在任何情況下，藥品設(shè)計(jì)都應(yīng)該符合患者的需求，達(dá)到預(yù)期的產(chǎn)品性能。藥品研發(fā)的策略因公司而異，也因產(chǎn)品而異，藥品研發(fā)的步驟和范圍也各不相同，這些信息均應(yīng)在申報(bào)資料中予以介紹。申報(bào)者可以根據(jù)歷史經(jīng)驗(yàn)，也可以采用更具系統(tǒng)性的方法（或者二者結(jié)合）進(jìn)行藥品研發(fā)。
采用QbD方法進(jìn)行藥品研發(fā)，目標(biāo)是減少產(chǎn)品變異和缺陷，并通過(guò)研發(fā)可靠的產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝，建立與臨床表現(xiàn)相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并提高研發(fā)效率，減少產(chǎn)品批準(zhǔn)后變更。其組成部分包括QTPP （確定目標(biāo)藥品質(zhì)量概況）,產(chǎn)品CQA（明確潛在的制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性），產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和理解（確定原料藥、輔料等的關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CMA)）, 工藝開(kāi)發(fā)和理解（選擇合適的生產(chǎn)工藝）, 確定控制策略和持續(xù)改進(jìn)等，最終產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝得到評(píng)估，并在批準(zhǔn)后的產(chǎn)品和工藝生命周期管理中得以不斷改進(jìn)。
下圖是基于QbD方法的研發(fā)步驟
下面將對(duì)研發(fā)步驟進(jìn)行詳細(xì)的闡述
1．確定目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況
基于原料藥屬性和參比制劑特性以及參比制劑說(shuō)明書與預(yù)期患者人群確定QTPP，目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況是產(chǎn)品研發(fā)的設(shè)計(jì)基礎(chǔ)。確定目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況應(yīng)考慮的因素包括：
預(yù)期的臨床用途，給藥途徑，劑型，給藥系統(tǒng)；
劑量規(guī)格；
容器密閉系統(tǒng)；
適合于所研發(fā)藥品劑型的治療活性成分的釋放或傳輸， 以及影響藥代動(dòng)力學(xué)特性（如：溶出度，氣動(dòng)性能）的屬性。
適合于擬定上市產(chǎn)品的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（如：無(wú)菌性，純度，穩(wěn)定性和藥物釋放）。
2．確定產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性
關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）是應(yīng)該在適當(dāng)?shù)南薅?、范圍或分布之?nèi)的物理、化學(xué)、生物或微生物性質(zhì)或特征，用以確保所需的產(chǎn)品質(zhì)量和臨床的有效性與安全性。一般來(lái)說(shuō)，CQA 與原料藥、輔料、中間體 （過(guò)程中物質(zhì)）和藥品相關(guān)。一個(gè)屬性是否為CQA取決于當(dāng)該屬性超出可接受范圍時(shí)由風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估獲得的該屬性對(duì)臨床有效性和安全性的影響程度和不確定性，下圖是產(chǎn)品CQA決策樹(shù)。
3.產(chǎn)品開(kāi)發(fā)
3.1處方前研究
3.1.1參比制劑剖析
對(duì)參比制劑進(jìn)行理化剖析確定參比制劑外觀、規(guī)格、片重、片徑、片厚、有無(wú)刻痕、有無(wú)包衣、硬度、崩解等物理特性及含量、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、溶出曲線等化學(xué)特性。
根據(jù)對(duì)參比制劑說(shuō)明書、專利文獻(xiàn)和對(duì)參比制劑的逆向分析，確定參比制劑處方及處方量。
3.1.2原輔料性質(zhì)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估
原料藥：確定其物理性質(zhì)（性狀、晶型、熔點(diǎn)、溶解度、吸濕性、密度、流動(dòng)性）、化學(xué)性質(zhì)（pKa、化學(xué)穩(wěn)定性）生物學(xué)特性（分配系數(shù)、細(xì)胞滲透率、BCS分類）。
對(duì)原料藥屬性進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：在研發(fā)階段一般采用低、中、高風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)系統(tǒng)評(píng)估相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。低：為可接受的風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)需進(jìn)一步研究；中、為風(fēng)險(xiǎn)可接受，可能需要進(jìn)一步研究以降低風(fēng)險(xiǎn)；高：為風(fēng)險(xiǎn)不可接受，需要進(jìn)一步研究以降低風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定原料藥的高風(fēng)險(xiǎn)屬性，從而確定需要進(jìn)行哪些研究，來(lái)增加對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解，建立相應(yīng)的控制策略。對(duì)物料屬性的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估主要基于物料的理化和生物學(xué)特性等對(duì)產(chǎn)品CQA的影響。對(duì)產(chǎn)品CQA有明顯影響的極為高風(fēng)險(xiǎn)屬性。下表為仿制藥A片劑原料藥屬性的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估實(shí)例，由于各制劑所用原輔料的特性，該風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估額合理性說(shuō)明不在闡述。
輔料：輔料是制劑的重要組成部分輔料的某些性質(zhì)如粒度及粒徑分布、密度、流動(dòng)性、水分等會(huì)對(duì)某些關(guān)鍵質(zhì)量屬性產(chǎn)生明顯影響。因此，對(duì)可能影響制劑CQA的輔料屬性應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)分析和評(píng)估。在進(jìn)行輔料風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估前應(yīng)根據(jù)參比制劑處方組成進(jìn)行原輔料相容性試驗(yàn)，根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果選擇可以與原料藥相容的輔料進(jìn)行輔料屬性評(píng)估。下表為某仿制藥A片劑各輔料屬性的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估實(shí)例：
一般制劑處方中，填充劑為乳糖和微晶纖維素，且二則者處方中占比較大，在片劑直壓工藝中，其粒度及粒徑分布、流動(dòng)性有可能影響藥品的含量均勻度，故應(yīng)對(duì)二者的粒徑分布、流動(dòng)性進(jìn)行重點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估。在處方中潤(rùn)滑劑一般為硬脂酸鎂，但是硬脂酸鎂具有疏水性，并能阻滯藥物從固體制劑中溶出，在硬脂酸和片劑顆?；旌蠒r(shí)，混合的變異系數(shù)增加，溶出速度降低，混合時(shí)間增加，片劑溶出速度和破碎強(qiáng)度降低，硬脂酸鎂也可能增加片劑的脆碎度。故應(yīng)對(duì)其等級(jí)進(jìn)行重點(diǎn)評(píng)估。
3.1.3處方變量初始風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：某仿制藥A片劑示例見(jiàn)下表，由于各制劑特性及所用輔料的特性，該風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估額合理性說(shuō)明不在闡述。
3.2處方開(kāi)發(fā)和理解
根據(jù)表：處方變量初始風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果，對(duì)評(píng)為高風(fēng)險(xiǎn)的處方變量進(jìn)行研究。
3.2.1考察不同原料藥粒徑分布對(duì)含量均勻度和溶出的影響
3.2.2考察填充劑比例（MCC/乳糖）對(duì)含量均勻度的影響
3.2.3考察崩解劑用量對(duì)溶出的影響
3.2.4考察粘合劑用量對(duì)溶出的影響
3.2.5考察潤(rùn)滑劑用量對(duì)溶出的影響
3.2.6處方變量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估更新
根據(jù)對(duì)各高風(fēng)險(xiǎn)處方變量的考察，確定了高風(fēng)險(xiǎn)處方變量的可接受范圍，并將它們納入控制策略之中下表總結(jié)了某仿制藥A片劑處方變量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估更新，由于各制劑特性及所用輔料的特性，該風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估額合理性說(shuō)明不在闡述。
4.工藝開(kāi)發(fā)
4.1根據(jù)對(duì)參比制劑說(shuō)明書、專利文獻(xiàn)和對(duì)參比制劑的逆向分析，確定參比制劑工藝及工藝步驟。對(duì)于普通片劑，選擇合適的工藝：直壓工藝、干法制粒、濕法制粒、流化制粒等。通過(guò)分析小試選擇干法制粒工藝進(jìn)行工藝研究。
下圖列出了輸入物料屬性CMA和工藝參數(shù)CPP與產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性CQA之間的關(guān)系：
4.2工藝變量初始風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估
基于對(duì)臨床有效性和安全性的考慮，確定可能被工藝步驟影響的產(chǎn)品CQA和確定影響產(chǎn)品CQA的每個(gè)工序工藝步驟中的輸出物料（中間體）CQA，并對(duì)影響中間體CQA的物料屬性和工藝參數(shù)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)評(píng)為高風(fēng)險(xiǎn)的物料屬性和工藝參數(shù)進(jìn)行研究，以便優(yōu)化生產(chǎn)工藝并降低產(chǎn)品CQA不合格的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)整個(gè)生產(chǎn)工藝的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果見(jiàn)表5，由于各制劑特性及所用輔料的特性，該風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估額合理性說(shuō)明不在闡述。
4.3對(duì)評(píng)為高風(fēng)險(xiǎn)工藝步驟的工藝參數(shù)進(jìn)行評(píng)估，將影響中間體CQA的物料屬性和工藝參數(shù)評(píng)為高風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)并這些高風(fēng)險(xiǎn)物料屬性和工藝參數(shù)進(jìn)行研究。
工藝變量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估更新
4.4根據(jù)對(duì)各高風(fēng)險(xiǎn)物料屬性和工藝參數(shù)的考察，確定了高風(fēng)險(xiǎn)物料屬性和工藝參數(shù)的可接受范圍，并將它們納入控制策略之中下表總結(jié)了某仿制藥A片劑處生產(chǎn)工藝風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估更新，由于各制劑特性及所用輔料的特性，該風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估額合理性說(shuō)明不在闡述。
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