概述
低劑量藥物的規(guī)格極低，制劑的載藥量極低。其特點(diǎn)一般包括：
（1）原輔料比例極低；
（2）口服固體制劑的原料藥需要將粒徑控制在極低水平；
（3）BCS分類多為I/III類；
（4）對(duì)分析方法的靈敏度要求極高等。
對(duì)于此類藥物，最為關(guān)鍵的制劑特性往往包括，單位制劑的含量、含量均勻度、穩(wěn)定性等，在處方開發(fā)需要充分結(jié)合該類藥物的特點(diǎn)和質(zhì)量關(guān)鍵控制點(diǎn)，完善相關(guān)的處方前研究，并在此基礎(chǔ)上合理地進(jìn)行處方開發(fā)。
原料藥的理化性質(zhì)
原料藥的理化性質(zhì)是處方設(shè)計(jì)和工藝選擇的出發(fā)點(diǎn)，優(yōu)異的理化性質(zhì)能夠?yàn)橹苿┨幏焦に囬_發(fā)提供更多的便利，低劑量藥物的制劑開發(fā)對(duì)原料藥的理化性質(zhì)要求往往更高。
對(duì)于低劑量口服固體制劑，為了實(shí)現(xiàn)單位制劑含量的準(zhǔn)確和均勻，必須保證原料藥的粒徑足夠小。在大多數(shù)常規(guī)固體制劑的生產(chǎn)工藝中，原料藥的粒徑控制是通過粉碎過程實(shí)現(xiàn)的。這首先要求原料藥在粉碎過程中在物理和化學(xué)性質(zhì)方面保持穩(wěn)定。為了實(shí)現(xiàn)粉碎工藝參數(shù)和粉碎后原料藥的性質(zhì)穩(wěn)定，則要求粉碎前的原料藥的相關(guān)性質(zhì)保持穩(wěn)定，這包括粒徑及粒徑分布、晶型、晶癖、殘留溶劑等。為了實(shí)現(xiàn)制劑的含量均勻，原輔料混合步驟往往是低劑量藥物制劑生產(chǎn)工藝中的關(guān)鍵步驟。在原輔料的干混合過程中，原料藥粉末的性質(zhì)對(duì)混合的均勻性有重要影響，例如針形原料藥不利于混勻；密度輕靜電作用強(qiáng)的原料藥在混合過程中容易造成原料藥損失等。這些制劑生產(chǎn)過程中的難點(diǎn)和質(zhì)量控制，都要求原料藥具有優(yōu)異和穩(wěn)定的理化性質(zhì)。
在化合物結(jié)構(gòu)確定的情況下，晶型和鹽型篩選能夠提供為原料藥提供更為優(yōu)異的理化性質(zhì)，例如改善穩(wěn)定性、生物利用度和可生產(chǎn)性等。但在新藥研發(fā)初始階段，晶型鹽型篩選往往僅僅針對(duì)提高生物利用度等特殊要求，在大多數(shù)情況下制劑研究者鮮有機(jī)會(huì)參與晶型鹽型確定的決策。但實(shí)際上，在開發(fā)早期及時(shí)投入資源進(jìn)行適當(dāng)?shù)木望}型篩選，如果能夠?yàn)樵纤幹踩敫鼮閮?yōu)異和穩(wěn)定的理化性質(zhì)，能夠有效減小制劑工藝開發(fā)難度，提高開發(fā)效率。
穩(wěn)定性考慮
低規(guī)格制劑處方開發(fā)過程中最為常見問題是制劑的穩(wěn)定性較差。低劑量制劑中的原料藥粒徑極小，表面積極大，與輔料的表面的相互作用更強(qiáng)，化合物的反應(yīng)活性大大增加。與此同時(shí)，原輔料的比例極低，原料藥極易受到輔料中各種組分的影響，而產(chǎn)生穩(wěn)定性問題。因此，開發(fā)低規(guī)格制劑時(shí)，應(yīng)當(dāng)在處方前研究中充分考慮原料藥的穩(wěn)定性，以便為輔料的選擇提供堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
制劑的不穩(wěn)定性的可能原因包括水分、氧化以及輔料中的微量雜質(zhì)等，在準(zhǔn)確判斷關(guān)鍵影響因素的基礎(chǔ)上，才能更好地進(jìn)行處方開發(fā)。
水分是制劑過程無法忽略的因素，對(duì)工藝過程和穩(wěn)定性有重要影響。例如，在壓片過程中顆粒往往需要保持一定水分，以保持可壓性。對(duì)于低劑量制劑，即使是水含量很低，其可能仍與原料藥含量在同一數(shù)量級(jí)，由此產(chǎn)生的情況有可能是相當(dāng)部分的藥物本身溶解于制劑中游離水，這些原料藥的飽和溶液可能是發(fā)生穩(wěn)定性問題（化學(xué)降解、晶型轉(zhuǎn)變等）的基礎(chǔ)。與水分相關(guān)的另外一個(gè)問題是制劑的水分形成的微環(huán)境的pH，不同pH可能對(duì)藥物的穩(wěn)定性產(chǎn)生不同影響，低劑量藥物中的微環(huán)境pH，可能受輔料本身的影響更大。而對(duì)于鹽型藥物，特別需要注意鹽型轉(zhuǎn)變。例如富馬酸鹽化合物在高pH下，會(huì)發(fā)生富馬酸根溶解，原料藥從鹽型向游離堿轉(zhuǎn)換。對(duì)水敏感藥物的開發(fā)的控制策略一般包括控制原料藥（晶/鹽型）、控制輔料、控制處方、控制工藝和控制包裝，可以根據(jù)藥物的特點(diǎn)和開發(fā)策略進(jìn)行選擇。總體而言，水敏感低劑量藥物的處方開發(fā)難度較大，一些特殊的制劑工藝可能是更較為優(yōu)異的選擇，例如軟膠囊、原料藥薄膜包衣等。
氧化也是制劑中原料藥降解的常見機(jī)理，而對(duì)于低劑量制劑而言，對(duì)氧化穩(wěn)定性的考慮尤為重要。除去空氣中的氧氣產(chǎn)生的氧化作用外，輔料中氧化物和過氧化物也可能造成顯著的氧化降解。首先，很多輔料在制備過程中就會(huì)殘留一定的氧化物或過氧化物。例如，羥丙基纖維素是通過纖維素和環(huán)氧乙烷反應(yīng)得到的，可能存在過氧化物的殘留。其次，很多輔料在存儲(chǔ)過程中會(huì)被氧化，過氧化物水平會(huì)不斷增高。聚維酮類輔料是這類輔料的典型代表。此外，聚乙二醇類輔料（例如PEG，吐溫等）也容易被氧化。如果發(fā)現(xiàn)藥物有被氧化的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)當(dāng)注意檢測(cè)所需輔料中的過氧化物水平。如果可能，應(yīng)當(dāng)避免選用這些輔料。
由于低劑量制劑中的藥物含量過低，輔料中的可反應(yīng)雜質(zhì)也可能對(duì)穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。最為常見的是乳糖美拉德反應(yīng)，還原性糖中醛基和氨基反應(yīng)。但對(duì)于低劑量藥物而言，即使是非還原性糖（例如甘露醇）中的還原性糖的殘留都有可能對(duì)穩(wěn)定性造成影響。此外，輔料中的一些固有化學(xué)元素也可能對(duì)穩(wěn)定性造成影響，例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的鈉離子可能與原料藥中的離子發(fā)生交換，硬脂酸鎂中的氧化鎂或者鎂離子可能加速藥物降解等。
藥物的穩(wěn)定性研究，應(yīng)當(dāng)從化學(xué)結(jié)構(gòu)分析著手，推測(cè)可能的不穩(wěn)定因素。并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行強(qiáng)降解試驗(yàn)，以判斷化合物穩(wěn)定性的影響因素，一般應(yīng)包括酸、堿、氧、高溫、高濕和光照等。同時(shí)，也需要主要考察一些疊加因素條件，例如高溫加高濕。
原輔料相容性試驗(yàn)?zāi)軌驗(yàn)檩o料選擇提供最為直接證據(jù)。在試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)充分考慮低劑量制劑的中原輔料比例的特點(diǎn)：原輔料的比例設(shè)置應(yīng)當(dāng)足夠小，并推薦采用粉碎后的原料藥進(jìn)行試驗(yàn)。除去單純的原輔料二元比例混合進(jìn)行考察，更為推薦采用迷你處方進(jìn)行相容性考察，因?yàn)檩o料之間的相互作用（例如，確定微環(huán)境的pH）對(duì)低劑量藥物的影響更為突出。
最后需要特別注意的問題是，不同來源輔料的變異性。不同廠家的生產(chǎn)工藝不同，雜質(zhì)殘留可能各不相同。某些極端情況下，同一廠家的不同批次輔料也存在差異。在處方設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)當(dāng)充分考慮這種差異性，避免使用風(fēng)險(xiǎn)較高輔料；對(duì)輔料的關(guān)鍵物料參數(shù)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行研究，根據(jù)需求制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)然，在很多時(shí)候研究不可能詳盡，但在處方開發(fā)過程中采用更為審慎的態(tài)度是必要的。例如，更換不同廠家的輔料時(shí)更為慎重；研究不同批次輔料批次質(zhì)量差異；采用近效期輔料進(jìn)行試制樣品，并進(jìn)行相應(yīng)研究。
生產(chǎn)性考慮
在生產(chǎn)工藝方面，低劑量固體制劑生產(chǎn)的核心問題是實(shí)現(xiàn)含量均勻度，其關(guān)鍵點(diǎn)在于粒徑控制和原輔料混合。上一篇文章《低劑量口服固體制劑開發(fā)——工藝路線的選擇》，筆者已經(jīng)對(duì)該問題有所探討，本文不再詳述。
另外值得一提的是，極低的原料藥占比雖然在穩(wěn)定性方面和含量均勻度方面造成極大的風(fēng)險(xiǎn)，但在工藝開發(fā)上卻帶來了一些的便利。
一般而言，新藥的制劑開發(fā)過程中，原料藥的供應(yīng)是制劑開發(fā)的限制因素之一。而低劑量藥物的處方工藝開發(fā)過程中的原料藥需求量較低，能夠減輕原料藥的供應(yīng)壓力，有利于提高制劑開發(fā)效率。
雖然原料藥粒徑減小后表面積增大，原料藥與輔料混合后，其對(duì)粉末的表面性質(zhì)的影響能力相應(yīng)增大，但是由于原料藥的占比極低，其幾乎不會(huì)改變粉體的性質(zhì)。這讓制劑中間體粉末的性質(zhì)與空白制劑的粉末的性質(zhì)基本一致，可以通過不含原料藥的空白處方制劑的生產(chǎn)，獲取對(duì)工藝參數(shù)的認(rèn)識(shí)。此外，由于原料藥的性質(zhì)對(duì)制劑處方本身的可生產(chǎn)性影響較小，已有的制劑處方設(shè)計(jì)經(jīng)驗(yàn)和設(shè)備參數(shù)空間方面的知識(shí)累積，能夠起到更大的指導(dǎo)作用。
參考文獻(xiàn)
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