗(yàn)證生產(chǎn)工藝所需的最低符合性(即驗(yàn)證)批次數(shù)量。制造商在這方面的選擇應(yīng)該有一個(gè)合理的理由。當(dāng)局鼓勵(lì)使用基于科學(xué)的方法進(jìn)行工藝驗(yàn)證。
2004年3月，F(xiàn)DA修訂了符合性政策指南(CPG)第490.100節(jié)關(guān)于上市前批準(zhǔn)的藥品和活性藥物成分的工藝驗(yàn)證要求。CPG描述的概念是，在確定和建立對(duì)所有關(guān)鍵的可變性來源的控制之后，通過生產(chǎn)合格的批次以證明在正常條件和操作參數(shù)下，該工藝可生產(chǎn)出可接受的產(chǎn)品。正常情況下，在商業(yè)銷售開始之前，要求成功完成初始的合格批次，但CPG中描述了一些可能的例外情況。例如，盡管CPG未提及供應(yīng)短缺的API的同步驗(yàn)證，當(dāng)局將考慮使用同步驗(yàn)證必要時(shí)應(yīng)對(duì)真正的短缺情況，如果同步驗(yàn)證研究中確定符合條件的CPG(見段4,a - c)。
CPG概述的條件包括為解決供應(yīng)短缺的情況，對(duì)每批進(jìn)行擴(kuò)大檢測(cè)。根據(jù)已建立的驗(yàn)證方案進(jìn)行的放大檢測(cè)可以提供額外的保證，即在API用于成品之前，該批符合所有已建立的適當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)。此外，對(duì)API生產(chǎn)過程的信心可以通過加強(qiáng)取樣(更大的樣品容量代表批次)和可能的額外屬性測(cè)試來獲得。每個(gè)批次，包括驗(yàn)證批次，都需要已驗(yàn)證的分析方法。FDA還希望生產(chǎn)商在多個(gè)批次完成后使用包含評(píng)審和最終報(bào)告的驗(yàn)證方案，即使較早的批次可能已經(jīng)在成品中分發(fā)或使用。
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