高端藥物制劑是在傳統(tǒng)制劑基礎上改良創(chuàng)新，以克服治療缺陷和實現(xiàn)臨床優(yōu)勢為首要目的，通過改變藥物的理化性質(zhì)和體內(nèi)代謝特征，提高治療效果，降低毒副反應，改善用藥依從性，滿足臨床需求，使患者獲益更多的制劑。從全球市場來看，2008 年以來，高端藥物制劑的銷售收入占全球市場的 25% 以上，并以高于每年 20% 的速度增長［1］。高端制劑的開發(fā)是中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展和轉(zhuǎn)型的必由之路，在化學藥、現(xiàn)代中藥制劑和生物技術制劑方面，新型高端制劑的研究已經(jīng)成為藥物創(chuàng)新的前沿。在化學高端制劑方面，創(chuàng)新藥物傳輸系統(tǒng)設計理論和技術，特別是化學小分子藥物新型口服緩釋及控釋系統(tǒng)的設計、靶向給藥系統(tǒng)、無損傷給藥系統(tǒng)的設計及相關方法學研究是重點; 在現(xiàn)代中藥高端制劑方面，結(jié)合中藥復方的物質(zhì)基礎、藥效基礎與中藥理論進行開發(fā); 在生物技術高端制劑更傾向于非注射給藥劑型、無損傷的口服給藥途徑和經(jīng)皮給藥途徑劑型研究，以及生物芯片和基因治療系統(tǒng)的研究［2］。高端藥物制劑用特殊功能輔料是高端制劑研發(fā)的基礎，隨著高分子輔料功能性的開發(fā)，藥物制劑已由過去的簡單成型向精準化、智能化的藥物遞送系統(tǒng)轉(zhuǎn)變。現(xiàn)行《中國藥典》明確了藥用輔料是生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時使用的賦形劑和附加劑; 是除活性成分以外，在安全性方面已進行了合理的評估，且包含在藥物制劑中的物質(zhì)。藥用輔料除了賦形、充當載體、提高穩(wěn)定性外，還具有增溶、助溶、緩控釋等重要功能，是可能會影響到藥品的質(zhì)量、安全性和有效性的重要成分［3］。對于高端藥物制劑用輔料的功能類別及基本要求，2020 年版《中國藥典》四部“9601 藥用輔料功能性相關指標指導原則”有收載，如稀釋劑粒徑可能影響固體制劑的成型性，增稠劑相對分子質(zhì)量可能影響液體制劑的黏度，粒徑和相對分子質(zhì)量就屬于功能性相關指標。
建國初期，由于我國醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展落后，輔料的發(fā)展也較為緩慢。改革開放以來，我國醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展有了新的活力，制劑品種大幅度增加，藥用輔料的生產(chǎn)企業(yè)規(guī)模逐漸壯大、品種逐漸齊全。我國屬于原料藥生產(chǎn)和出口大國，要想實現(xiàn)制藥大國向制藥強國和創(chuàng)新強國邁進，必須發(fā)展高端藥物制劑。高端制劑的研發(fā)依賴于具有特殊功能性的新型輔料，特別是具有靶向、緩釋、控釋等特殊遞送功能材料。所以必須發(fā)展高端藥物制劑用特殊功能輔料，解決我國高端藥物制劑無高質(zhì)量功能性輔料的難題。近十年，是我國藥用輔料行業(yè)興盛發(fā)展成果斐然的十年，在巨大的市場驅(qū)動，特別是仿制藥一致性評價開展以來，在重大創(chuàng)新專項以及配套政策的支持下，我國高端藥物制劑技術取得了長足的進步，極大地推動了功能性輔料的創(chuàng)新發(fā)展。本研究從輔料的作用及其在不同種類制劑中的應用角度，綜述了高端制劑用輔料的研究進展。
一、高端藥物制劑對輔料的功能要求
高端藥物制劑區(qū)別于普通藥物制劑主要在于其遞送藥物的輔料具有長效、控釋、靶向、智能、自主識別的功能性。有研究表明，在高端藥物制劑中，功能性輔料的作用表現(xiàn)在: ①提高生物利用度: 高端制劑可以增加藥物的生物利用度，新輔料的發(fā)展可以提高藥物的使用效率。例如通過眼用原位凝膠技術、納米技術和滲透促進技術制備的新型眼部藥物制劑，可顯著延長藥物在眼內(nèi)有效部位的作用時間，并提高藥物角膜透過效率，進而提高藥物的生物利用度［4］; ②控制釋藥速度: 緩釋、控釋功能性輔料的添加，可以調(diào)整藥物在患者體內(nèi)的藥動學特征，實現(xiàn)藥物的可控釋放。例如含水不溶性薄膜材料或骨架型材料包衣的制劑，在包衣膜中加入致孔劑，可控制藥物的釋放速度［5］。同時，緩控釋藥物還可以降低患者的服藥次數(shù)，對于慢性病患者來說，可以減少長期服藥的困擾，改善患者用藥順應性; ③靶向性: 具有靶向性的遞送材料作為功能性輔料，通過局部給藥或全身血液循環(huán)可以使藥物選擇性地富集定位于靶組織、靶器官、靶細胞或細胞內(nèi)結(jié)構［6］。利用人體內(nèi)環(huán)境( 如 pH 梯度、腫瘤微環(huán)境的差異) ，或采用一些物理手段( 如磁場) ，可以將藥物定向傳送到病變器官、組織或細胞［7］，同時增加藥物滯留時間，以更好發(fā)揮藥效; ④減少副反應: 功能性輔料的添加可以顯著減少藥物引起的副反應，由于功能性輔料更高的載藥量，所以需要更少的輔料用量、導致更低的游離藥物濃度; 通過對功能性輔料進行修飾可與靶點特異性識別，減少藥物與正常組織的接觸。因此，功能性輔料可顯著降低藥物毒性、減少副反應［8］。
近年來，隨著藥用輔料在藥物制劑中的應用被廣泛重視，我國藥用輔料質(zhì)量標準研究得到快速發(fā)展。2015 年版《中國藥典》將輔料標準與通用技術要求合并單獨成冊，形成《中國藥典》第四部，收載藥用輔料共 270 種，其中新增 137種; 同時新增了通則 9601“藥用輔料功能性指標研究指導原則”，收錄了 12 類輔料用途的功能性指標。2020 年版《中國藥典》強調(diào)了在藥品制劑研發(fā)和上市后變更研究中，對藥用輔料的選用應以制劑質(zhì)量為中心，以滿足制劑的質(zhì)量要求和設計目標為依據(jù)，加強藥用輔料的適用性研究，共收載了 335個藥用輔料品種［3］，其中新增 65 種; 同時對通則 9601“藥用輔料功能性相關指標指導原則”進行了細化，區(qū)別于 2015年版的簡單介紹，每種類型都細分了化學性質(zhì)、物理性質(zhì)、功能機制 和 功 能 性 相 關 指 標，而且種類也增至為 19 類。2021 年《江蘇省“十四五”醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》中明確提出藥用輔料技術發(fā)展重點: “藥用輔料及功能性材料: 發(fā)展纖維素及其衍生物等功能性藥用輔料，交聯(lián)羧甲纖維素鈉、膠態(tài)二氧化硅、壓敏膠等用于高端制劑的功能性藥用輔料，發(fā)展合成磷脂、PEG 化磷脂等功能性磷脂，丙交酯乙交酯共聚物、聚乳酸等高分子材料，玻璃酸鈉靶向衍生物及殼聚糖靶向衍生物等具有生物相容性的功能材料”，強調(diào)支持新功能輔料的開發(fā)，力在解決“卡脖子”輔料的國產(chǎn)化問題，從而滿足國內(nèi)口服控釋制劑、長效緩釋微球、脂質(zhì)體、緩控釋貼劑等高端制劑發(fā)展需求。2022 年 1 月 30 日，工信部等 9 部門聯(lián)合印發(fā)《“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》［9］，強調(diào)了要加快高端制劑產(chǎn)品創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)化技術，對輔料的功能性提出了更高的要求。
二、輔料在高端藥物制劑中的應用
藥物制劑中，適宜輔料的加入可以增加溶解度、控制釋藥速度、靶向目標組織、透過特定生物屏障等［10］，從而增強藥物的利用率，還可以減少副反應，提高藥物順應性，推動了現(xiàn)代中藥劑型、化藥高端制劑和生物制劑產(chǎn)品的研發(fā)和上市。
2. 1中藥制劑中藥用輔料發(fā)揮的作用
中藥現(xiàn)代化的發(fā)展主要指的是現(xiàn)代中藥劑型的開發(fā)，中藥制劑合理利用輔料被加工成便于攜帶和服用的中藥劑型，見圖 1，包括片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、酊劑、噴霧劑、膏藥和貼劑。
2. 1. 1 中藥滴丸劑
滴丸劑是將原料藥與適宜的輔料加熱熔融混合，滴入不相溶、互不作用的冷凝介質(zhì)中制成的; 中藥滴丸是典型的現(xiàn)代中藥，屬于高端制劑，功能輔料在其制劑生產(chǎn)中發(fā)揮重要作用。如復方丹參滴丸中加入聚乙二醇等水溶性輔料，使其在體內(nèi)迅速釋放藥物，緩解癥狀。它具有比表面積大、溶出速率快的特點，可作為緩解心絞痛的急救藥。同時，滴丸也可使得患者有更好的用藥順應性［11］，在蕓香油滴丸加入硬脂酸鈉作輔料，在滴丸表面形成一層硬脂酸薄殼而制成腸溶性滴丸，可避免蕓香油滴丸對胃的刺激作用，減少了惡心嘔吐等副作用。對某些腸道脆弱的患者也可以應用滴丸制劑方式，從而減輕藥物對腸道的刺激［12］。
2. 1. 2中藥膏藥和貼劑
現(xiàn)代中藥制劑中，相對口服藥劑，經(jīng)皮給藥的膏藥和貼劑等可大幅提高藥效，尤其是對于某些皮膚病，同時還可以降低藥物對身體的毒性作用。中藥有效成分通常相對分子質(zhì)量較大，皮膚能夠吸收的藥劑量非常小。為了保證藥物治療效果，經(jīng)皮給藥技術被提出，通過透皮吸收使藥物穿過皮膚直接進入血液循環(huán)［13］。多種輔料被發(fā)展作為中藥透皮促進劑，如冰片、薄荷醇、桉油、樟腦等，都能透過皮膚。冰片是一種常見的透皮輔料; 薄荷醇可對水楊酸、抗生素、曲安縮松、雙氯芬酸鈉等多種藥物均具有促滲作用; 桉油可加快丙酸氯倍他索乳膏經(jīng)皮滲透速度，也能增加皮層中的藥物量［14］。
“藥輔合一”在我國中醫(yī)藥文化中有著悠久的歷史，它是我國中醫(yī)藥的指導思想、應用理念及制藥經(jīng)驗，也是中藥制劑區(qū)別于化藥制劑、生物制劑的一個特征［15-16］。例如，中藥揮發(fā)油除了可以發(fā)揮藥理作用，還可作為天然輔料用于中藥制劑的加工。近年來以“藥輔合一”為核心理念的乳膏制劑得到了更多的關注［17］，例如，乳膏中艾葉油既發(fā)揮了抗炎止癢的藥效，也實現(xiàn)了油相、抑菌劑、促透劑的功能［18］，從而實現(xiàn)了艾葉油“藥輔合一”的藥輔價值( 圖2) 。藥輔合一可拓展創(chuàng)新中藥新輔料的開發(fā)、新技術的形成、新制劑的設計、新載體的設計和新型遞藥系統(tǒng)的研究。
2. 1. 3中藥外用氣霧劑
中藥外用氣霧劑使用方便，藥物可以直接到達作用部位，而且分布均勻，能很好地覆蓋在創(chuàng)傷部位，溶入到涂布接觸不到的地方，更好地發(fā)揮藥物療效。由于氣霧劑中的輔料氯氟烷烴( 氟利昂) 會對臭氧層造成破壞，2013 年以其為拋射劑的中藥外用氣霧劑被禁用，所以外用氣霧劑中迫切需要找到更環(huán)保的替代輔料，目前使用的有二氧化碳、異丁烷、七氟丙烷、四氟乙烷等。云南白藥氣霧劑中添加二甲醚、甘油、四氟乙烷作為輔料，起到增溶、拋射和降低燃燒性的作用，充分保持了云南白藥活血化瘀、消腫止痛、止血愈傷的傳統(tǒng)功效，同時具有氣霧劑瞬時致冷鎮(zhèn)痛的特點。
2. 2 化藥高端制劑中新功能輔料的研制和應用
在化藥高端制劑的市場競爭和產(chǎn)業(yè)發(fā)展中，新功能輔料的研發(fā)和應用十分關鍵，能夠控制釋藥速度、增強藥物的比表面積和靶向性、提高藥物的穿透能力等作用，為患者提供更為便利的服藥方式［19］，在調(diào)釋制劑、吸入制劑和微粒制劑中都促進了高端制劑的進步。
2. 2. 1 調(diào)釋制劑
調(diào)釋制劑是指通過技術手段調(diào)節(jié)藥物的釋放速率、釋放部位或釋放時間的制劑。調(diào)釋制劑可分為緩釋、控釋和遲釋制劑等［3］。其中，緩釋、控釋制劑，可以讓釋藥濃度更加平穩(wěn)，避免產(chǎn)生峰谷現(xiàn)象，藥物治療作用更持久，毒副作用可能降低，用藥次數(shù)減少，可提高患者用藥依從性。遲釋制劑可延遲釋放藥物，從而發(fā)揮腸溶、結(jié)腸定位或脈沖釋放等功能。藻酸雙酯鈉是一種海洋多糖藥物，在臨床上主要用于缺血性心腦血管疾病的治療。它的普通片劑存在需多次給藥、血藥濃度波動較大、生物利用度低、患者順應性差等問題。藻酸雙酯鈉緩釋制劑的開發(fā)，為缺血性心腦血管患者提供了更為方便的制劑。其中羥丙基甲基纖維素作為骨架阻滯劑、羧甲基纖維素鈉作為粘結(jié)劑和成膜劑、十八醇作為分散劑，可將它們加工成控速骨架材料，使得患者服藥之后藥物在體內(nèi)具有更為平穩(wěn)的釋藥濃度，發(fā)揮更持久的藥效，毒副作用更?。?0］。雙氯芬酸鈉緩釋片多以親水性骨架材料羥丙甲纖維素( HPMC) 作緩釋材料，或者以生物膜骨架材料作載體制備緩釋制劑，制劑可以在 12 h 內(nèi)溶蝕并緩慢釋藥，具有優(yōu)良的生物相容性。
2. 2. 2 吸入制劑
吸入制劑系指原料藥物溶解或分散于適宜介質(zhì)中，以氣溶膠或蒸汽形式遞送至肺部發(fā)揮局部或全身作用的液體或固體制劑。吸入制劑是目前臨床呼吸系統(tǒng)疾病常用的治療手段之一，被廣泛用于兒科呼吸系統(tǒng)疾病，包括小兒支氣管肺炎、支氣管哮喘、毛細支氣管炎和新生兒呼吸窘迫綜合征［21］。吸入粉霧劑中輔料添加量高，根據(jù)制劑類型，處方中可能含有拋射劑、共溶劑、稀釋劑、抑菌劑、助溶劑和穩(wěn)定劑等輔料。使用干粉吸入劑進行肺部給藥是一種新型給藥制劑技術，加入具有防潮、流動性好、無刺激性的輔料，可將難溶不穩(wěn)定性藥物加工成干粉吸入制劑。其中，氨基酸可以增強粉末的分散性并提供防止水分吸收的保護( 圖 3) ; 糖類可用作載藥稀釋劑; 可生物降解的聚合物用于促進緩釋和靶向藥物遞送［22］。黃芩苷/氨溴索干粉吸入劑進行肺部給藥能夠顯著提高藥物的肺內(nèi)生物利用度，并具有一定的肺部靶向性［23］。這些吸入制劑可以實現(xiàn)更好的用藥順應性，尤其是針對兒童和老年人等特殊人群。
2. 2. 3 微粒制劑
微粒制劑也稱微粒給藥系統(tǒng)( MDDS) ，是將藥物與適宜載體，經(jīng)過一定的分散包埋技術制得的具有一定粒徑( 微米級或納米級) 的微粒組成的制劑，具有提高難溶性藥物的溶解度，提高生物利用度，改善藥物的穩(wěn)定性，降低藥 物 不 良 反 應，延 緩 藥 物 釋 放，提高藥物靶向性等 作用［24］。納米載體是一類微粒制劑廣泛使用的功能性輔料。常見的納米載體類型包括納米脂質(zhì)體、微球、微囊、納米乳和亞微乳等。納米脂質(zhì)體適宜運載紫杉醇及青蒿素類等水溶性較差的藥物; 微球適宜運載半衰期較短的局部麻醉藥物和部分化學藥物治療藥物，以降低其釋放速率［25］; 微囊可固體化運輸、應用和貯存不便的液體藥物，并能減少和避免復方制劑中產(chǎn)生的配伍禁忌; 納米乳可應用于注射劑、口服劑、經(jīng)皮貼劑和滴眼劑等，可提高難溶性藥物的生物利用度; 胃腸外給藥常以亞微乳為載體，可提高藥物的穩(wěn)定性，大幅增加其在體內(nèi)及經(jīng)皮吸收量，并降低藥物毒副作用［26］。紫杉醇作用廣譜，廣泛用于乳腺癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、頭頸部腫瘤、軟組織肉瘤等惡性腫瘤的治療，是臨床使用頻率較高的化療藥之一。紫杉醇不溶于水，因此添加聚氧乙烯蓖麻油和乙醇使其變成了注射液，然而聚氧乙烯蓖麻油容易發(fā)生嚴重的過敏反應。2003 年 4 月在我國獲批上市的力撲素( 注射用紫杉醇脂質(zhì)體) 是由江蘇省藥物研究所、南京綠葉制藥有限公司共同研制的新型紫杉醇納米脂質(zhì)體抗癌制劑，用于治療乳腺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌。該產(chǎn)品是我國藥監(jiān)局批準的第一個脂質(zhì)體藥物，也是國際首個上市的注射用紫杉醇脂質(zhì)體藥物。其中添加一定比例的卵磷脂和膽固醇，可形成細胞膜磷脂雙分子結(jié)構脂質(zhì)體，將紫杉醇包在其中，到達腫瘤部位。與傳統(tǒng)紫杉醇注射液相比，副作用小，安全性更高。用于治療腫瘤疾病的納米藥物是目前高端制劑研究的熱門領域之一。
2. 3藥用輔料在生物制品發(fā)展中的重要作用
2020 年新版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》( good manufacturing practice of medical products，GMP) 附錄《生物制品》規(guī)定，生物制品包括疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、細胞因子、生長因子、酶、按藥品管理的體內(nèi)及體外診斷制品，以及其他生物活性制劑，如毒素、抗原、變態(tài)反應原、單克隆抗體、抗原抗體復合物、免疫調(diào)節(jié)劑及微生態(tài)制劑等。《中國藥典》三部“生物制品生產(chǎn)用原材料及輔料質(zhì)量控制”中有關輔料用途分類涉及佐劑、穩(wěn)定劑、賦形劑等，它們的作用分別是與疫苗抗原結(jié)合以增強其特異性免疫反應和疫苗臨床效果; 用于穩(wěn)定或保護生物制品有效成分、防止其降解或失去活性的物質(zhì); 用于凍干制品中使藥品成型、起支架作用的物質(zhì)?？傊?，生物制品的安全性、穩(wěn)定性和靶向遞送離不開功能性輔料。
2. 3. 1 抗體藥物
抗體藥物是生物技術制藥領域的一個重要方面，在惡性腫瘤、自身免疫病、感染性疾病的治療上發(fā)揮著重要的作用，抗體藥物研發(fā)在全球范圍內(nèi)成為了熱點。自1986 年第一個治療性抗體進入臨床以來，抗體藥物得到了迅速的發(fā)展。聚山梨酯是生物制藥配方中使用最廣泛的表面活性劑，可保護蛋白質(zhì)免受變性、聚集和表面吸附［27］。迄今為止，大約 70% 的上市治療性抗體制劑的配方中含有聚山梨酯［28］。它具有較高的親水親油平衡值和較低的臨界膠束濃度值，可以依靠競爭機制和分子伴侶機制促進抗體分子穩(wěn)定［29］。除了常見的聚山梨酯，蔗糖、山梨糖醇和甘露醇也被作為調(diào)滲輔料添加進抗體藥中，起到調(diào)節(jié)張力或滲透壓的作用。
2. 3. 2 疫苗
疫苗作為預防性生物制品，在保障公眾健康方面占據(jù)著重要地位。近年來，脂質(zhì)納米粒已成功作為 ＲNA疫苗的遞送平臺［30］。目前報道在研的核酸疫苗管線中主要涉及脂質(zhì)納米粒和聚合物納米粒 2 種遞送系統(tǒng)［31-49］，針對不同的適應癥，可根據(jù)其作用靶點使用不同的輔料開發(fā)藥物遞送系統(tǒng)( 表 1) 。
在核酸疫苗脂質(zhì)遞送系統(tǒng)中，陽離子脂質(zhì)可與核酸形成囊泡結(jié)構防止藥物降解，藥用輔料膽固醇的主要作用為介導脂質(zhì)的納米顆粒內(nèi)吞，并有利于確保脂質(zhì)的納米顆粒的雙層結(jié)構及脂質(zhì)的流動性; 作為輔助作用的各種磷脂輔料則是用于構建脂質(zhì)的納米顆粒雙層骨架結(jié)構，同時具有非常強的協(xié)同作用，包括穩(wěn)定雙層膜和降低陽性成分毒性，并在脂質(zhì)納米粒被內(nèi)吞時促進 mＲNA 的釋放，提高跨膜效率［50］; 聚乙二醇脂類可以改善循環(huán)半衰期和穩(wěn)定性，低分子量的聚乙二醇脂類可以減少非特異性蛋白質(zhì)的吸附，避免脂質(zhì)納米顆粒在體內(nèi)被免疫清除［51］; 聚合物納米顆粒是使用天然二乙氨基葡聚糖、殼聚糖、環(huán)糊精，或者合成聚合物，如聚乳酸、聚乙二醇、聚乙烯亞胺、聚己內(nèi)酯、聚 L-賴氨酸、聚鳥氨酸、聚谷氨酸多嵌段共聚物、丙交酯-乙交酯共聚物等，是通過將核酸被包裹在聚合物基質(zhì)中，這樣可以立體地阻止核解酶的進入［52］，也可通過三嵌段共聚物，用來增加內(nèi)水核的體積，改善核酸包裹性［53］。
2. 3. 3 生物大分子口服遞藥系統(tǒng)
與傳統(tǒng)化學藥相比，生物大分子藥的相對分子質(zhì)量較大，通常大于 5 000，胃腸黏膜的穿透性差，且易受到胃腸道 pH 的影響和酶促降解，導致其口服制劑的生物利用度極低，一般通過注射方式給藥，所以生物大分子藥物的口服遞送更具挑戰(zhàn)性［54-55］。這里筆者以胰島素和胰高血糖素樣肽 1 類似物為例，分析功能輔料對生物大分子遞藥系統(tǒng)的作用。胰島素的主要給藥方式是進行皮下注射，但是身體上的疼痛、操作上的不便以及注射胰島素導致低血糖副作用等，給患者帶來生理和心理上的巨大負擔?？诜葝u素不僅會免除患者皮下注射胰島素所帶來的痛苦，并且通過腸道吸收以后直接進入到肝臟，可以生理性模擬胰島素的體內(nèi)過程，降糖作用更好。但是口服胰島素研發(fā)難度大，主要是因為體內(nèi)物理、化學及酶作用三大屏障影響了藥物的吸收及穩(wěn)定性，使其難以充分發(fā)揮治療作用。目前有研究將胰島素加載到脫氧膽酸綴合的殼聚糖納米顆粒中可發(fā)展為口服制劑。通過頂端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白介導的內(nèi)吞作用，這些殼聚糖納米顆粒被內(nèi)化到人結(jié)直腸腺癌細胞( Caco-2) 單層中［56］( 圖 4) 。殼聚糖納米顆?？梢杂行У乇荛_溶酶體內(nèi)腔，從而阻止胰島素的溶酶體降解。
胰高血糖素樣肽-1 是一種腸促胰素，具有促進胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、延遲胃排空等作用，胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑索馬魯肽是一種肽類藥物，由 31 個氨基酸組成，結(jié)構類似于天然胰高血糖素樣肽-1，可通過激活胰高血糖素樣肽-1 受體促進胰島素釋放。2020 年諾和諾德開發(fā)的全球首個口服胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑索馬魯肽得到了 FDA 的批準。2021 年 4 月 29 日，中國正式批準索馬魯肽注射液( 中文商品名: 諾和泰) 上市。此產(chǎn)品是基于新型促吸收劑輔料的大分子遞送技術，加入促吸收劑 N-［8-( 2-羥基苯甲酰氨基) ］辛酸鈉( SNAC) ，索馬魯肽等大分子藥物被多個 SNAC 分子通過弱分子間作用結(jié)合“包裹”，形成脂質(zhì)體結(jié)構，可降低胃蛋白酶的水解活性，從而減少肽類物質(zhì)的水解，而且 SNAC 與胃上皮的結(jié)合使索馬魯肽更易通過細胞膜進入血液，此外還可以增加非共價大分子絡合引起的親脂性，從而促進索馬魯肽在小腸上皮細胞的被動跨細胞滲透( 圖5) 。該過程中，大分子的高級結(jié)構、藥物釋放及胃腸黏膜結(jié)構均不受影響［57］。
2. 3. 4 血液制品
血液制品主要指以健康人血液為原料，采用生物學工藝或分離純化技術制備的生物活性制劑。甲型血友病現(xiàn)階段主要依賴輸入凝血八因子藥物進行治療，之前國內(nèi)的凝血八因子來源于健康人的血漿，經(jīng)分離、提純，并經(jīng)病毒去除和滅活處理、凍干制成，價格昂貴且產(chǎn)量不足。2021 年，神州細胞的重組八因子新藥獲得國家藥監(jiān)局批準，成為我國獲準上市的第一款自主研發(fā)的重組八因子藥物，對比進口產(chǎn)品，具有一致的治療療效，安全性良好。其中，氯化鈉、鹽酸精氨酸、蔗糖、組氨酸，氯化鈣、聚山梨酯 80 被添加作為輔料，起到滲透壓調(diào)節(jié)劑、增溶劑、保護劑的作用，保證了藥品的有效性、穩(wěn)定性和安全性。
三、發(fā)展與展望
藥用輔料是藥品不可或缺的組成部分，高端制劑技術是改良型新藥發(fā)展的核心技術，盡管相比仿制藥技術門檻要高，但比原研藥物研發(fā)難度、周期、成本等方面要低，更具備市場優(yōu)勢。制藥行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的需求勢必會延伸到藥用輔料產(chǎn)業(yè)。藥用輔料的高質(zhì)量發(fā)展需要的是完善的基礎設施、高質(zhì)量的配套產(chǎn)業(yè)、良好的生產(chǎn)管理、強大的創(chuàng)新驅(qū)動力和優(yōu)秀的專業(yè)技術人才隊伍等。未來我國的藥用輔料的高質(zhì)量發(fā)展需要: ①增強制劑企業(yè)與輔料企業(yè)之間的交流，以高端藥物制劑的需求推動企業(yè)進步。功能性藥用輔料的生產(chǎn)對技術要求較高，藥用輔料的生產(chǎn)廠家不僅要重視開發(fā)新品種、新規(guī)格、新型號，重視藥用輔料的質(zhì)量，還要注重新藥用輔料的應用研究，并結(jié)合生產(chǎn)實際尋找最適合某種劑型或者制劑的輔料; ②強調(diào)創(chuàng)新與轉(zhuǎn)化結(jié)合，從跟隨國外產(chǎn)品到自主設計功能性輔料技術，攻克關鍵卡脖子核心技術，加強藥物制劑領域創(chuàng)新技術的研究和轉(zhuǎn)化; ③加強藥用輔料行業(yè)規(guī)范化發(fā)展，在政策促進和行業(yè)標準規(guī)范發(fā)展的基礎上，不斷完善行業(yè)的管理體系，調(diào)整產(chǎn)業(yè)結(jié)構，促進國內(nèi)企業(yè)研發(fā)實力的提升。逐步統(tǒng)一藥用輔料質(zhì)量標準，做到更加系統(tǒng)化、規(guī)范化、精細化; ④開發(fā)國產(chǎn)的高質(zhì)量生產(chǎn)檢測設備，目前復雜、新型的功能性輔料多由生產(chǎn)技術較成熟的國際大型化工企業(yè)生產(chǎn)，生產(chǎn)檢測設備受制于國外。
目前我國已有多家輔料生產(chǎn)企業(yè)開始集中功能性輔料研發(fā)，以輔料創(chuàng)新為基礎建設帶動制劑型升級。希望我國功能性輔料生產(chǎn)企業(yè)緊跟國際先進水平，在行業(yè)大改造帶動的創(chuàng)新下奮然前行，探索一條適合我國輔料高質(zhì)量發(fā)展的特色路線，助力實現(xiàn)建設制藥強國的遠景規(guī)劃。
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