結(jié)晶工藝是調(diào)控API晶體粒度的重要手段。但結(jié)晶工藝只是分離純化工序的一部分，而不是全部。結(jié)晶后的過濾、洗滌、干燥步驟均可能導(dǎo)致晶體粒度形貌改變，如果不加以研究和重視，結(jié)晶工藝調(diào)控實(shí)現(xiàn)的粒度的控制再完美，也終將徒勞。
一、過濾和洗滌
（一）過濾洗滌操作設(shè)備影響：過濾和洗滌涉及的主要操作是施加外力，將結(jié)晶的固體和液體分離。實(shí)驗(yàn)室規(guī)?？思?jí)至放大公斤級(jí)通常使用是真空抽濾或者空氣/氮?dú)鈮簽V，外力的剪切力較小，對(duì)晶習(xí)粒度的破較小。工廠公斤級(jí)到百公斤級(jí)，過濾設(shè)備有抽濾缸、過濾洗滌干燥三合一設(shè)備和離心機(jī)，離心機(jī)屬于剪切力外力非常大，會(huì)導(dǎo)致晶體的破裂磨損、板結(jié)、結(jié)塊的發(fā)生，如果制劑終端對(duì)于粒度大小及粉體流動(dòng)性有較高的要求，選擇離心過濾則需要較慎重。
（二）洗滌溶劑的種類的影響：洗滌在純化方面主要的目的是降低晶體表面溶劑和雜質(zhì)的殘留。純化為目的的洗滌溶劑選擇，考慮的主要因素有：洗滌溶劑對(duì)API的溶解性、洗滌劑對(duì)雜質(zhì)的溶解性以及結(jié)晶母液的置換率。粒度方面洗滌溶劑選擇，主要考慮洗滌劑的沸點(diǎn)和“表面張力”，減少后續(xù)干燥中破碎、結(jié)塊、結(jié)球。如異丙醇沸點(diǎn)（97℃），與水沸點(diǎn)接近，可以有效的降低濾餅中水的富集，從而減少水溶性好的API，在局部溶解再析出形成晶橋結(jié)塊。不同洗滌溶劑，表面張力不同，導(dǎo)致濾餅中濕含量和干燥“臨界濕含量”參數(shù)不同，從而影響干燥中的磨損、結(jié)塊和結(jié)球過程。（臨界濕含量的定義是：濕粉末團(tuán)聚傾向最高點(diǎn)稱為臨界含濕量，通常將濾餅濕含量控制在一定范圍的以防止結(jié)塊。）
（三）洗滌方式的影響：洗滌方式主要有2種：攪拌洗滌和置換洗滌（也稱“泡洗”）。一般來說，攪拌洗滌前期過濾速度會(huì)較慢，后期過濾較快。置換洗滌則相反，洗滌液形成平推流穿過濾餅，前期過濾速度慢，后期較快。相較而言，攪拌洗滌將濾餅與洗液重新攪拌混合，能更好的稀釋雜質(zhì)和“母液”，純化作用更優(yōu)。但攪拌過程會(huì)對(duì)晶體存在一定的磨損，對(duì)于易碎的片狀晶習(xí)或者松散球晶，首選置換洗滌。圖1是青霉素鈉攪拌洗滌和置換洗滌粒度變化情況，對(duì)比可知減小攪拌速度或者采用置換洗滌，可有效改善產(chǎn)品粒度。
圖1 青霉素鈉晶習(xí)及洗滌方式影響統(tǒng)計(jì)（來源文獻(xiàn)：王聰. 青霉素鈉生產(chǎn)工藝優(yōu)化研究[D]. 天津大學(xué), 2007.）
二、干燥的影響
（一）干燥設(shè)備的影響：實(shí)驗(yàn)室最常用的干燥設(shè)備是鼓風(fēng)烘箱或真空烘箱，二者均屬于“靜態(tài)干燥”，干燥過程傳質(zhì)和傳熱效率較低，僅適用于實(shí)驗(yàn)室小批量藥物API的干燥。而大批量的工業(yè)化生產(chǎn)，適用的干燥設(shè)備主要為“帶攪拌干燥”設(shè)備，如單
圖2常用工廠干燥設(shè)備（a）三合一(b)單錐(c)雙錐；（圖片來源文獻(xiàn)2）
帶攪拌的干燥，干燥過程中不可避免的會(huì)存在一定的磨損，從而減小API粒徑改變最終API形貌。根據(jù)剪切力大小，不同干燥設(shè)備對(duì)于晶體粒度的破壞作用排序?yàn)椋喝弦唬倦p錐＞單錐＞靜態(tài)干燥的烘箱。通常，我們以靜態(tài)烘箱干燥的樣品粒度和形貌作為對(duì)照，去考察“攪拌干燥”過程中的磨損作用。
攪拌干燥設(shè)備干燥過程中的磨損不可避免，大批量工業(yè)化生產(chǎn)又必須使用攪拌干燥。因此干燥過程優(yōu)化，控制產(chǎn)品的磨損和聚球在可接受的范圍內(nèi)，以滿足產(chǎn)品對(duì)于粒度和形貌的要求，這一干燥過程的研究耗時(shí)和難度，不亞于結(jié)晶工藝的優(yōu)化。筆者曾經(jīng)與團(tuán)隊(duì)在干燥過程參數(shù)優(yōu)化上，耗費(fèi)了3個(gè)多月的精力，才尋找到工業(yè)化生產(chǎn)干燥控制參數(shù)，結(jié)晶控制+干燥過程控制，才能拿到符合粒度形貌需求的合格產(chǎn)品。
（二）干燥過程參數(shù)的影響
1 干燥過程攪拌速度或單雙錐翻轉(zhuǎn)速度的影響：調(diào)高攪拌或增加雙錐翻轉(zhuǎn)強(qiáng)度，傳質(zhì)和傳熱會(huì)加快，可明顯提高干燥效率。但同時(shí)也會(huì)增加晶體之間的機(jī)械摩擦和碰撞，導(dǎo)致粒度減少，形貌破碎（如圖3所示）或者在干燥早期濕含量較高時(shí)，造成聚結(jié)結(jié)球嚴(yán)重。
圖3 某產(chǎn)品三合一攪拌速度10r/min和15r/min產(chǎn)品粒度和晶習(xí)對(duì)照（來源文獻(xiàn)3）
2 干燥前濾餅濕含量：干燥前濕含量越高，干燥所用時(shí)間越長。生產(chǎn)操作中，都會(huì)盡可能通過壓濾和增加吹干 (blow-down) 時(shí)間，降低濾餅中的濕含量，一方面提升干燥效率，一方面可以有效降低干燥過程中結(jié)塊和聚球。
但是對(duì)于三合一過濾洗滌干燥設(shè)備，很多品種會(huì)遇到的棘手問題是，即使增加了壓濾和吹干的時(shí)間，甚至延長至數(shù)十小時(shí)，初始濾餅濕含量仍然非常高。這個(gè)解決方案需要從三合一工作原理尋找。下圖4是一個(gè)用于小試干燥過程研究的小型三合一設(shè)備的工作原理示意圖。三合一過濾篩和攪拌出料口之間會(huì)有約0.5cm高度區(qū)域的“盲區(qū)”，物料在這個(gè)區(qū)域內(nèi)會(huì)形成致密的“底板粉”，類似充當(dāng)了“蓄濕”的作用，在三合一干燥過程中，底板粉蓄積的溶劑，會(huì)持續(xù)潤濕主體濾餅，導(dǎo)致開啟攪拌過程中三合一結(jié)塊和結(jié)球嚴(yán)重。
圖4三合一：過濾洗滌干燥一體機(jī)工作示意圖（來源文獻(xiàn)3）
根據(jù)三合一工作原理，有效的解決方案是，在啟動(dòng)干燥之前，通過循環(huán)“吹掃-轉(zhuǎn)真空干燥”操作，將盲區(qū)中的濕含量有效“去除”，才能減小干燥初始濾餅濕含量。
3 干燥濾餅中溶劑組成的影響：干燥過程中，溶劑的組成，主要影響產(chǎn)品的耐磨性和硬度。筆者在多個(gè)品種干燥過程研究中，通過控制濾餅溶劑組成，如乙醇-水組成的濕餅溶劑，控制水含量高，得到產(chǎn)品在后續(xù)抽粉系統(tǒng)管道磨損中，粒度和晶體形貌能較好保持；控制乙醇含量高，產(chǎn)品更均一性更優(yōu)，但管道對(duì)粒度磨損破碎情況更嚴(yán)重。
結(jié)語：控制結(jié)晶工藝能有效解決過濾洗滌干燥問題，這一理念已經(jīng)深入工藝研究者的思維體系。但結(jié)晶后的優(yōu)化，則鮮少被重視。借此文，與工藝研究者共同探討和學(xué)習(xí)結(jié)晶后處理控制及優(yōu)化。
參考文獻(xiàn)：
[1] 王聰. 青霉素鈉生產(chǎn)工藝優(yōu)化研究[D]. 天津大學(xué), 2007.
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