摘 要
本文根據(jù)《藥品注冊核查檢驗(yàn)啟動工作程序（試行）》和《藥品注冊檢驗(yàn)工作程序和技術(shù)要求規(guī)范（試行）》等相關(guān)規(guī)范性文件，結(jié)合筆者的工作實(shí)踐，對藥品注冊檢驗(yàn)啟動與實(shí)施工作進(jìn)行介紹，針對申請人藥品注冊檢驗(yàn)工作中發(fā)現(xiàn)的共性問題進(jìn)行分析探討并提出相關(guān)建議，希望能夠?yàn)樯暾埲烁禹樌亻_展藥品注冊檢驗(yàn)提供一些指導(dǎo)和思路。
2020-03-30新修訂《藥品注冊管理辦法》正式發(fā)布，自2020-07-01起施行。新修訂《藥品注冊管理辦法》按照國務(wù)院簡政放權(quán)和“放管服”要求，創(chuàng)新藥品注冊管理方式，構(gòu)建新形勢下的藥品注冊管理體系，例如對藥物臨床試驗(yàn)審批實(shí)施默示許可；對藥品上市后變更實(shí)行分類管理；對藥品注冊核查、注冊檢驗(yàn)程序進(jìn)行優(yōu)化，實(shí)行基于風(fēng)險的審評、核查和檢驗(yàn)?zāi)Ｊ降鹊取檫M(jìn)一步規(guī)范藥品注冊核查檢驗(yàn)啟動的工作程序和要求，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心于2021-12-20對外發(fā)布了《藥品注冊核查檢驗(yàn)啟動工作程序（試行）》，自2022-01-01起實(shí)施；為進(jìn)一步優(yōu)化藥品注冊檢驗(yàn)實(shí)施的工作程序，明確基本技術(shù)要求，中國食品藥品檢定研究院于2021-07-01對外發(fā)布了《藥品注冊檢驗(yàn)工作程序和技術(shù)要求規(guī)范（試行）》，自2021-07-01起實(shí)施。上述兩文件作為新修訂《藥品注冊管理辦法》在藥品注冊核查檢驗(yàn)環(huán)節(jié)的重要配套文件，為全面落實(shí)新修訂《藥品注冊管理辦法》打下堅實(shí)的制度基礎(chǔ)。
本文將結(jié)合《藥品注冊核查檢驗(yàn)啟動工作程序（試行）》中藥品注冊檢驗(yàn)的啟動和《藥品注冊檢驗(yàn)工作程序和技術(shù)要求規(guī)范（試行）》相關(guān)內(nèi)容，立足工作實(shí)際對基于風(fēng)險的藥品注冊檢驗(yàn)工作流程進(jìn)行介紹，對藥品注冊檢驗(yàn)啟動與實(shí)施過程中遇到的共性問題進(jìn)行總結(jié)分析，并提出進(jìn)一步改進(jìn)完善的建議，為藥品注冊申請人順利進(jìn)行注冊檢驗(yàn)工作和監(jiān)管部門提高注冊檢驗(yàn)工作效率提供一點(diǎn)借鑒和思考。
1、新修訂《藥品注冊管理辦法》實(shí)施后的藥品注冊檢驗(yàn)內(nèi)容介紹
1.1 藥品注冊檢驗(yàn)的定義
藥品注冊檢驗(yàn)包括標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核和樣品檢驗(yàn)。標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核，是指對申請人申報藥品標(biāo)準(zhǔn)中設(shè)定項(xiàng)目的科學(xué)性、檢驗(yàn)方法的可行性、質(zhì)控指標(biāo)的合理性等進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)室評估。樣品檢驗(yàn)，是指按照申請人申報或者藥品審評中心核定的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對樣品進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)。
1.2 藥品注冊檢驗(yàn)啟動的范圍
化學(xué)藥品、生物制品和中藥及天然藥物制劑的上市許可申請，原則上均應(yīng)進(jìn)行注冊檢驗(yàn)，尚未通過審評審批的化學(xué)原料藥、生物制品原液、中藥及天然藥物制劑包含的尚未取得藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)或備案的藥味或提取物等一并進(jìn)行注冊檢驗(yàn)。化學(xué)藥品、生物制品和中藥及天然藥物制劑上市后變更的補(bǔ)充申請，針對部分變更事項(xiàng)基于風(fēng)險評估啟動注冊檢驗(yàn)。與藥品制劑關(guān)聯(lián)審評的藥用輔料、包材，根據(jù)審評需要和風(fēng)險評估啟動注冊檢驗(yàn)。
1.3 根據(jù)藥品注冊檢驗(yàn)啟動時間不同，將藥品注冊檢驗(yàn)分以下幾種情形
藥品上市許可申請受理前開展的前置注冊檢驗(yàn) 申請人在完成支持藥品上市的藥學(xué)相關(guān)研究，確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并完成商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證后，在藥品注冊申請受理前向中檢院或者省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門提出的藥品注冊檢驗(yàn)。
藥品注冊申請受理時啟動的注冊檢驗(yàn) 申請人未在藥品注冊申請受理前提出前置注冊檢驗(yàn)的，在藥品注冊申請受理時由藥品審評中心啟動的藥品注冊檢驗(yàn)。
藥品注冊申請審評中啟動的注冊檢驗(yàn) 藥品審評中心在審評過程中基于風(fēng)險啟動的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)單項(xiàng)或部分項(xiàng)目復(fù)核、現(xiàn)場核查的抽樣檢驗(yàn)，以及有因抽樣檢驗(yàn)。
1.4 藥品注冊檢驗(yàn)時限要求
藥品注冊申請受理時及審評中啟動的注冊檢驗(yàn)，申請人憑藥品審評中心出具的注冊檢驗(yàn)通知或者補(bǔ)充資料通知，在30日內(nèi)向中國食品藥品檢定研究院或省級藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)提出注冊檢驗(yàn)申請，并按要求送樣。
樣品檢驗(yàn)時限為六十日，樣品檢驗(yàn)和標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核同時進(jìn)行的時限為九十日。
藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)原則上在審評時限屆滿四十日前，將標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核意見和檢驗(yàn)報告反饋至藥品審評中心。
1.5 送檢樣品要求
藥品注冊檢驗(yàn)所需樣品應(yīng)當(dāng)為商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)3個批次（特殊情況下，治療罕見病的藥品除外），如屬于生物制品則要求商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的連續(xù)3批樣品及原液。每批樣品數(shù)量為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)全項(xiàng)檢驗(yàn)所需量的3倍（若進(jìn)行單項(xiàng)或部分項(xiàng)目復(fù)核，每批樣品量為相關(guān)檢驗(yàn)項(xiàng)目所需量的3倍）。
樣品剩余有效期應(yīng)當(dāng)不少于2個藥品注冊檢驗(yàn)周期，如同時進(jìn)行樣品檢驗(yàn)和標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核的，應(yīng)當(dāng)不少于180日；如僅進(jìn)行樣品檢驗(yàn)的，應(yīng)當(dāng)不少于120日。
2、藥品注冊檢驗(yàn)啟動與實(shí)施過程常見問題分析與建議
2.1 申請人對于前置注冊檢驗(yàn)的認(rèn)識和理解還不夠充分，目前申請人進(jìn)行前置注冊檢驗(yàn)的藥品注冊申請只有極少數(shù)的比例，且前置注冊檢驗(yàn)報告未能與藥品注冊申請同步提交
《藥品注冊檢驗(yàn)工作程序和技術(shù)要求規(guī)范（試行）》明確了前置注冊檢驗(yàn)基本程序，由申請人向相應(yīng)藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)提出申請，并提交所需資料和抽樣封簽樣品，檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)在完成檢驗(yàn)后將藥品注冊檢驗(yàn)報告發(fā)送申請人。實(shí)際執(zhí)行過程中發(fā)現(xiàn)主要問題有：一是資料接收方面。一般情況下申請人為了節(jié)省時間，在提交藥品注冊申請時尚未收到檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)的前置注冊檢驗(yàn)報告，待收到前置注冊檢驗(yàn)報告后再單獨(dú)提交至藥品審評中心，由于前置注冊檢驗(yàn)報告不能夠明確對應(yīng)藥品注冊申請的受理號等相關(guān)信息，容易造成資料接收與管理不規(guī)范；二是前置注冊檢驗(yàn)完成時間不確定。申請人提交藥品注冊申請后，技術(shù)審評和前置注冊檢驗(yàn)按照各自時限同時進(jìn)行，如果提交前置檢驗(yàn)報告比較晚，專業(yè)審評已完成甚至整體審評時限將近，這時審評如發(fā)現(xiàn)需要通過檢驗(yàn)確定的問題，還是有可能通過補(bǔ)充資料通知發(fā)起補(bǔ)充檢驗(yàn)。
藥品注冊檢驗(yàn)的前置是新修訂《藥品注冊管理辦法》對藥品注冊檢驗(yàn)程序進(jìn)行的優(yōu)化，將有利于創(chuàng)新藥在提交注冊申請之前與檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)就相應(yīng)的檢驗(yàn)項(xiàng)目、檢驗(yàn)方法、質(zhì)控指標(biāo)進(jìn)行溝通，初步確認(rèn)藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并且申報資料尤其是質(zhì)量研究資料的規(guī)范完整對后續(xù)審評過程中減少補(bǔ)充資料十分有益。在監(jiān)管部門對申報藥品要求不減少、標(biāo)準(zhǔn)不降低的前提下，鼓勵申請人可根據(jù)產(chǎn)品研發(fā)的實(shí)際進(jìn)展合理規(guī)劃，盡早申請進(jìn)行前置注冊檢驗(yàn)，并將檢驗(yàn)報告與藥品注冊申報資料同時提交，以最大程度地縮短上市注冊審評審批總時限。同時監(jiān)管部門也應(yīng)細(xì)化前置注冊檢驗(yàn)流程，理順前置注冊檢驗(yàn)與審評環(huán)節(jié)的銜接，協(xié)調(diào)審評與注冊檢驗(yàn)有序開展。
2.2 申請人對注冊檢驗(yàn)的要求和前提還不夠清楚，注冊檢驗(yàn)用樣品不滿足相關(guān)要求，易導(dǎo)致注冊申請不批準(zhǔn)或時限延長
注冊檢驗(yàn)用樣品經(jīng)常出現(xiàn)不符合相關(guān)法規(guī)文件要求的問題，例如送檢樣品不滿足3個批次的、送檢樣品剩余有效期不滿足2個檢驗(yàn)周期的、境外生產(chǎn)藥品的注冊檢驗(yàn)用樣品相關(guān)信息（如產(chǎn)地、直接接觸藥品的包裝材料、藥品規(guī)格和包裝規(guī)格等）與對應(yīng)的藥品注冊申請相關(guān)信息不一致的、未能在收到注冊檢驗(yàn)通知書30日內(nèi)或者補(bǔ)充資料通知規(guī)定的時限內(nèi)提交注冊檢驗(yàn)申請的等等。特別是近幾年，境外生產(chǎn)藥品不能在補(bǔ)充資料通知規(guī)定的時限內(nèi)送樣或者送檢樣品信息不一致的問題尤其突顯。
根據(jù)《藥品注冊管理辦法》第九十二條（四）規(guī)定，申請人未能在規(guī)定時限內(nèi)補(bǔ)充資料的，藥品注冊申請不予批準(zhǔn)。同時第三十四條也明確，申請人在完成支持藥品上市注冊的藥學(xué)、藥理毒理學(xué)和藥物臨床試驗(yàn)等研究，確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，完成商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證，并做好接受藥品注冊核查檢驗(yàn)的準(zhǔn)備后，提出藥品上市許可申請。原則上申請人在提交藥品注冊申請前應(yīng)當(dāng)已經(jīng)做好注冊檢驗(yàn)的準(zhǔn)備工作。申請人收到補(bǔ)充資料通知中要求進(jìn)行注冊檢驗(yàn)的，應(yīng)當(dāng)在補(bǔ)充資料通知中載明的補(bǔ)充資料時限內(nèi)向檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)提交注冊檢驗(yàn)申請和所需樣品資料并獲得接收憑證，申請人未能在補(bǔ)充資料規(guī)定時限內(nèi)提供注冊檢驗(yàn)報告或者接收憑證的，對應(yīng)的藥品注冊申請將按照未能在規(guī)定時限內(nèi)補(bǔ)充資料處理。建議申請人關(guān)注并重視樣品、時限等細(xì)節(jié)要求，提前做好產(chǎn)品注冊規(guī)劃，以有效落實(shí)申請人主體責(zé)任。
2.3 因申請人申報的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存在科學(xué)性、合理性或者可行性等較大問題，導(dǎo)致注冊檢驗(yàn)報告沒有明確結(jié)論，或者某一檢驗(yàn)項(xiàng)目沒有明確是否符合規(guī)定的結(jié)果，可能影響后續(xù)審評審批進(jìn)度
《藥品注冊管理辦法》第三十八條規(guī)定，藥品審評中心根據(jù)藥品注冊申報資料、核查結(jié)果、檢驗(yàn)結(jié)果等，對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性等進(jìn)行綜合審評；第九十二條規(guī)定，樣品檢驗(yàn)結(jié)果不符合規(guī)定的，藥品注冊申請不予批準(zhǔn)。因此注冊檢驗(yàn)報告是藥品審評審批的重要技術(shù)依據(jù)之一，注冊檢驗(yàn)報告應(yīng)明確樣品檢驗(yàn)結(jié)果是否符合規(guī)定。
一般情況下藥品注冊檢驗(yàn)是依據(jù)申請人申報的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的，實(shí)際工作中難免會出現(xiàn)申報的藥品標(biāo)準(zhǔn)中設(shè)定項(xiàng)目的科學(xué)性、檢驗(yàn)方法的可行性、或者質(zhì)控指標(biāo)的合理性存在較大問題，還有可能發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制之外存在質(zhì)量和安全風(fēng)險的問題，這時如按照有問題的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行樣品檢驗(yàn)，檢驗(yàn)結(jié)果可能是合格的，但顯然是不科學(xué)的，因此檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具報告時，會在標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核意見中明確說明不可檢項(xiàng)目的原因和改進(jìn)建議。后續(xù)藥品審評中心結(jié)合注冊檢驗(yàn)報告進(jìn)行綜合審評時，針對有問題的檢驗(yàn)項(xiàng)目與申請人溝通進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂，最后再次進(jìn)行單項(xiàng)或部分項(xiàng)目復(fù)核檢驗(yàn)。為了提高注冊檢驗(yàn)工作效率，建議檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)建立相關(guān)有效溝通機(jī)制，開展藥品注冊檢驗(yàn)的過程中如發(fā)現(xiàn)較大問題，可及時與申請人或藥品審評中心溝通，將問題解決在前，以盡量避免二次復(fù)核檢驗(yàn)影響審評審批進(jìn)度。
3、藥品注冊檢驗(yàn)工作面臨的挑戰(zhàn)
3.1 基于風(fēng)險啟動藥品注冊檢驗(yàn)的原則應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步細(xì)化優(yōu)化
現(xiàn)階段需開展藥品注冊檢驗(yàn)的藥品注冊申請數(shù)量還是很大的，基本上覆蓋了所有上市許可申請和大多數(shù)補(bǔ)充申請（包含一致性評價申請）的藥品，補(bǔ)充申請的重大變更事項(xiàng)涉及化學(xué)藥品處方工藝變更、生產(chǎn)批量變更、注冊標(biāo)準(zhǔn)變更、規(guī)格變更、所用原料藥供應(yīng)商變更、包裝材料和容器變更、境外生產(chǎn)場地變更、生物制品原液變更、生物制品制劑輔料佐劑變更、稀釋劑變更等等，一般情況下均要求進(jìn)行注冊檢驗(yàn)?！端幤纷怨芾磙k法》第九十六條（四）規(guī)定，審批類變更的補(bǔ)充申請審評時限為六十日，補(bǔ)充申請合并申報事項(xiàng)的，審評時限為八十日，其中涉及臨床試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)審查、藥品注冊核查檢驗(yàn)的審評時限為二百日。這就意味著多數(shù)補(bǔ)充申請的審評時限因注冊檢驗(yàn)由八十日調(diào)整為二百日。從藥品上市許可持有人角度來說，藥品上市后變更管理屬于藥品全生命周期管理的一部分，藥品上市許可持有人在對藥品及其工藝、質(zhì)量控制不斷深入理解的基礎(chǔ)上，基于實(shí)際生產(chǎn)過程中的研究數(shù)據(jù)積累，利用變更管理工具對已上市藥品進(jìn)行變更研究，有利于主動對已上市藥品持續(xù)改進(jìn)和優(yōu)化創(chuàng)新，進(jìn)而提高產(chǎn)品質(zhì)量。然而部分補(bǔ)充申請由于需進(jìn)行注冊檢驗(yàn)，其審評時限延長，這將可能對已上市藥品的變更管理產(chǎn)生不利影響。
風(fēng)險管理是《藥品管理法》明確提出的藥品管理基本原則之一，新修訂《藥品注冊管理辦法》從藥物臨床試驗(yàn)、到上市許可申請審評，再到上市后變更管理，以風(fēng)險為基礎(chǔ)的理念貫穿始終，指導(dǎo)藥品研發(fā)與審評的科學(xué)管理體系的構(gòu)建。所謂風(fēng)險管理，是指通過風(fēng)險識別、評估和控制，以實(shí)現(xiàn)風(fēng)險最小化的過程。監(jiān)管部門應(yīng)充分依托風(fēng)險管理理念，多維度進(jìn)行風(fēng)險評估和分級控制，形成科學(xué)決策，旨在縮短低風(fēng)險藥品審評周期，提升審評審批效率。
3.2 加快推進(jìn)監(jiān)管部門內(nèi)部以及監(jiān)管部門和申請人之間的信息化平臺建設(shè)，進(jìn)一步規(guī)范藥品注冊檢驗(yàn)工作流程，做好注冊檢驗(yàn)與審評環(huán)節(jié)的有效銜接
根據(jù)《藥品注冊管理辦法》第五十六條和五十七條規(guī)定，藥品注冊申請受理后需要進(jìn)行藥品注冊檢驗(yàn)的，藥品審評中心應(yīng)當(dāng)在受理后四十日內(nèi)向藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)和申請人發(fā)出藥品注冊檢驗(yàn)通知。藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)原則上應(yīng)當(dāng)在審評時限屆滿四十日前，將標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核意見和檢驗(yàn)報告反饋至藥品審評中心。目前除前置注冊檢驗(yàn)外，需進(jìn)行注冊檢驗(yàn)的藥品注冊申請由藥品審評中心向申請人開具紙質(zhì)注冊檢驗(yàn)通知單，檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)在未能獲知審評時限情況下按照檢驗(yàn)工作時限相關(guān)要求完成注冊檢驗(yàn)，并出具紙質(zhì)注冊檢驗(yàn)報告發(fā)送至藥品審評中心。信息化工作方式和管理模式是規(guī)范藥品注冊檢驗(yàn)工作并有效提升工作效率的重要手段。以信息化落實(shí)規(guī)范化，以規(guī)范化帶動信息化，二者相得益彰。藥品注冊檢驗(yàn)相關(guān)信息化平臺的建設(shè)預(yù)計可以實(shí)現(xiàn)以下流程的電子化：例如向申請人發(fā)送電子注冊檢驗(yàn)通知；向檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)推送檢驗(yàn)任務(wù)電子信息；檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)向藥品審評中心發(fā)送電子注冊檢驗(yàn)報告；監(jiān)管部門之間的審評時限和檢驗(yàn)時限的共享，規(guī)范化管理前置注冊檢驗(yàn)報告等等。這將為實(shí)現(xiàn)藥品注冊管理各環(huán)節(jié)信息無縫銜接，提高藥品注冊效率和注冊時限的可預(yù)期性奠定基礎(chǔ)。
4、討論
藥品注冊檢驗(yàn)是藥品注冊管理體系框架下有力的技術(shù)支撐，為后續(xù)審評審批決策提供科學(xué)可靠的依據(jù)。監(jiān)管部門在現(xiàn)有法規(guī)制度和規(guī)范文件的基礎(chǔ)上，正在大幅度推進(jìn)藥品注冊檢驗(yàn)方面更加細(xì)化的操作規(guī)程和內(nèi)外部銜接流程等文件的制修訂工作，部分條款在執(zhí)行過程中發(fā)現(xiàn)的新問題有望得到改進(jìn)和完善。隨著我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)進(jìn)入新的高質(zhì)量發(fā)展期，監(jiān)管部門勇于擺脫歷史慣性思維，善于借鑒國際先進(jìn)的藥品監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)，全力構(gòu)建藥品科學(xué)監(jiān)管的新體系。強(qiáng)大的監(jiān)管催生強(qiáng)大的產(chǎn)業(yè)，行業(yè)發(fā)展與藥品監(jiān)管同頻共振。相信在不久的將來，我國藥品注冊檢驗(yàn)工作及協(xié)調(diào)機(jī)制更加通暢，審評能力與效率穩(wěn)步提升，藥品監(jiān)管和行業(yè)發(fā)展邁入全面規(guī)范、有法可依、有章可循的新軌道。
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