在最近的FDA警告信中，F(xiàn)DA批評了某公司半固體劑型的工藝驗證不足。FDA究竟發(fā)現(xiàn)了什么不足之處？
驗證研究因沒有反映批次間和批次內的差異而受到批評。特別是，批評了抽樣是隨機的。粘度取樣方案未能使工藝性能具有統(tǒng)計置信度。
在第二階段工藝性能確認（PPQ）研究中，顯示了關鍵輔料對粘度的影響。FDA再次批評沒有證明批間差異。這并不奇怪，因為只執(zhí)行了一批。
作為措施，F(xiàn)DA要求：
從產品開發(fā)開始，對批次內和批次間差異的控制/監(jiān)控，以及驗證
設備和設施資格確認計劃
過程性能確認和持續(xù)工藝確認措施的計劃。
工藝驗證，三批是否足夠？
參考：FDA CGMP問答
在新的原料藥(API)或制劑放行之前，CGMP是否要求三個成功的工藝驗證批次?
不。無論是CGMP法規(guī)還是FDA政策都沒有規(guī)定生產工藝驗證的最小批數。目前的FDA原料藥指南(見ICH Q7原料藥行業(yè)指南)也沒有規(guī)定工藝驗證的具體批數。
FDA認識到，一個生產工藝的驗證，或一個工藝的變更，不能簡化為完成三個成功的批次那樣簡單的公式。當局也承認，三批驗證的想法變得普遍，部分原因是過去指南中使用的語言。FDA的工藝驗證指南現(xiàn)在推薦一種產品生命周期方法。除了證實商業(yè)化的可重現(xiàn)性之外，工藝驗證的重點放在制造商的工藝設計和開發(fā)研究上，這是人們一直期望的目標。
然而，并沒有規(guī)定驗證生產工藝所需的最低符合性(即驗證)批次數量。制造商在這方面的選擇應該有一個合理的理由。當局鼓勵使用基于科學的方法進行工藝驗證。
2004年3月，F(xiàn)DA修訂了符合性政策指南(CPG)第490.100節(jié)關于上市前批準的藥品和活性藥物成分的工藝驗證要求。CPG描述的概念是，在確定和建立對所有關鍵的可變性來源的控制之后，通過生產合格的批次以證明在正常條件和操作參數下，該工藝可生產出可接受的產品。正常情況下，在商業(yè)銷售開始之前，要求成功完成初始的合格批次，但CPG中描述了一些可能的例外情況。例如，盡管CPG未提及供應短缺的API的同步驗證，當局將考慮使用同步驗證必要時應對真正的短缺情況，如果同步驗證研究中確定符合條件的CPG(見段4,a - c)。
CPG概述的條件包括為解決供應短缺的情況，對每批進行擴大檢測。根據已建立的驗證方案進行的放大檢測可以提供額外的保證，即在API用于成品之前，該批符合所有已建立的適當標準。此外，對API生產過程的信心可以通過加強取樣(更大的樣品容量代表批次)和可能的額外屬性測試來獲得。每個批次，包括驗證批次，都需要已驗證的分析方法。FDA還希望生產商在多個批次完成后使用包含評審和最終報告的驗證方案，即使較早的批次可能已經在成品中分發(fā)或使用。
京公網安備11010802046783號
